來(lái)到我入學(xué)的時(shí)節(jié)了，

1.非細(xì)胞凋亡形式的細(xì)胞死亡可通過(guò)釋放與先天免疫受體識(shí)別的危險(xiǎn)相關(guān)分子模式引發(fā)無(wú)菌炎癥衣吠。 然而茶敏，盡管經(jīng)過(guò)多年的研究，心臟移植后引發(fā)炎癥反應(yīng)的機(jī)制仍然難以捉摸缚俏。 在這里惊搏，我們證明ferropostatin-1（Fer-1），一種特殊的ferroptosis抑制劑忧换，降低促鐵蛋白氫過(guò)氧化 - 花生四烯酰磷脂酰乙醇胺的水平恬惯，減少心肌細(xì)胞死亡和阻止心臟移植后的中性粒細(xì)胞募集。 抑制壞死性凋亡對(duì)心臟移植物中的中性粒細(xì)胞運(yùn)輸沒(méi)有影響亚茬。 我們將這些觀察結(jié)果擴(kuò)展到冠狀動(dòng)脈結(jié)扎誘導(dǎo)的心肌缺血再灌注損傷模型酪耳，其中抑制鐵死亡導(dǎo)致梗塞面積減小，左心室收縮功能改善刹缝，左心室重塑減少碗暗。 使用心臟移植的活體成像，我們發(fā)現(xiàn)ferroptosis通過(guò)TLR4 / TRIF / I型IFN信號(hào)通路促進(jìn)中性粒細(xì)胞與冠狀血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附梢夯，協(xié)調(diào)中性粒細(xì)胞向受損心肌的募集言疗。 因此，我們發(fā)現(xiàn)心臟移植后的炎癥反應(yīng)是通過(guò)移植細(xì)胞死亡和移植內(nèi)皮細(xì)胞中的TLR4 / Trif依賴性信號(hào)傳導(dǎo)引發(fā)的颂砸。本文關(guān)聯(lián)了鐵死亡與免疫噪奄。

2.盡管阿爾茨海默病（AD）與鐵超負(fù)荷之間的因果關(guān)系仍不清楚沾凄，但推測(cè)鐵異常抑制或不正確的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制會(huì)導(dǎo)致這種神經(jīng)毒性金屬在海馬結(jié)構(gòu)和其他與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的腦區(qū)積聚梗醇，導(dǎo)致形成活性氧（ROS），最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡撒蟀。 在這項(xiàng)研究中叙谨，接觸高膳食鐵（HDI）顯示野生型（WT）和APP / PS1小鼠之間的皮質(zhì)和海馬區(qū)鐵陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)和鐵含量沒(méi)有顯著差異; 然而，與對(duì)照小鼠相比保屯，HDI處理的小鼠表現(xiàn)出上調(diào)的二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（DMT1）和鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Fpn）表達(dá)手负，以及下調(diào)的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TFR）表達(dá)。 重要的是姑尺，我們證實(shí)給予HDI的APP / PS1和WT小鼠中的NeuN陽(yáng)性神經(jīng)元明顯少于各自的對(duì)照竟终。 此外，這種鐵誘導(dǎo)的神經(jīng)元損失可能涉及增加的ROS和氧化線粒體功能障礙切蟋，DNA修復(fù)減少统捶，以及加劇的細(xì)胞凋亡和自噬。 雖然HDI給藥可能引發(fā)保護(hù)性抗氧化劑，抗凋亡和自噬信號(hào)傳導(dǎo)喘鸟，特別是在病理?xiàng)l件下匆绣，但這些數(shù)據(jù)清楚地表明慢性鐵暴露導(dǎo)致由于細(xì)胞凋亡，自噬和ferroptosis引起的神經(jīng)元損失什黑，因此增加了發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)崎淳。本文關(guān)聯(lián)了鐵死亡與自噬。

3.在暴露于環(huán)境壓力和諸如滲透壓愕把，缺血/再灌注損傷拣凹，順鉑和鎘的毒物之后，在腎小管上皮細(xì)胞中誘導(dǎo)各種類型的細(xì)胞死亡恨豁，包括細(xì)胞凋亡嚣镜，壞死，壞死性凋亡和鐵死亡圣絮。 已知這會(huì)引起腎功能障礙祈惶，但腎小管中應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡之前的細(xì)胞事件尚未完全闡明棒搜。 激活素受體樣激酶（ALK）4/5活箕，也稱為激活素轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）β受體悉罕，參與應(yīng)激誘導(dǎo)的腎損傷屏富。 因此护奈，我們研究了ALK4 / 5信號(hào)傳導(dǎo)在由順鉑，鎘伞矩，高滲應(yīng)激誘導(dǎo)物，山梨糖醇和ferroptosis activator夏志，erastin誘導(dǎo)的HK-2人近端小管上皮細(xì)胞死亡中的作用乃坤。 我們發(fā)現(xiàn)ALK4 / 5信號(hào)傳導(dǎo)參與鎘和莫斯汀誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡苛让，但不是山梨醇或順鉑誘導(dǎo)的凋亡細(xì)胞死亡。 鎘暴露提高了磷酸化Smad3的水平湿诊，并且用ALK4 / 5激酶抑制劑SB431542或SB505124治療抑制了鎘誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞死亡狱杰。 通過(guò)siRNA介導(dǎo)的ALK4或Smad3沉默，或通過(guò)用SIS3（TGFβ1依賴性Smad3磷酸化的選擇性抑制劑）處理厅须，減弱了鎘誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡仿畸。 此外，ALK4 / 5信號(hào)激活A(yù)kt信號(hào)通路促進(jìn)鎘誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞死亡朗和。 相反错沽，siRNA介導(dǎo)的Inhibin-bA沉默或用TGFβ1或激活素A治療對(duì)鎘誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞死亡幾乎沒(méi)有影響。 另一方面眶拉，用SB431542或SB505124處理通過(guò)在HK-2細(xì)胞中過(guò)度活化Nrf2信號(hào)傳導(dǎo)減弱了erastin誘導(dǎo)的ferroptosis千埃。 這些結(jié)果表明，阻斷ALK4 / 5信號(hào)分別通過(guò)Akt和Nrf2信號(hào)傳導(dǎo)途徑保護(hù)免受鎘和毒素誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞死亡忆植。

4.Ferroptosis是一種受調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡形式放可，可通過(guò)抑制胱氨酸 - 谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)xc-誘導(dǎo)。 在現(xiàn)有的系統(tǒng)xc-抑制劑中朝刊，咪唑酮莫斯鸵铩（IKE）是一種有效的，代謝穩(wěn)定的系統(tǒng)xc-抑制劑和ferroptosis誘導(dǎo)劑拾氓，可能適用于體內(nèi)應(yīng)用备韧。 我們研究了IKE在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）異種移植模型中的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征，并證明IKE通過(guò)抑制xc-系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤作用痪枫，導(dǎo)致谷胱甘肽耗竭，脂質(zhì)過(guò)氧化和誘導(dǎo)的脂肪細(xì)胞生成標(biāo)志物叠艳。體外和體內(nèi)奶陈。 使用非靶向脂質(zhì)組學(xué)和qPCR，我們確定了IKE誘導(dǎo)的脂肪細(xì)胞增生中脂質(zhì)代謝的明顯特征附较。 此外吃粒，與DLBCL異種移植模型中的游離IKE相比，可生物降解的聚乙二醇 - 聚（乳酸 - 共 - 乙醇酸）納米顆粒用于輔助IKE遞送并且表現(xiàn)出降低的毒性拒课。本文關(guān)聯(lián)了鐵死亡與脂代謝徐勃。

