2月7日婶熬,國際學(xué)術(shù)期刊《自然-通訊》(Nature Communications)在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所李于研究組的最新研究成果“Post-translational regulation of lipogenesis via AMPK-dependent phosphorylation of insulin-induced gene”臣镣。該研究發(fā)現(xiàn)腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)通過磷酸化增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)錨定蛋白Insig的活性,進(jìn)而抑制肝臟脂質(zhì)合成的功能尊沸,揭示了蛋白質(zhì)翻譯后修飾通過泛素化降解途徑調(diào)節(jié)脂肪酸合成的新機(jī)制。
隨著生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變,非酒精性脂肪肝病在全球范圍所占比例越來越高掂碱,并且近年來其發(fā)病率呈上升趨勢者甲。非酒精性脂肪肝與2型糖尿病春感、肥胖以及心血管疾病等重大代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。肝臟脂肪酸從頭合成的增加在非酒精性脂肪肝的發(fā)生發(fā)展過程中扮演著重要角色虏缸。AMPK是真核生物主要的能量感應(yīng)因子鲫懒,在能量應(yīng)激的情況下感應(yīng)細(xì)胞內(nèi)升高的AMP:ATP和ADP:ATP水平,通過抑制合成代謝刽辙,促進(jìn)分解代謝使能量達(dá)到穩(wěn)態(tài)窥岩。AMPK作為機(jī)體重要的能量感應(yīng)因子,調(diào)控著蛋白質(zhì)宰缤、脂肪和糖代謝等過程颂翼。二甲雙胍是臨床中治療2型糖尿病的首選藥物,能夠通過激活A(yù)MPK改善機(jī)體糖脂代謝紊亂慨灭。二甲雙胍在改善肝臟脂質(zhì)沉積朦乏、降低人的非酒精性脂肪肝病方面同樣具有良好的效果,但其作用分子機(jī)制仍需要進(jìn)一步闡明氧骤。
帶著這一科學(xué)問題呻疹,李于團(tuán)隊博士研究生韓亞美、胡志敏等人構(gòu)建了二甲雙胍給藥的飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型语淘,通過篩選小鼠肝臟中的差異蛋白诲宇,發(fā)現(xiàn)二甲雙胍處理能夠在激活A(yù)MPK的同時顯著地增加肝臟細(xì)胞內(nèi)錨定于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的Insig-1和Insig-2的蛋白水平际歼,與肝臟內(nèi)甘油三脂含量呈負(fù)相關(guān)。通過進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)姑蓝,AMPK能夠磷酸化修飾Insig鹅心,抑制Insig與E3泛素連接酶gp78的相互作用,通過抑制Insig泛素化水平和蛋白酶體降解途徑纺荧,增加其蛋白穩(wěn)定性旭愧;進(jìn)而抑制SREBP-1的剪切活化,降低脂質(zhì)合成基因表達(dá)和肝細(xì)胞脂質(zhì)積累宙暇。蛋白質(zhì)譜檢測和生化分析表明输枯,Thr222位點介導(dǎo)了AMPK對Insig-1活性增強(qiáng)的作用,以及對SREBP-1剪切和脂質(zhì)合成基因表達(dá)水平的抑制作用占贫。同時桃熄,研究人員發(fā)現(xiàn)利用腺病毒過表達(dá)Insig-1可以緩解肝臟特異性AMPKα2缺失引起肝臟脂質(zhì)沉積增加的作用。這些研究表明Insig是AMPK新的靶蛋白型奥,在介導(dǎo)二甲雙胍-AMPK信號通路抑制肝臟脂質(zhì)從頭合成過程中起重要作用瞳收。
?最近,李于團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)新型代謝因子CREBZF能夠感應(yīng)胰島素信號厢汹,通過抑制Insig的轉(zhuǎn)錄水平螟深,使胰島素發(fā)揮促進(jìn)肝臟脂質(zhì)合成的功能,從而揭示了肝臟中為什么會發(fā)生選擇性胰島素抵抗的科學(xué)問題(Zhang F, et al,Hepatology, 2018)烫葬;另外界弧,研究發(fā)現(xiàn)AMPK能通過磷酸化SREBP,抑制肝臟脂質(zhì)合成(Li Y, et al,?Cell Metabolism, 2011)搭综。在生理條件下垢箕,這些復(fù)雜的營養(yǎng)感應(yīng)機(jī)制和代謝調(diào)控途徑,可以有效維持機(jī)體在能量缺乏或者充足條件下的脂代謝動態(tài)平衡设凹;然而舰讹,在長期肥胖和營養(yǎng)過剩條件下茅姜,這些代謝調(diào)控分子網(wǎng)絡(luò)受阻或紊亂,引起肝臟脂代謝失衡和功能障礙,導(dǎo)致非酒精性脂肪肝友鼻、胰島素抵抗和2型糖尿病逸尖。這些研究成果表明,CREBZF和AMPK介導(dǎo)的Insig轉(zhuǎn)錄調(diào)控和翻譯后修飾在脂質(zhì)代謝中起關(guān)鍵作用素标,為臨床治療非酒精性脂肪肝提供新的治療策略称诗。
該研究得到武漢大學(xué)教授宋保亮、上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院教授范建高头遭、中科院上海藥物研究所研究員李佳和李靜雅寓免、營養(yǎng)與健康所研究員方靖癣诱、浙江工業(yè)大學(xué)教授魏春的支持和幫助。該項目得到國家科技部重點研發(fā)計劃袜香、國家自然科學(xué)基金委撕予、中科院科研基金、王寬誠教育基金等的支持蜈首。
博士研究生韓亞美实抡、胡志敏為論文共同第一作者,李于為通訊作者欢策。
圖:AMPK通過磷酸化修飾Insig調(diào)節(jié)脂肪酸合成吆寨。二甲雙胍、A769662等在激活A(yù)MPK的情況下踩寇,能夠磷酸化Insig-1 Thr222位點啄清,抑制其與E3泛素連接酶gp78的相互作用,降低泛素化水平俺孙,從而增加蛋白穩(wěn)定性盒延,抑制SREBP的剪切和活化,進(jìn)一步抑制脂質(zhì)合成基因表達(dá)和肝臟脂肪酸合成鼠冕,改善肝臟脂質(zhì)沉積和脂肪肝添寺。該研究揭示了蛋白質(zhì)翻譯后修飾通過泛素化降解途徑調(diào)節(jié)脂肪酸合成的新機(jī)制,為臨床中治療非酒精性脂肪肝和相關(guān)代謝性疾病提供了新靶點和新思路懈费。