在免疫方面，代謝途徑的特定改變與免疫效應(yīng)功能直接相關(guān)，最顯著的是產(chǎn)生不同的細(xì)胞因子梨树。不同功能的免疫細(xì)胞使用幾種不同的代謝途徑來產(chǎn)生足夠水平的能量儲存花沉，以支持自身生存川陆，并產(chǎn)生大量生物合成中間體幫助細(xì)胞生長和增殖舀锨。免疫細(xì)胞代謝目前認(rèn)為存在六種關(guān)鍵代謝途徑乔遮，在促進(jìn)細(xì)胞存活或生長的關(guān)鍵產(chǎn)物的產(chǎn)生中具有重要作用馋缅。糖酵解、三羧酸 (TCA) 循環(huán)擂达、磷酸戊糖土铺、脂肪酸氧化、脂肪酸合成和氨基酸途徑在細(xì)胞中各有獨(dú)特的用途谍婉，并受細(xì)胞信號通路的調(diào)節(jié)舒憾。
不同條件下镀钓，免疫細(xì)胞具有不同的代謝狀態(tài)
而免疫細(xì)胞的不同代謝途徑的激活也與其功能直接相關(guān)穗熬，oxygen
levels 和 nutrient supply 是代謝通路的關(guān)鍵驅(qū)動因素。
關(guān)鍵的免疫代謝概念
1. 糖酵解
免疫活化是糖酵解通量增加的耗能過程丁溅，此過程中機(jī)體利用葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體攝取葡萄糖(如GLUT1)后轉(zhuǎn)化為丙酮酸唤蔗，將NAD+還原為NADH并生成ATP。糖酵解酶如己糖激酶1和2 (HK1和HK2)窟赏、甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDH)妓柜、烯醇化酶和丙酮酸激酶同工酶M2 (PKM2)均可抑制細(xì)胞免疫功能。在無氧狀態(tài)下涯穷，細(xì)胞通過乳酸脫氫酶(LDH)將丙酮酸還原為乳酸以維持糖酵解通量棍掐。Seahorse 分析中，質(zhì)子和糖酵解衍生的乳酸可通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體MCT1從細(xì)胞中輸出時拷况，這種發(fā)酵反應(yīng)稱為ECAR作煌。糖酵解在炎癥免疫效應(yīng)細(xì)胞中最為活躍，對多種免疫細(xì)胞的活化模式至關(guān)重要且糖酵解率在B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞之間表現(xiàn)不同赚瘦。
參與糖酵解調(diào)控的分子：
· HIF-1a（缺氧誘導(dǎo)因子1a）：參與糖酵解相關(guān)酶的轉(zhuǎn)錄
· NF-kB：NF-kB通路的活化可以促進(jìn)磷酸果糖激酶2的泛素化（uPFK2）降解揽咕，從而促進(jìn)糖酵解
· TBK1（TANK結(jié)合蛋白）
· IKKε（NF-kB激酶ε抑制子）
· 己糖激酶2
· PKM2（丙酮酸激酶同工酶2）：在LPS刺激或動脈粥樣硬化情況下悲酷，單核巨噬細(xì)胞中的PKM2可以減緩糖酵解速率，使更多中間產(chǎn)物用于生物合成亲善，并可以進(jìn)入細(xì)胞核设易，與HIF-1a互作，激活HIF-1a依賴基因（糖酵解相關(guān)酶逗爹，細(xì)胞因子如IL1b等）亡嫌。
· 己糖激酶1：除了將葡萄糖轉(zhuǎn)化為6-磷酸葡萄糖嚎于，還可以促進(jìn)NLRP3活化。
· GAPDH（3-磷酸甘油醛脫氫酶）：Th1細(xì)胞的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞因子IFN-r的產(chǎn)生挟冠，依賴于糖酵解的啟動
靜息狀態(tài)：結(jié)合于IFNr的mRNA上于购，抑制其翻譯
糖酵解：與mRNA解離，IFN-r啟動翻譯知染，GAPDH進(jìn)入糖酵解
· 抑制Th17的糖酵解肋僧，促進(jìn)Th17轉(zhuǎn)變?yōu)門reg。過度活化mTOR控淡，增加糖酵解嫌吠，誘導(dǎo)外周Treg。在這個過程中掺炭，烯醇化酶可以促進(jìn)Foxp3剪切和pTreg產(chǎn)生
糖酵解與乳酸化修飾
糖酵解產(chǎn)生的乳酸可以對組蛋白進(jìn)行乳酸化修飾辫诅，而且進(jìn)乳酸化修飾的乳酸可以是外源性的也可以是葡萄糖依賴的內(nèi)源性的〗ǎ基因啟動子區(qū)組蛋白的乳酸化可以增加基因表達(dá)炕矮，尤其是與傷口愈合相關(guān)的基因，如Arg1者冤。而常見的促炎基因肤视，Tnf和Il6則通常不受影響。由于腫瘤細(xì)胞代謝主要依賴于糖酵解途徑 (Warburg effect)涉枫，其產(chǎn)生的乳酸可以被周圍的組織原位巨噬細(xì)胞 (TRM) 攝取邢滑，并對TRM進(jìn)行乳酸化修飾，從而生成免疫抑制性的TAM愿汰。此外困后，在前面介紹過，促炎性巨噬主要以糖酵解為主尼桶，隨著時間推移操灿，乳酸的堆積和乳酸化修飾可以使得促炎巨噬細(xì)胞向抑炎/修復(fù)性巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變，在疾病晚期起到修復(fù)作用泵督。