5.Ferroptosis是最近發(fā)現(xiàn)的依賴鐵和脂質(zhì)過(guò)氧化作用的調(diào)節(jié)性壞死途徑。 由于它是克服癌癥化學(xué)療法對(duì)細(xì)胞凋亡抗性的一種有前途的方法早像，因此受到了廣泛的關(guān)注僻肖。 最近，我們確定了叔丁基氫過(guò)氧化物（t-BuOOH）是一種新型的ferroptosis誘導(dǎo)劑卢鹦。 t-BuOOH是一種廣泛用于體外誘導(dǎo)氧化應(yīng)激的化合物臀脏。 t-BuOOH會(huì)誘導(dǎo)鼠類和人類細(xì)胞系中的脂質(zhì)過(guò)氧化，進(jìn)而導(dǎo)致鐵死亡。 t-BuOOH還會(huì)導(dǎo)致線粒體膜電位的喪失揉稚，DNA雙鏈斷裂的形成和復(fù)制阻滯秒啦。 在這里，我們專門解決細(xì)胞間接觸是否調(diào)節(jié)t-BuOOH誘導(dǎo)的鐵死亡和細(xì)胞損傷的問(wèn)題搀玖。 為此余境，將鼠NIH3T3或人類HaCaT細(xì)胞播種至匯合，但低于其飽和密度以允許建立細(xì)胞與細(xì)胞的接觸而不會(huì)引起靜止灌诅。 然后用t-BuOOH（分別為50或200 μM）處理細(xì)胞芳来。 我們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞間的接觸減少了基礎(chǔ)和t-BuOOH觸發(fā)的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，因此阻止了鐵死亡延塑。 用特異的促鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin獲得了相似的結(jié)果绣张。 細(xì)胞-細(xì)胞接觸進(jìn)一步保護(hù)免受t-BuOOH誘導(dǎo)的線粒體膜電位損失，以及DNA雙鏈斷裂的形成关带。 有趣的是侥涵，細(xì)胞間的接觸未能阻止t-BuOOH介導(dǎo)的復(fù)制阻滯或氧化性基礎(chǔ)病灶8-oxo-dG的形成。 由于保護(hù)細(xì)胞死亡的證據(jù)既有（i）用過(guò)氧化氫宋雏，甲磺酸甲酯或UV-C處理后觀察到的芜飘，也有（ii）在幾種細(xì)胞系中觀察到的，因此我們得出結(jié)論磨总，細(xì)胞與細(xì)胞接觸的保護(hù)是一種普遍現(xiàn)象嗦明。 細(xì)胞間接觸對(duì)毒性的影響可能在癌癥化學(xué)療法中具有重要意義。本文介紹了細(xì)胞細(xì)胞接觸可能對(duì)抗鐵死亡具有促進(jìn)作用

6.結(jié)核分枝桿菌（Mtb）感染期間的壞死細(xì)胞死亡被認(rèn)為是宿主有害的蚪燕，因?yàn)樗龠M(jìn)了分枝桿菌的傳播娶牌。 Ferroptosis是一種由游離鐵和有毒脂質(zhì)過(guò)氧化物的積累誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)性壞死。 我們觀察到Mtb誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞壞死與谷胱甘肽和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶-4（Gpx4）水平降低馆纳，以及游離鐵诗良，線粒體超氧化物和脂質(zhì)過(guò)氧化增加有關(guān)，所有這些都是鐵死亡的重要標(biāo)志鲁驶。 此外鉴裹，Mtb感染的巨噬細(xì)胞培養(yǎng)物中的壞死細(xì)胞死亡被ferrostatin-1（Fer-1），一種充分表征的鐵死亡抑制劑以及鐵螯合物抑制钥弯。 體內(nèi)另外的實(shí)驗(yàn)表明径荔，急性感染小鼠的肺壞死與Gpx4表達(dá)降低以及脂質(zhì)過(guò)氧化增加有關(guān)，并且同樣受到Fer-1處理的抑制脆霎。 重要的是总处，Fer-1處理的感染動(dòng)物也顯示出細(xì)菌負(fù)荷的顯著降低。?

7.長(zhǎng)非編碼RNA（lncRNA）和microRNA之間的調(diào)節(jié)環(huán)在轉(zhuǎn)錄和翻譯調(diào)節(jié)中具有動(dòng)態(tài)作用绪穆，并且參與癌癥辨泳。 然而虱岂，腫瘤發(fā)生中l(wèi)ncRNA和microRNA之間的調(diào)節(jié)仍然是難以捉摸的。 在這里菠红，我們證明核lncRNA LINC00336在肺癌中上調(diào)第岖，并通過(guò)充當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA（ceRNA）作為癌基因起作用。 LINC00336使用LINC00336的核苷酸1901-2107和RRM相互作用結(jié)構(gòu)域和ELAVL1的關(guān)鍵氨基酸（aa）（aa 101-213）結(jié)合RNA結(jié)合蛋白ELAVL1（ELAV樣RNA結(jié)合蛋白1）试溯，抑制鐵死亡蔑滓。 此外，ELAVL1通過(guò)穩(wěn)定其轉(zhuǎn)錄后水平增加LINC00336表達(dá)遇绞，而LSH（淋巴特異性解旋酶）通過(guò)p53信號(hào)通路增加ELAVL1表達(dá)键袱，進(jìn)一步支持LSH促進(jìn)LINC00336表達(dá)的假設(shè)。 有趣的是摹闽，LINC00336作為microRNA 6852（MIR6852）的內(nèi)源性海綿蹄咖，用于調(diào)節(jié)胱硫醚-β-合酶（CBS）的表達(dá)，胱硫醚-β-合成酶是一種ferropathosis的替代指標(biāo)付鹿。 最后澜汤，我們發(fā)現(xiàn)MIR6852通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞凋亡來(lái)抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。

8.為了最佳地利用生物醫(yī)學(xué)中的納米顆粒（NP）舵匾，并預(yù)測(cè)納米毒性俊抵，對(duì)細(xì)胞對(duì)細(xì)胞結(jié)合或內(nèi)在化的NP的反應(yīng)的詳細(xì)了解至關(guān)重要。 NP細(xì)胞相互作用的最終結(jié)果取決于NP損傷的類型和大小以及細(xì)胞反應(yīng)坐梯。 在這里徽诲，已經(jīng)通過(guò)使用僅在烷基側(cè)鏈上不同的聚（烷基氰基丙烯酸酯）（PACA）顆粒進(jìn)行了系統(tǒng)研究。 丁基（PBCA）吵血，乙基丁基（PEBCA）或辛基（POCA）谎替。 令人驚訝的是，這些高度相似的NP在人細(xì)胞系中誘導(dǎo)了不同的應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞死亡方式蹋辅。 POCA顆粒通常誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和凋亡院喜。 相反，PBCA和PEBCA顆粒根據(jù)谷胱甘肽前體胱氨酸的水平和胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC7A11的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化晕翠。 后者被轉(zhuǎn)錄因子ATF4和Nrf2誘導(dǎo)為保護(hù)性應(yīng)答。 PBCA顆粒強(qiáng)烈激活eIF2α激酶HRI下游的ATF4砍濒，而PEBCA顆粒更有效地誘導(dǎo)Nrf2抗氧化反應(yīng)淋肾。 有趣的是，PBCA顆粒激活了細(xì)胞死亡機(jī)制的鐵死亡爸邢。 針對(duì)多藥耐藥性癌癥的有希望的選擇樊卓。 我們的發(fā)現(xiàn)突出表明，即使NP組成上的微小差異也會(huì)嚴(yán)重影響細(xì)胞對(duì)NP的反應(yīng)杠河。本文屬于鐵死亡應(yīng)用研究碌尔。

