基于GLP-1的肥胖治療藥物的發(fā)現(xiàn)
作者:?Daniel J.?Drucker,?M.D.Author Info & Affiliations?| 發(fā)表于 2024.09.24 | DOI:?10.1056/NEJMcibr2409089
? 自從1902年Bayliss和Starling開創(chuàng)性地發(fā)現(xiàn)分泌素樣活性(secretin-like activity)以來喜颁，科學(xué)家們一直在探索腸道激素生物學(xué)的奧秘，現(xiàn)在人們認(rèn)為分泌肽激素的腸內(nèi)分泌細(xì)胞系統(tǒng)(enteroendocrine-cell system)是最大的內(nèi)分泌系統(tǒng)，它提供了數(shù)十種肽激素(peptide hormones)，調(diào)節(jié)饑餓、飽腹感吻贿、腸道運(yùn)動(dòng)、屏障和免疫功能，以及吸收涉波、消化和同化攝入的能量。因此，2024年Lasker-DeBakey臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)授予Joel Habener啤覆、Svetlana Mojsov和Lotte Bjerre Knudsen是再合適不過的了苍日，因?yàn)樗麄兊目茖W(xué)成就使得胰高血糖素樣肽-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1)受體激動(dòng)劑的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展成為可能，這些藥物徹底改變了肥胖的治療窗声。
? 胰高血糖素(glucagon)是1923年發(fā)現(xiàn)的相恃，主要在胰島中產(chǎn)生。胰高血糖素作為一種反調(diào)節(jié)激素笨觅，對(duì)抗胰島素的作用拦耐，維持空腹血糖。隨后在循環(huán)系統(tǒng)和腸道中檢測(cè)到與胰高血糖素相關(guān)的具有更高分子量的免疫反應(yīng)蛋白见剩，如格列甘肽杀糯，這是有趣的。這些蛋白被推測(cè)來源于腸內(nèi)分泌細(xì)胞苍苞，它們的發(fā)現(xiàn)預(yù)示著胰外胰高血糖素相關(guān)肽的發(fā)現(xiàn)固翰。Habener和他的同事們先是用梭魚，后來又用大鼠進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)羹呵，他們闡明了編碼胰高血糖素的互補(bǔ)DNA和基因的序列骂际，進(jìn)一步闡明了胰高血糖素和胰高血糖素之間的關(guān)系，并鑒定了兩個(gè)結(jié)構(gòu)相關(guān)肽的全新序列冈欢，它們被命名為GLP-1和GLP-2歉铝。
? Massachusetts總醫(yī)院的肽化學(xué)家Svetlana Mojsov通過合成不同形式的GLP-1并開發(fā)抗體和放射免疫分析法來檢測(cè)胰高血糖素樣肽，開始研究胰高血糖素原的翻譯后加工凑耻。這些努力使得合作研究揭示了大鼠胰腺和腸道中多種形式的GLP-1犯戏，包括發(fā)現(xiàn)一種截?cái)嘈问降腉LP-1 - GLP-1(7-37) -在腸道提取物中含量豐富。一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)是拳话，當(dāng)在灌注胰腺系統(tǒng)和胰島細(xì)胞中測(cè)試時(shí)先匪，n端截?cái)嘈问降腉LP-1，如GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)弃衍，而不是GLP-1(1-37)呀非，顯示出胰島素促胰島素活性。通過證明GLP-1(7-36)酰胺可迅速提高健康受試者的循環(huán)胰島素水平镜盯，降低胰高血糖素水平岸裙，從而降低靜脈輸注葡萄糖時(shí)的血糖峰值，這些臨床前研究的轉(zhuǎn)化重要性得以迅速確立GLP-1的生物活性和藥理作用見圖1速缆。