2. 磷酸戊糖途徑在炎性髓細(xì)胞中尤為重要
磷酸戊糖途徑（PPP）是機(jī)體利用葡萄糖直接氧化脫氫脫羧生成NADPH及中間產(chǎn)物為核苷酸和氨基酸合成前體提供原料的過程趾盐，G6P脫氫酶為該途徑限速酶。6-磷酸葡萄糖由糖酵解產(chǎn)生小腊。PPP生成的NADPH在免疫細(xì)胞中有多種生物學(xué)效應(yīng)救鲤。中性粒細(xì)胞和炎癥巨噬細(xì)胞可利用PPP及NADPH產(chǎn)生活性氧(ROS)發(fā)揮抗感染作用。NADPH還可作為抗氧化劑防止組織細(xì)胞的過度損傷秩冈。
在巨噬細(xì)胞中：
M1巨噬細(xì)胞需要依賴磷酸戊糖途徑產(chǎn)生的NADPH本缠，從而快速產(chǎn)生ROS，以清除病原體入问。并產(chǎn)生抗氧化劑丹锹，避免過度的組織損傷稀颁。同時M1巨噬還可以利用核苷酸合成相關(guān)功能，生成非編碼RNA楣黍。
M2巨噬細(xì)胞則通過CARKL（碳水化合物激酶樣蛋白匾灶，SHK景天庚糖激酶）限制磷酸戊糖途徑。
在DC中：
DC細(xì)胞通過NADPH相關(guān)功能支持DC的脂質(zhì)合成租漂，從而順利進(jìn)行胞吞胞吐阶女。
3. TCA循環(huán)和ETC為代謝的核心樞紐
TCA循環(huán)和線粒體電子傳遞鏈(ETC)生成的能量對機(jī)體代謝至關(guān)重要，是一種高效利用能量的方式哩治。TCA循環(huán)的主要產(chǎn)物是NADH 和 FADH2秃踩，它們可以傳遞電子到呼吸鏈，通過氧化磷酸化產(chǎn)生ATP业筏。正常靜息態(tài)細(xì)胞一般通過TCA循環(huán)供能憔杨。與糖酵解相比，OXPHOS生成能量更有效且與體內(nèi)免疫細(xì)胞的壽命有關(guān)驾孔。在巨噬細(xì)胞促炎活化過程中芍秆，TCA循環(huán)通過下調(diào)IDH和SDH活性而被重構(gòu)惯疙，后者通過活化髓細(xì)胞中ACOD1/IRG1產(chǎn)生特異性免疫調(diào)節(jié)代謝物衣康酸直接抑制而實現(xiàn)翠勉。
三羧酸循環(huán)與糖基化修飾和乙跬ぃ化修飾
M2型巨噬可以進(jìn)行完整的TCA循環(huán)稚瘾，其中間產(chǎn)物UDP-GlcNAc (N-乙酰氨基葡萄糖)對于M2相關(guān)受體如C型凝集素受體和甘露糖受體的糖基化至關(guān)重要。
乙跻唬化修飾通過多種機(jī)制影響蛋白質(zhì)功能摊欠，包括調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)穩(wěn)定性丢烘，酶活性，亞細(xì)胞定位和與其他翻譯后修飾的crosstalk以及通過調(diào)控蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)些椒、蛋白質(zhì)-DNA相互作用等铅协。
乙酰輔酶A是三羧酸循環(huán)的起點。乙跆粒化是通過賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶（KAT）將乙鹾罚基從乙酰輔酶A轉(zhuǎn)移到賴氨酸的ε-氨基側(cè)鏈而產(chǎn)生的。這個過程可以被賴氨酸脫乙酰酶（KDAC）逆轉(zhuǎn)说墨。乙酰輔酶A是細(xì)胞發(fā)揮功能的關(guān)鍵代謝產(chǎn)物骏全，可以由線粒體中的代謝產(chǎn)生，也可以由細(xì)胞質(zhì)中脂質(zhì)合成尼斧。由于乙酰輔酶A無法穿越細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)姜贡，所以乙酰輔酶A的線粒體和非線粒體庫均是獨(dú)立產(chǎn)生。
乙豕卓茫化修飾與乙酰輔酶A水平直接相關(guān)楼咳，特定細(xì)胞區(qū)域產(chǎn)生的乙酰輔酶A可使局部驅(qū)動乙酰化烛恤。據(jù)報道母怜，ACLY，ACSS2和PDC通過局部產(chǎn)生乙酰輔酶A來調(diào)節(jié)組蛋白乙醺堪兀化和基因轉(zhuǎn)錄苹熏。在小鼠實驗中，同時敲除乙酰輔酶A羧化酶1（ACC1）和乙酰輔酶A羧化酶2（ACC2）都會使蛋白乙醣倚化水平升高轨域，推測是由于敲除了ACC1和ACC2導(dǎo)致乙酰輔酶A水平升高造成的。
4. 脂肪酸代謝（氧化和合成）支持免疫細(xì)胞的表型和功能