9.在腫瘤微環(huán)境（TME）中引發(fā)局部催化化學(xué)反應(yīng)可以同時(shí)具有吸引人的腫瘤治療功效浇辜，具有高特異性和理想的生物安全性，這主要取決于生物醫(yī)學(xué)納米催化劑的高性能唾戚。 該報(bào)告表明聚乙二醇化的單原子含F(xiàn)e納米催化劑（PSAF NCs）可有效觸發(fā)原位腫瘤特異性芬頓反應(yīng)柳洋，在酸性TME下選擇性地產(chǎn)生大量有毒的羥基自由基（?OH）。 基于密度泛函理論叹坦，理論上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)納米催化劑可以通過(guò)質(zhì)子介導(dǎo)的H2O2-均裂通路特異性地催化非均相Fenton反應(yīng)熊镣。 這些產(chǎn)生的自由基不僅可以導(dǎo)致惡性腫瘤的凋亡細(xì)胞死亡，還可以誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化物的積累募书，引起腫瘤細(xì)胞的鐵死亡蝴猪，從而協(xié)同導(dǎo)致令人印象深刻的腫瘤抑制結(jié)果丑慎。本文也屬于鐵死亡的應(yīng)用研究。

10.?考慮到ferroptosis所需的獨(dú)特條件，我們假設(shè)局部缺血在腸再灌注后立即促進(jìn)了鐵死亡叫确。 與I / R研究中采用的常規(guī)策略相反，我們關(guān)注缺血期奏甫。 在這里建峭，我們通過(guò)評(píng)估缺血后的表皮細(xì)胞變化以及再灌注期間的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)過(guò)氧化水平來(lái)驗(yàn)證ferroptosis。 Liproxstatin-1對(duì)鐵死亡的抑制改善了I / R誘導(dǎo)的腸損傷荷逞。 Acyl-CoA合成酶長(zhǎng)鏈家族成員4（ACSL4）是一種調(diào)節(jié)脂質(zhì)成分的關(guān)鍵酶媒咳，已被證明有助于鐵死亡的實(shí)施，但其在I / R中的作用需要澄清种远。 在本研究中涩澡，我們使用羅格列酮（ROSI）和siRNA在體內(nèi)和體外抑制缺血/缺氧誘導(dǎo)的ACSL4。 結(jié)果表明再灌注前ACSL4的抑制作用可以防止細(xì)胞凋亡和細(xì)胞死亡坠敷。 進(jìn)一步的研究表明妙同，特殊蛋白1（Sp1）是一種關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，它通過(guò)與ACSL4啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合而增加ACSL4轉(zhuǎn)錄膝迎。 總的來(lái)說(shuō)粥帚，這項(xiàng)研究表明，ferroptosis與腸I / R損傷密切相關(guān)限次，并且ACSL4在這種致死過(guò)程中起著關(guān)鍵作用芒涡。 Sp1是促進(jìn)ACSL4表達(dá)的重要因素。 這些結(jié)果表明了腸道I / R損傷預(yù)防和治療的獨(dú)特而有效的機(jī)制方法

11.?在這項(xiàng)研究中卖漫，我們發(fā)現(xiàn)ferroptosis是控制零價(jià)鐵納米粒子（ZVI NPs）治療效果和抵抗力的中心機(jī)制费尽。 在ZVI敏感的口腔癌細(xì)胞中，ZVI NPs誘導(dǎo)的鐵蛋白沉積癥的特征在于線粒體脂質(zhì)過(guò)氧化和亞細(xì)胞器中谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GPx）的水平降低羊始。 然而旱幼，抗性細(xì)胞可以減弱ZVI誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和GPx減少。 它們還表現(xiàn)出更強(qiáng)的線粒體呼吸能力突委，從而抵抗ZVI NPs誘導(dǎo)的線粒體膜電位損失柏卤。 轉(zhuǎn)錄組比較和定量聚合酶鏈反應(yīng)（qPCR）分析顯示冬三，ZVI抗性癌細(xì)胞表達(dá)與增強(qiáng)的NADPH供應(yīng)相關(guān)的基因組，更高的活性氧物質(zhì)的解毒能力缘缚，以及對(duì)鐵轉(zhuǎn)化誘導(dǎo)劑（FIN）的敏感性降低勾笆。 最后，我們發(fā)現(xiàn)某些FIN能夠使ZVI抗性癌細(xì)胞敏感而變得可治療忙灼，而不會(huì)損害健康的非惡性細(xì)胞匠襟。 本文屬于鐵死亡的應(yīng)用研究，同時(shí)也說(shuō)明了鐵死亡也可能是抗藥性腫瘤的治療策略该园。

12.三肽谷胱甘肽可抑制鐵定病的鐵依賴性非凋亡性細(xì)胞死亡過(guò)程酸舍。 人們對(duì)如何在細(xì)胞中調(diào)節(jié)谷胱甘肽豐度以及如何調(diào)節(jié)谷胱甘肽敏感性的認(rèn)識(shí)還很少。 使用全基因組人類單倍體遺傳篩選技術(shù)與熒光激活細(xì)胞分選（FACS）結(jié)合里初，我們直接鑒定出調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽豐度的基因啃勉，并表征其在鐵死亡調(diào)節(jié)中的作用。 破壞ATP結(jié)合盒（ABC）-家族轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白多藥抗性蛋白1（MRP1）可以防止谷胱甘肽從細(xì)胞中流出双妨，并強(qiáng)烈抑制鐵死亡淮阐。 高水平的MRP1表達(dá)降低了對(duì)某些促凋亡化療藥物的敏感性，同時(shí)對(duì)所有經(jīng)過(guò)測(cè)試的促鐵死亡促性激素致敏刁品。 相比之下泣特，破壞KEAP1和NAA38，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子NRF2穩(wěn)定挑随，增加了谷胱甘肽水平状您，但僅能弱勢(shì)地抵抗死亡。 這部分是由于NRF2介導(dǎo)的MRP1上調(diào)兜挨。

13.壞死性凋亡和ferroptosis是兩種不同的壞死細(xì)胞死亡方式膏孟，沒(méi)有已知的常見(jiàn)分子機(jī)制。 在半胱氨酸蛋白酶缺乏的條件下拌汇，死因受體如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的配體激活壞死性凋亡柒桑，而脂質(zhì)過(guò)氧化作用是由谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）的消耗/抑制引起的脂質(zhì)過(guò)氧化物的積累。 介導(dǎo)ferroptosis執(zhí)行的分子??機(jī)制仍不清楚噪舀。 在這項(xiàng)研究中魁淳，我們確定了2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺（CDDO）与倡，一種已知可抑制熱休克蛋白90（HSP90）的化合物先改，作為可抑制鐵死亡的抑制劑。 我們發(fā)現(xiàn)HSP90定義了壞死性凋亡和ferroptosis之間的共同調(diào)節(jié)節(jié)點(diǎn)蒸走。 我們發(fā)現(xiàn)CDDO對(duì)HSP90的抑制通過(guò)抑制RIPK1激酶的活化來(lái)阻斷壞死性凋亡。 此外貌嫡，我們發(fā)現(xiàn)比驻，通過(guò)erastin激活ferroptosis會(huì)增加溶酶體相關(guān)膜蛋白2a的水平该溯，從而促進(jìn)分子伴侶介導(dǎo)的自噬（CMA），從而促進(jìn)GPX4的降解别惦。 重要的是狈茉，CMA的抑制穩(wěn)定了GPX4并減少了鐵死亡。?