? 尋求模仿天然GLP-1作用的藥物來治療2型糖尿病(type 2 diabetes, T2DM)降允，這一想法受到了天然GLP-1的性質(zhì)（快速降解和清除）和副作用（過量GLP-1快速輸注引起惡心、腹瀉和嘔吐）的挑戰(zhàn)艺糜。經(jīng)過十多年的努力剧董，在2005年幢尚，一種結(jié)構(gòu)相關(guān)的蜥蜴唾液腺蛋白exendin-4(exenatide，艾塞那肽)成為第一個(gè)基于GLP-1的藥物翅楼，被批準(zhǔn)用于治療T2DM尉剩。雖然exenatide對(duì)二肽基肽酶4 (DPP-4)的酶失活具有相對(duì)的抗性，但它需要每天兩次給藥毅臊，并且不能提供連續(xù)的理茎、24小時(shí)的GLP-1受體激活，而GLP-1受體被證明對(duì)改善血糖控制有效管嬉。Lotte Knudsen團(tuán)隊(duì)開發(fā)了liraglutide(利拉魯肽)皂林，彌補(bǔ)這些局限性。?Liraglutide是第一個(gè)相對(duì)耐DPP-4的GLP-1類似物蚯撩，通過跏胶常化與白蛋白非共價(jià)結(jié)合，進(jìn)一步限制了DPP-4的降解程度求厕，延長(zhǎng)了循環(huán)半衰期著隆，從而提供了第一個(gè)被批準(zhǔn)用于T2DM的長(zhǎng)效GLP-1藥物，具有真正的24小時(shí)GLP-1受體激活的藥理學(xué)特征呀癣。
? 分泌胰高血糖素的腫瘤美浦，被稱為胰高血糖素瘤，通常在臨床上表現(xiàn)為明顯的體重減輕项栏，這與胰高血糖素減少食物攝入和增加能量消耗的觀察結(jié)果一致浦辨。其中一些腫瘤也產(chǎn)生高水平的GLP-1。1996年沼沈，三項(xiàng)研究表明流酬，腦室內(nèi)給藥GLP-1可迅速減少大鼠和小鼠的食物攝入量，這一作用被證明是由典型的GLP-1受體介導(dǎo)的列另。盡管使用exenatide或liraglutide治療T2DM可適度減輕基線體重的1% - 3%芽腾，但其副作用限制了試驗(yàn)更高劑量的熱情。盡管當(dāng)時(shí)制藥行業(yè)對(duì)肥胖療法的商業(yè)可行性存在相當(dāng)大的疑慮页衙，但Knudsen團(tuán)隊(duì)測(cè)試了每天服用2.4mg和3mg利liraglutide的更高劑量摊滔，最終在肥胖患者中取得了比每天服用1.8mg liraglutide在T2DM患者中所觀察到的更大的減肥效果。2014年店乐，liraglutide成為首個(gè)被批準(zhǔn)用于減肥適應(yīng)癥的GLP-1藥物隨著隨后引入的semaglutide（一種更耐DPP-4艰躺、高效的GLP-1藥物，適合每周給藥一次）和最近引入的tizepatide（第一種GLP-1拮抗劑）眨八，現(xiàn)在有可能在肥胖或超重并有一種或多種體重相關(guān)醫(yī)學(xué)并發(fā)癥的人群中實(shí)現(xiàn)平均體重減輕15%至20%或更多
? 由于安全性問題腺兴，減肥療法的發(fā)展不時(shí)受到阻礙，神經(jīng)精神或心血管事件或癌癥發(fā)生率的不平衡導(dǎo)致藥物從市場(chǎng)上撤出廉侧。多項(xiàng)研究結(jié)果表明页响，對(duì)于有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)或已經(jīng)患有心血管疾病的T2DM患者篓足，使用長(zhǎng)效GLP-1藥物可以降低心肌梗死和中風(fēng)的發(fā)病率，并降低心血管和全因死亡率拘泞。2023年，在有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病和肥胖史的人群中枕扫，或超重并伴有一種或多種體重相關(guān)并發(fā)癥的人群中陪腌，semaglutide可降低主要不良心血管事件發(fā)生率20%。在單獨(dú)的研究中烟瞧，semaglutide和tizepatide顯著減輕了伴有射血分?jǐn)?shù)保存的肥胖和心力衰竭患者的癥狀和相關(guān)并發(fā)癥诗鸭。此外，在有慢性腎臟病風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者中参滴，semaglutide降低了腎臟和心血管疾病的發(fā)病率强岸，tizepatide降低了阻塞性睡眠呼吸暫停和肥胖患者的呼吸暫停低通氣指數(shù)，改善了與睡眠相關(guān)的結(jié)局砾赔。
? 更有效的GLP-1藥物開發(fā)和治療效果擴(kuò)展超出了減肥(圖1)蝌箍，引發(fā)了GLP-1治療藥物開發(fā)的興趣復(fù)蘇。盡管大多數(shù)創(chuàng)新都集中在提高可實(shí)現(xiàn)的減肥程度上暴心，GLP-1藥物妓盲，主要是GLP-1和一種或多種附加肽的組合，也在嘗試用于代謝性肝病专普、外周動(dòng)脈疾病悯衬、帕金森病、阿爾茨海默病和各種神經(jīng)精神和依賴性相關(guān)疾病的患者檀夹。目前或許僅是腸內(nèi)分泌生物學(xué)和GLP-1藥物新時(shí)代的開始筋粗，創(chuàng)新浪潮還未達(dá)峰。