脂肪酸氧化(FAO)是肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1和2 (CPT1和CPT2)將長鏈脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體基質(zhì)后（短鏈脂肪酸可以自由擴(kuò)散進(jìn)線粒體）經(jīng)羥跎辈停基輔酶a氧化為乙酰輔酶a干发、NADH和FADH2并生成能量的過程。高濃度的CPT1抑制劑依托莫西實驗表明FAO在IL-4誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞史翘、記憶性T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）中尤為重要枉长。然而，最近對CPT1和CPT2應(yīng)用細(xì)胞特異性基因敲除的文獻(xiàn)報道表明恶座，F(xiàn)AO在此過程中很少搀暑。
與FAO相反，F(xiàn)AS是乙酰輔酶a羧化酶(ACC)將乙酰輔酶a羧化為丙二酰輔酶a跨琳，后脂肪酸合酶(FASN)將丙二酰輔酶a延長為脂質(zhì)的合成過程自点。FAS支持效應(yīng)T細(xì)胞增殖，是配置巨噬細(xì)胞炎癥信號的質(zhì)膜的關(guān)鍵脉让，也是促進(jìn)活化的DCs分泌細(xì)胞因子的關(guān)鍵桂敛。
脂肪酸代謝與丙二跫藁常化修飾
FAS是乙酰輔酶a羧化酶(ACC)將乙酰輔酶a羧化為丙二酰輔酶a，用于合成脂肪酸或膽固醇借浊。丙二酰輔酶a可以作為丙二跆潦纾化修飾的底物，添加一個丙二趼旖铮基團(tuán)到賴氨酸殘基存捺。SIRT5是目前已知的唯一的去丙二酰化酶曙蒸。在促炎性巨噬細(xì)胞中捌治，GAPDH可以被丙二酰化修飾纽窟，增強(qiáng)其糖酵解活性肖油，降低其RNA結(jié)合能力，促進(jìn)促炎性細(xì)胞因子TNFa师倔，Il1b和IL6等的產(chǎn)生构韵。
在脂肪酸合成酶被抑制的情況下，mTOR可以發(fā)生丙二跚魉遥化修飾，從而降低mTORC1的活性凶朗，引起內(nèi)皮細(xì)胞血管生成功能受損瓷胧。
5. 氨基酸代謝
mTOR和AMPK通路是機(jī)體調(diào)控代謝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)（蹺蹺板）
6. 不同免疫細(xì)胞間氨基酸代謝率存在差異
T細(xì)胞免疫活化與氨基酸代謝需求增加相關(guān)，如Ⅰ型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1 (LAT1棚愤、CD98和SLC7A5)及TCR對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的絲氨酸途徑尤為重要搓萧。氨基酸在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的特定方向也發(fā)揮一定作用，如Th1和Th17細(xì)胞通過轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ASCT2可增加谷氨酰胺用量應(yīng)對抗原刺激宛畦，抗炎Treg則不受谷氨酰胺供應(yīng)改變的影響瘸洛。谷氨酰胺酶(GLS)將谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸為TCA循環(huán)提供燃料，該途徑可促進(jìn)Th17分化次和，同時降低Th1和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的分化程度反肋。
氨基酸在炎性巨噬細(xì)胞中也有重要的調(diào)節(jié)功能。谷氨酰胺代謝與抗炎極化有關(guān)踏施，絲氨酸代謝與IL-1b的產(chǎn)生有關(guān)石蔗。此外罕邀，氨基酸可促使巨噬細(xì)胞產(chǎn)生效應(yīng)分子。LPS(+IFNγ)誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞主要通過誘導(dǎo)NO合成酶(iNOS)將精氨酸轉(zhuǎn)化為一氧化氮(NO)养距，IL-4誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞則主要將精氨酸代謝為鳥氨酸和多胺诉探。
展望
參考文獻(xiàn)：
- A guide to immunometabolism for immunologists
- Immunometabolism in the Single-Cell Era