14.雖然細(xì)胞周期停滯掸掸，衰老和細(xì)胞凋亡是腫瘤抑制的既定機(jī)制氯庆，但積累的證據(jù)表明，鐵死亡是一種鐵依賴性扰付，非細(xì)胞凋亡形式的細(xì)胞死亡堤撵，代表了抑制腫瘤發(fā)展的新調(diào)節(jié)途徑。 Ferroptosis由脂質(zhì)過(guò)氧化引發(fā)羽莺，并受到SLC7A11的嚴(yán)格調(diào)控实昨，SLC7A11是胱氨酸 - 谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的關(guān)鍵組分。 盡管許多研究證明了SLC7A11在轉(zhuǎn)錄反應(yīng)中的轉(zhuǎn)錄調(diào)控的重要性盐固，但在人類癌癥中如何控制SLC7A11的穩(wěn)定性仍然很大程度上未知荒给。 在這項(xiàng)研究中，我們利用生物化學(xué)純化來(lái)鑒定泛素水解酶OTUB1是調(diào)節(jié)SLC7A11穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素刁卜。 OTUB1直接與SLC7A11相互作用并穩(wěn)定下來(lái); 相反志电，OTUB1敲低會(huì)降低癌細(xì)胞中的SLC7A11水平。 OTUB1在人類癌癥中過(guò)表達(dá)蛔趴，并且OTUB1的失活使SLC7A11不穩(wěn)定并導(dǎo)致小鼠中腫瘤異種移植物的生長(zhǎng)抑制挑辆，這與鐵死亡減少有關(guān)。 值得注意的是夺脾，癌癥干細(xì)胞標(biāo)志物CD44的過(guò)表達(dá)通過(guò)促進(jìn)SLC7A11和OTUB1之間的相互作用增強(qiáng)了SLC7A11的穩(wěn)定性之拨。 CD44的消耗部分地消除了這種相互作用。 CD44表達(dá)以依賴于OTUB1的方式抑制癌細(xì)胞中的ferroptosis咧叭。?

15.心臟病是全世界死亡的主要原因蚀乔。 致死性心力衰竭發(fā)展的關(guān)鍵致病因素是終末分化的心肌細(xì)胞的喪失。 然而菲茬，心肌細(xì)胞死亡的機(jī)制仍不清楚吉挣。 在這里，我們發(fā)現(xiàn)并證明了鐵死亡婉弹，一種程序性鐵依賴性細(xì)胞死亡睬魂，作為多柔比星（DOX）小鼠模型和缺血/再灌注（I / R）誘導(dǎo)的心肌病的機(jī)制。 在經(jīng)典細(xì)胞凋亡和/或壞死性凋亡 - 缺陷型Ripk3 - / - 镀赌，Mlk1 - / - 或Fadd - / - Mlk1 - / - 小鼠中氯哮，DOX處理的心肌細(xì)胞顯示典型的鐵死亡的特征。 始終如一地商佛，與右旋毒素相比喉钢，唯一經(jīng)FDA批準(zhǔn)的用于治療DOX誘導(dǎo)的心臟毒性的藥物姆打，通過(guò)ferrostatin-1抑制ferroptosis顯著降低了DOX心肌病。 RNA測(cè)序結(jié)果顯示肠虽，血紅素加氧酶-1（Hmox1）在DOX處理的小鼠心臟中顯著上調(diào)幔戏。 通過(guò)Nrf2介導(dǎo)的Hmox1上調(diào)，通過(guò)血紅素降解快速税课，全身積累非血紅素鐵闲延，對(duì)小鼠誘導(dǎo)的心肌病施用DOX，這種作用在Nrf2-deficent小鼠中被廢除韩玩。 相反垒玲，鋅原卟啉IX，一種Hmox1拮抗劑啸如，保護(hù)DOX處理的小鼠侍匙，表明血紅素降解釋放的游離鐵是必要的，足以誘導(dǎo)心臟損傷叮雳。 鑒于ferroptosis是由脂質(zhì)膜損傷驅(qū)動(dòng)的想暗，我們進(jìn)一步研究并發(fā)現(xiàn)過(guò)量的游離鐵在線粒體中積累并在其膜上引起脂質(zhì)過(guò)氧化。 線粒體靶向抗氧化劑MitoTEMPO顯著挽救了DOX心肌病帘不，支持線粒體的氧化損傷说莫，這是導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變引起的心臟損傷的主要機(jī)制。 重要的是寞焙，ferrostatin-1和鐵螯合作用也改善了小鼠急性和慢性I / R誘導(dǎo)的心力衰竭储狭。?

16.細(xì)胞死亡的開(kāi)始和執(zhí)行可以通過(guò)各種脂質(zhì)來(lái)調(diào)節(jié)。 環(huán)境（外源性）脂質(zhì)的水平如何影響細(xì)胞死亡敏感性尚不清楚捣郊。 我們發(fā)現(xiàn)外源性單不飽和脂肪酸（MUFAs）可以有效地抑制鐵死亡的非凋亡辽狈，。 這種保護(hù)作用與抑制質(zhì)膜上的脂質(zhì)活性氧（ROS）積累和降低含可氧化多不飽和脂肪酸的磷脂水平有關(guān)呛牲。 用外源性MUFA處理可降低質(zhì)膜脂質(zhì)在數(shù)小時(shí)內(nèi)對(duì)氧化的敏感性刮萌。 此作用需要通過(guò)酰基輔酶A合成酶長(zhǎng)鏈家族成員3（ACSL3）激活MUFA娘扩，并且與脂質(zhì)液滴的形成無(wú)關(guān)着茸。 外源MUFA也以飽和脂肪酸的積累（但以ACSL3獨(dú)立的方式）保護(hù)細(xì)胞免受凋亡脂質(zhì)毒性的影響。 我們的工作表明琐旁，ACSL3依賴的MUFA激活可促進(jìn)抗鐵銹病的細(xì)胞狀態(tài)涮阔。

17.這里報(bào)道了一種多功能CO /熱/化學(xué)納米平臺(tái)，其由作為近紅外（NIR）響應(yīng)藥物載體的中孔碳納米顆粒（MCN）灰殴，作為化學(xué)治療藥物的多柔比星（DOX）和作為熱敏性CO前藥的三十二碳三羰基（FeCO）組成敬特。 。 納米平臺(tái)可吸收近紅外（NIR）光并將其轉(zhuǎn)化為充足的熱量以觸發(fā)CO釋放，并且還可在酸性腫瘤微環(huán)境中釋放DOX伟阔。 更重要的是尸变，所產(chǎn)生的CO分子通過(guò)ferroptosis途徑成功地增加癌細(xì)胞對(duì)化學(xué)治療劑的敏感性。 隨后减俏，在光聲成像的指導(dǎo)下，F(xiàn)eCO-DOX @ MCN納米平臺(tái)通過(guò)化療碱工，光熱療法和氣體療法的組合在體外和體內(nèi)顯示出高的治療功效娃承。 這種具有優(yōu)異抗腫瘤功效的多功能平臺(tái)在精確癌癥治療方面具有巨大潛力。本文也是鐵死亡的臨床應(yīng)用怕篷。

18.作為程序性細(xì)胞死亡的一種類型历筝，ferroptosis與凋亡不同。 因此廊谓，兩者的組合提供了有前途的方式梳猪，通過(guò)該方式可以顯著提高抗癌治療功效。 為了充分利用這種組合蒸痹，我們?cè)诒疚闹性O(shè)計(jì)了一種納米龍眼遞送系統(tǒng)春弥，該系統(tǒng)具有一個(gè)凝膠（Fe3交聯(lián)氧化淀粉）凝膠中的一個(gè)核（上轉(zhuǎn)換納米粒子，UCNP）的典型結(jié)構(gòu)叠荠，并具有多個(gè)按需轉(zhuǎn)換匿沛。 在微酸性的微環(huán)境中，納米龍眼表面的電荷轉(zhuǎn)化可延長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間榛鼎，從而利用增強(qiáng)的滲透性和保留效果逃呼，實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的有效吸收，并隨后誘導(dǎo)溶酶體逃逸者娱。 作為核心成分抡笼，具有從近紅外光到紫外光的光轉(zhuǎn)換的UCNP克服了有限的穿透深度的障礙，并使Fe3還原為Fe2黄鳍。 因此推姻，由于這種化合價(jià)轉(zhuǎn)換，納米龍眼的凝膠網(wǎng)絡(luò)可能被破壞际起，從而導(dǎo)致Fe2和阿霉素（Dox）的快速釋放拾碌。 在這種情況下，F(xiàn)e2和細(xì)胞內(nèi)H2O2之間的Fenton反應(yīng)產(chǎn)生了用于肥大病的有效活性氧街望，而共釋放的Dox滲透到細(xì)胞核中并以協(xié)同方式誘導(dǎo)了細(xì)胞凋亡校翔。本文也屬于鐵死亡的應(yīng)用。

19.經(jīng)上皮細(xì)胞的氯化物分泌灾前，通過(guò)氯化物通道的囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)劑（CFTR）和TMEM16A（八胺1）防症，驅(qū)動(dòng)多囊性腎病（PKD）中的囊腫增大。 多囊腎是低氧的蔫敲，氧化應(yīng)激會(huì)激活TMEM16A饲嗽。 但是，PKD中通道激活的機(jī)制仍然不清楚奈嘿。人和小鼠腎臟以及MDCK囊腫中磷脂的過(guò)氧化可能是由于活性氧水平的提高貌虾。 脂質(zhì)過(guò)氧化與囊腫體積增加相關(guān)，如腎培養(yǎng)和三維培養(yǎng)中的MDCK囊腫所示裙犹。 活性氧和脂質(zhì)過(guò)氧化作用強(qiáng)烈激活TMEM16A尽狠，從而導(dǎo)致鈣離子存儲(chǔ)和存儲(chǔ)操作的鈣內(nèi)流耗盡。 TMEM16A和依賴CFTR的氯化物分泌的激活大大增加了囊腫的生長(zhǎng)叶圃。 暴露于活性氧清除劑（例如谷胱甘肽袄膏，輔酶Q10或艾地苯醌（合成輔酶Q10同源物）），以及?ferrostatin-1?對(duì)氧化脂質(zhì)損傷的抑制作用大大降低了TMEM16A的活化掺冠。 抑制TMEM16A減少體外增殖和液體分泌沉馆。

20.Ferroptosis是一種受鐵依賴性脂質(zhì)過(guò)氧化作用驅(qū)動(dòng)的調(diào)節(jié)性壞死過(guò)程。 雖然ferroptosis和細(xì)胞代謝相互作用德崭，但是線粒體是否與ferroptosis有關(guān)還存在爭(zhēng)議斥黑。 在這里，我們證明線粒體在半胱氨酸剝奪誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中發(fā)揮關(guān)鍵作用接癌，但不是由抑制谷胱甘肽過(guò)氧化物酶-4（GPX4）誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過(guò)程中心赶，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶-4是GPX4的最下游組分。 機(jī)制上缺猛，半胱氨酸剝奪導(dǎo)致線粒體膜電位超極化和脂質(zhì)過(guò)氧化物積累缨叫。 線粒體TCA循環(huán)或電子傳遞鏈（ETC）的抑制減輕線粒體膜電位超極化，脂質(zhì)過(guò)氧化物積累和ferroptosis荔燎。 谷氨酰胺酶的阻斷具有相同的抑制作用耻姥，其通過(guò)提供下游TCA循環(huán)中間體來(lái)抵消。 重要的是有咨，富馬酸鹽水合酶琐簇，腫瘤抑制劑和TCA循環(huán)組分的功能喪失賦予對(duì)半胱氨酸剝奪誘導(dǎo)的鐵死亡的抗性。本文介紹了鐵死亡與線粒體的關(guān)系座享。

21.?在這里婉商，我們報(bào)道不兼容的水稻（Oryza sativa）稻瘟病菌相互作用誘導(dǎo)水稻細(xì)胞中鐵和活性氧（ROS）依賴的肥大細(xì)胞死亡。 在無(wú)毒的米曲霉感染過(guò)程中渣叛，水稻葉片鞘組織的HR細(xì)胞死亡后丈秩，組織中積累的鐵離子和ROS（即H2O2）會(huì)累積。 相反淳衙，在米曲霉的強(qiáng)力感染或真菌引發(fā)劑幾丁質(zhì)處理期間蘑秽，鐵不會(huì)在水稻細(xì)胞中積累饺著。 ΔOs-nadp-me2-3突變型水稻中無(wú)毒的米曲霉感染不會(huì)觸發(fā)鐵和ROS的積累并抑制了HR細(xì)胞的死亡，這表明NADP-蘋果酸酶2是水稻中肥育細(xì)胞死亡所必需的肠牲。 小分子ferroptosis抑制劑去鐵胺幼衰，ferrostatin-1和細(xì)胞松弛素E和NADPH氧化酶抑制劑diphenyleneiodonium抑制鐵依賴的ROS積累和脂質(zhì)過(guò)氧化作用，從而完全減輕稻瘟病菌在水稻皮中的HR細(xì)胞死亡缀雳。 相比之下渡嚣，小分子誘導(dǎo)蛋白erastin觸發(fā)了鐵依賴的ROS積累和谷胱甘肽耗竭，最終導(dǎo)致水稻對(duì)稻瘟病菌的反應(yīng)導(dǎo)致HR細(xì)胞死亡肥印。本文說(shuō)明鐵死亡作為一種保守生物過(guò)程在自然界廣泛存在严拒。

22.已經(jīng)顯示雙氫青蒿素（DHA）能夠抑制癌癥生長(zhǎng)，而DHA的潛在分子機(jī)制誘導(dǎo)急性髓性白血彩馈（AML）細(xì)胞死亡仍然在很大程度上難以捉摸。 在本研究中挤牛，我們檢查了DHA對(duì)AML細(xì)胞增殖和鐵死亡的影響莹痢，并闡明了潛在的分子機(jī)制。 我們發(fā)現(xiàn)DHA強(qiáng)烈抑制AML細(xì)胞系的活力并阻止細(xì)胞周期在G0 / G1期墓赴。 進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)竞膳，DHA有效誘導(dǎo)AML細(xì)胞的鐵死亡， 機(jī)制上诫硕，DHA通過(guò)調(diào)節(jié)AMPK / mTOR / p70S6k信號(hào)通路的活性誘導(dǎo)自噬坦辟，加速鐵蛋白的降解，增加不穩(wěn)定的鐵池章办，促進(jìn)細(xì)胞ROS的積累并最終導(dǎo)致鐵細(xì)胞凋亡锉走。 ISCU（鐵硫簇裝配酶，線粒體蛋白）的過(guò)表達(dá)通過(guò)調(diào)節(jié)鐵代謝藕届，拯救線粒體功能和增加GSH水平顯著減弱DHA誘導(dǎo)的鐵死亡挪蹭。 同時(shí)，F(xiàn)TH重建的AML細(xì)胞也表現(xiàn)出降低的脂質(zhì)過(guò)氧化物含量并恢復(fù)了DHA誘導(dǎo)的鐵死亡休偶。 本文介紹了鐵死亡與線粒體自噬和線粒體功能的關(guān)系梁厉。

23.高級(jí)別漿液性卵巢癌（HGSOC）仍然是未得到滿足的醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)。 在這里踏兜，我們揭示了HGSOC中意外的代謝異質(zhì)性词顾。 通過(guò)結(jié)合蛋白質(zhì)組學(xué)，代謝組學(xué)和生物遺傳學(xué)分析碱妆，我們確定了兩個(gè)分子亞組肉盹，即低OXPHOS和高OXPHOS。 雖然低OXPHOS表現(xiàn)出糖酵解代謝山橄，但高OXPHOS HGSOC依賴于氧化磷酸化垮媒，由谷氨酰胺和脂肪酸氧化支持舍悯，并顯示出慢性氧化應(yīng)激。 我們確定了PML-PGC-1α軸在高OXPHOS HGSOC代謝特征中的重要作用睡雇。 在高OXPHOS腫瘤中萌衬，慢性氧化應(yīng)激促進(jìn)PML-核體的聚集，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄共激活因子PGC-1α的活化它抱。 活性PGC-1α增加電子傳遞鏈復(fù)合物的合成秕豫，從而促進(jìn)線粒體呼吸。 重要的是观蓄，高OXPHOS HGSOCs對(duì)常規(guī)化學(xué)療法的反應(yīng)增強(qiáng)混移，其中增加的氧化應(yīng)激，PML和潛在的ferroptosis發(fā)揮關(guān)鍵作用侮穿。 本文關(guān)聯(lián)了鐵死亡與線粒體功能歌径。

24.谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）對(duì)細(xì)胞膜修復(fù)，炎癥抑制和抑制鐵死亡至關(guān)重要亲茅。 GPX4上調(diào)為炎癥和與ferroptosis相關(guān)的疾病提供了獨(dú)特的藥物發(fā)現(xiàn)機(jī)會(huì)回铛。 然而，蛋白質(zhì)活化劑的合理設(shè)計(jì)具有挑戰(zhàn)性克锣。 到目前為止茵肃，還沒(méi)有報(bào)道過(guò)化合物激活GPX4的酶活性。 在這里袭祟，我們?cè)贕PX4中鑒定了潛在的變構(gòu)位點(diǎn)验残，并使用新的計(jì)算策略和實(shí)驗(yàn)研究成功發(fā)現(xiàn)了8個(gè)GPX4激活劑。 來(lái)自虛擬篩選的化合物1增加了GPX4活性巾乳，抑制了鐵死亡您没，減少了促炎性脂質(zhì)介質(zhì)的產(chǎn)生，并抑制了NF-κB途徑的活化胆绊。 進(jìn)一步的化學(xué)合成和結(jié)構(gòu) - 活性關(guān)系研究揭示了七個(gè)更多的激活劑紊婉。 最強(qiáng)的化合物1d4在無(wú)細(xì)胞試驗(yàn)中在20μM時(shí)將GPX4活性增加至150％，在細(xì)胞提取物中增加至61μM辑舷。本文介紹了新型鐵死亡調(diào)節(jié)劑

挺進(jìn)嶄新的2020.

25.?在2型炎性條件下喻犁，人氣道上皮細(xì)胞（HAEC）會(huì)產(chǎn)生proproroptotic的氫過(guò)氧-花生四烯酰基-磷脂酰乙醇胺（HpETE-PEs）作為死亡信號(hào)何缓。 15-HpETE-PE的產(chǎn)生取決于與PE結(jié)合蛋白1（PEBP1）結(jié)合的15-脂氧合酶1（15LO1）的激活肢础。 我們假設(shè)這些proproproptotictic磷脂誘導(dǎo)的細(xì)胞膜損傷觸發(fā)代償性生存途徑，尤其是自噬途徑碌廓，以防止通過(guò)程序性死亡而消除細(xì)胞传轰。 我們發(fā)現(xiàn)，PEBP1對(duì)于驅(qū)動(dòng)與促鐵死亡15LO1和自噬蛋白微管相關(guān)輕鏈3（LC3）的動(dòng)態(tài)相互作用至關(guān)重要谷婆。 此外慨蛙，由15LO1-PEBP1生成的鐵代磷脂15-HpETE-PE促進(jìn)了LC3-1脂質(zhì)化辽聊，從而刺激自噬。 這種自噬的同時(shí)激活可保護(hù)細(xì)胞免于鐵死亡和線粒體DNA的釋放期贫。 在2型Hi哮喘中也觀察到類似的發(fā)現(xiàn)跟匆，在HAEC中高水平的15LO1-PEBP1和LC3-II與低支氣管肺泡灌洗液線粒體DNA和更嚴(yán)重的疾病有關(guān)。 15LO1-PEBP1復(fù)合物及其氫過(guò)氧磷脂同時(shí)伴隨著鐵死亡和自噬的激活通砍，揭示了一種與哮喘有關(guān)并適于治療靶向的病理生物學(xué)途徑玛臂。本文介紹了鐵死亡與自噬以及過(guò)敏性疾病的關(guān)聯(lián)。

26.腫瘤中治療抗性的快速發(fā)展構(gòu)成了臨床腫瘤學(xué)的技術(shù)瓶頸封孙。 Ferroptosis是一種具有臨床翻譯潛力的受調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡的形式迹冤，但是，單獨(dú)使用Ferroptosis誘導(dǎo)劑的功效易受多種內(nèi)源性因素的影響虎忌，因此迫切需要一些協(xié)同作用機(jī)制泡徙。 在這里，我們報(bào)告了一種基于無(wú)定形碳酸鈣（ACC）的納米組裝物膜蠢，用于靶向腫瘤的鐵死亡疾病治療锋勺，其中完全可降解的ACC底物可以與阿霉素（DOX）和Fe2之間的治療相互作用協(xié)同作用。 納米平臺(tái)同時(shí)被樹(shù)枝狀聚合物與金屬蛋白酶2（MMP-2）脫落的PEG或靶向配體修飾狡蝶，從而在循環(huán)壽命和腫瘤特異性攝取之間提供功能平衡。 治療性貨物可以通過(guò)酸度觸發(fā)的ACC降解以自我調(diào)節(jié)的方式在細(xì)胞內(nèi)釋放贮勃，其中DOX可以通過(guò)產(chǎn)生H2O2來(lái)放大Fe2的鐵死亡作用贪惹。本文屬于臨床研究。?

?? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 27.盡管氧化錳納米材料（MONs）在生物醫(yī)學(xué)中得到廣泛應(yīng)用寂嘉，但是MONs的固有免疫原性仍不清楚奏瞬。 在本文中，首先提出了MnOx納米釘（NSs）作為腫瘤微環(huán)境（TME）反應(yīng)性納米佐劑和免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）藥物泉孩，用于基于癌癥納米疫苗的免疫療法硼端。 具有大中孔結(jié)構(gòu)的MnOx NS對(duì)卵清蛋白和腫瘤細(xì)胞片段顯示出超高的加載效率。 通過(guò)化學(xué)動(dòng)力療法與鐵死亡的誘導(dǎo)以及抗原刺激相結(jié)合的ICD表現(xiàn)出更好的協(xié)同免疫增強(qiáng)作用寓搬。 此外珍昨，獲得的納米疫苗不僅可以實(shí)現(xiàn)TME響應(yīng)磁共振/光聲雙模成像對(duì)比，而且還可以有效抑制原發(fā)/遠(yuǎn)端腫瘤生長(zhǎng)以及腫瘤轉(zhuǎn)移句喷。本文屬于鐵死亡應(yīng)用研究特別是免疫增強(qiáng)劑和腫瘤成像方面镣典。

28.System xc-通過(guò)導(dǎo)入胱氨酸并與谷氨酸交換來(lái)促進(jìn)谷胱甘肽（GSH）的合成，并保護(hù)細(xì)胞免于鐵死亡唾琼。 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）導(dǎo)致氧化還原失衡兄春； 然而，其在系統(tǒng)XC調(diào)節(jié)中的作用仍知之甚少锡溯。 本研究首次表明TGF-β1抑制了具有早期TGF-β1基因的PLC / PRF / 5赶舆，Huh7哑姚，Huh6和HepG2細(xì)胞中xCT（xc-系統(tǒng)的催化亞基）的蛋白質(zhì)和mRNA水平。具有晚期TGF-β1基因簽名的SNU387芜茵，SNU449忿薇，SNU475和SK-Hep1細(xì)胞沒(méi)有這種特征。 TGF-β1處理24小時(shí)以劑量依賴的方式降低xCT表達(dá)逸吵，但是通過(guò)用TGF-β1受體抑制劑預(yù)處理磷账，這種TGF-β1誘導(dǎo)的抑制作用減弱了。 TGF-β1介導(dǎo)的xCT抑制被Smad3阻止蒸辆，但未被Smad2或Smad4敲低阻止征炼，而被Smad3過(guò)表達(dá)增強(qiáng)。 TGF-β1降低了對(duì)照細(xì)胞的GSH水平躬贡，但沒(méi)有降低xCT過(guò)表達(dá)的細(xì)胞谆奥。 此外，TGF-β1增加了PLC / PRF / 5細(xì)胞中的活性氧（ROS）水平拂玻，并增強(qiáng)了Huh7細(xì)胞中叔丁基過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的ROS水平酸些。 這些變化被xCT過(guò)表達(dá)所逆轉(zhuǎn)。 TGF-β1處理在PLC / PRF / 5和Huh7細(xì)胞中分別在2天和8天后最終誘導(dǎo)了鐵死亡和去鐵胺依賴性脂質(zhì)過(guò)氧化作用檐蚜，但在SNU475和SK-Hep1細(xì)胞中卻沒(méi)有魄懂。 預(yù)處理TGF-β12天可增強(qiáng)PLC / PRF / 5和Huh7細(xì)胞中由GSH過(guò)氧化物酶4（GPX4）抑制劑RSL3誘導(dǎo)的細(xì)胞活力的降低。 總之闯第，TGF-β1通過(guò)Smad3激活抑制xCT表達(dá)市栗，并增強(qiáng)具有早期TGF-β1信號(hào)的肝癌細(xì)胞的脂質(zhì)過(guò)氧化作用，這將受益于GPX4的靶向咳短。

29.CELL也可以發(fā)綜述填帽，稀罕了。

30.許多轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和酶咙好，包括ATB0篡腌，xCT和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP），都參與了細(xì)胞代謝和腫瘤微環(huán)境的改變勾效，在惡性腫瘤中通常異常上調(diào)嘹悼。 同時(shí)，這些失調(diào)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和酶不僅為抑制腫瘤進(jìn)展的藥理學(xué)阻斷提供了靶標(biāo)层宫，而且為腫瘤特異性的傳遞提供了靶標(biāo)绘迁。 盡管轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和MMP已被廣泛報(bào)道用于抗腫瘤藥物的遞送，但尚未闡明利用兩種策略的可行性卒密。 在這里缀台，我們開(kāi)發(fā)了一種MMP2激活的ATB0靶向脂質(zhì)體，其中含有阿霉素和索拉非尼（DS @ MA-LS）哮奇，可用于癌癥治療的最佳腫瘤藥物遞送膛腐。 DS @ MA-LS旨在延長(zhǎng)血液循環(huán)睛约，并在MMP2裂解作用下使PEG殼脫蓋，以暴露賴氨酸并靶向過(guò)表達(dá)的ATB0哲身，以增強(qiáng)腫瘤分布和癌細(xì)胞攝取辩涝。 除了負(fù)載藥物的抗癌作用外，內(nèi)吞脂質(zhì)體還可以進(jìn)一步增加ROS的產(chǎn)生并抑制抗氧化系統(tǒng)勘天，從而放大氧化應(yīng)激怔揩。 如預(yù)期的那樣，DS @ MA-LS通過(guò)MMP2控制的配體暴露和ATB0介導(dǎo)的攝取顯示出靶向腫瘤部位的增強(qiáng)的藥物遞送脯丝。 更重要的是商膊，DS @ MA-LS通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞凋亡和促鐵死亡作用，成功地抑制了體內(nèi)外腫瘤的生長(zhǎng)和癌細(xì)胞的增殖宠进，這歸因于ROS的增加和GSH合成的減弱晕拆，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激的增加。本文屬于臨床前研究材蹬。

31.癌癥中的代謝變化代表致癌突變的趨同效應(yīng)实幕。 我們假設(shè)，在模擬骨髓微環(huán)境的離體系統(tǒng)中比較正常原代小鼠造血細(xì)胞及其惡性對(duì)應(yīng)物的代謝受限基因篩選將定義急性髓細(xì)胞性白血驳唐鳌（AML）的獨(dú)特漏洞昆庇。 白血病細(xì)胞而不是正常的骨髓細(xì)胞依賴于醛脫氫酶3a2（Aldh3a2）酶，該酶氧化長(zhǎng)鏈脂族醛以防止細(xì)胞氧化損傷闸溃。 醛是癌癥中增加的氧化磷酸化作用和核苷酸合成的副產(chǎn)物整吆，是由細(xì)胞死亡，鐵死亡的非半胱天冬酶依賴性形式基礎(chǔ)的脂質(zhì)過(guò)氧化物產(chǎn)生的圈暗。 在多個(gè)小鼠和人類骨髓性白血病中均觀察到白血病細(xì)胞對(duì)Aldh3a2的依賴性。 Aldh3a2抑制作用與谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）抑制作用是合成致命的裕膀，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）抑制作用是已知的鐵死亡觸發(fā)因素员串，其自身對(duì)AML細(xì)胞的影響最小。本文介紹了一種促鐵死亡蛋白昼扛。

32.Poly rC結(jié)合蛋白1（PCBP1）是一種多功能蛋白寸齐，可作為胞質(zhì)鐵伴侶，將鐵結(jié)合并轉(zhuǎn)移至哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的受體蛋白上抄谐。 雖然PCBP1在細(xì)胞中分布鐵渺鹦，但它在哺乳動(dòng)物組織中鐵的管理中的作用仍未探索。 肝臟高度專門用于鐵的吸收蛹含，利用毅厚，儲(chǔ)存和分泌。 肝細(xì)胞中缺乏PCBP1的小鼠表現(xiàn)出肝鐵穩(wěn)態(tài)缺乏浦箱，肝鐵水平低下吸耿，鐵酶活性降低以及細(xì)胞自主鐵調(diào)節(jié)系統(tǒng)的調(diào)控異常祠锣。 這些小鼠自發(fā)發(fā)展為肝脂肪變性，炎癥和變性的肝臟疾病咽安。 轉(zhuǎn)錄組分析表明脂質(zhì)生物合成和氧化應(yīng)激反應(yīng)途徑的激活伴网，包括抗鐵蛋白調(diào)解劑Gpx4。 盡管刪除了PCBP1的肝臟缺鐵妆棒，但是飲食中補(bǔ)充鐵并不能預(yù)防脂肪變性澡腾。 相反，飲食中的鐵限制和維生素E的抗氧化劑治療可預(yù)防肝病糕珊。 缺失PCBP1的肝細(xì)胞表現(xiàn)出增加的不穩(wěn)定鐵和活性氧的產(chǎn)生动分，對(duì)鐵和前氧化劑過(guò)敏，并由于未伴生鐵的反應(yīng)性而積累了氧化損傷的脂質(zhì)放接。

33.盡管雄激素受體（AR）靶向療法在臨床上取得了成功刺啦，但AR信號(hào)的重新激活仍然是去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）進(jìn)展的主要驅(qū)動(dòng)力。 在這項(xiàng)研究中纠脾，我們對(duì)長(zhǎng)期暴露于多種AR抑制劑（ARI）的LNCaP細(xì)胞進(jìn)行了全面的無(wú)偏性表征玛瘸。 蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)相結(jié)合的分析暗示了在ARI耐藥細(xì)胞中常見(jiàn)的，與葡萄糖和脂質(zhì)代謝紊亂有關(guān)的后天代謝表型苟蹈。 為了利用這種表型糊渊，我們描述了與ARI抗性始終相關(guān)的蛋白質(zhì)子集，并突出了線粒體2慧脱，4-二烯酰輔酶A還原酶（DECR1）渺绒，β-氧化的輔助酶，作為CRPC的臨床相關(guān)生物標(biāo)志物菱鸥。 從機(jī)理上講宗兼，DECR1通過(guò)控制飽和和不飽和磷脂之間的平衡來(lái)參與氧化還原穩(wěn)態(tài)。 DECR1敲除可誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激氮采，并使CRPC細(xì)胞對(duì)鐵死亡敏感殷绍。 在體內(nèi)，DECR1缺失會(huì)損害脂質(zhì)代謝并降低CRPC腫瘤的生長(zhǎng)鹊漠，從而強(qiáng)調(diào)DECR1在治療耐藥性發(fā)展中的重要性主到。本文介紹了鐵死亡與脂質(zhì)代謝。

34.富含腦的Ras同源物（Rheb1）躯概，一種小GTP酶登钥，在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)，分化和存活中起關(guān)鍵作用娶靡。 但是牧牢，Rheb1在腎小管細(xì)胞存活和急性腎損傷（AKI）中的作用和機(jī)制尚待探索。 在這里，我們發(fā)現(xiàn)Rheb1信號(hào)在AKI患者和順鉑治療的小鼠的腎小管中被激活结执。 生成了小鼠小管特異性缺失Rheb1（Tubule-Rheb1-/-）的模型度陆。 與對(duì)照同窩仔相比，Tubule-Rheb1-/-小鼠在出生后兩個(gè)月內(nèi)表型正常献幔，但在注射順鉑后出現(xiàn)更嚴(yán)重的腎功能不全懂傀，腎小管細(xì)胞死亡，包括凋亡蜡感，壞死性病和鐵死亡蹬蚁，線粒體缺陷和較少的PGC-1α表達(dá)。 在原代培養(yǎng)的腎小管細(xì)胞中郑兴，Rheb1切除加劇了順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡和線粒體缺陷犀斋。 此外，腎小管細(xì)胞中Tsc1的單倍劑量不足導(dǎo)致Rheb1活化并減輕了順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡情连，線粒體缺陷和AKI叽粹。

35.Ferroptosis是一種新的程序性細(xì)胞死亡形式，其特征是鐵依賴性脂質(zhì)過(guò)氧化作用却舀，并已顯示出與多種疾病有關(guān)虫几，包括癌癥。 刺激癌細(xì)胞中的鐵死亡可能是癌癥治療的潛在策略挽拔。 因此辆脸，促鐵素體病誘導(dǎo)藥物在癌癥治療中引起了越來(lái)越多的關(guān)注。 在這里螃诅，我們顯示了從石end石D中分離得到的天然產(chǎn)物erianin啡氢，通過(guò)誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞的細(xì)胞死亡和抑制細(xì)胞遷移發(fā)揮其抗癌活性。 隨后术裸，我們首次證明了erianin誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞的鐵死亡倘是，并伴有ROS積累，脂質(zhì)過(guò)氧化和GSH耗竭袭艺。 促鐵蛋白抑制劑Fer-1和Lip-1而非Z-VAD-FMK搀崭，CQ或necrostatin-1挽救了erianin誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，這表明ferroptosis促成了erianin誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡匹表。 此外门坷，我們證明了Ca2 / CaM信號(hào)傳導(dǎo)是erianin誘導(dǎo)的鐵死亡的關(guān)鍵介體宣鄙，并且該信號(hào)的阻斷通過(guò)抑制鐵死亡來(lái)顯著挽救erianin治療誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡袍镀。 本文介紹了一種鐵死亡的誘導(dǎo)劑。

36.阿霉素（DOX）是一種化學(xué)治療劑冻晤，可誘導(dǎo)心臟毒性苇羡，稱為阿霉素誘發(fā)的心肌病（DIC）鼻弧。 這種心臟毒性通常限制了惡性腫瘤的化療设江，并伴有不良的預(yù)后锦茁。 但是，這種心臟毒性的分子機(jī)制尚未完全闡明叉存。 在這里码俩，我們表明DOX下調(diào)了谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPx4）并通過(guò)線粒體中的DOX-Fe2復(fù)合物誘導(dǎo)了過(guò)多的脂質(zhì)過(guò)氧化作用，從而導(dǎo)致線粒體依賴性鐵死亡歼捏。 我們還表明稿存，線粒體依賴性鐵死亡是DOX心臟毒性的主要原因。 在DIC小鼠中瞳秽，左心室射血分?jǐn)?shù)顯著受損瓣履，并在第14天誘導(dǎo)了纖維化和TUNEL細(xì)胞。此外练俐，GPx4（一種肥大病的內(nèi)源性調(diào)節(jié)劑）被下調(diào)袖迎，并伴隨著脂質(zhì)過(guò)氧化物的積累，尤其是在線粒體中腺晾。 這些心臟損傷在GPx4 Tg小鼠中得到緩解燕锥，在GPx4異源缺失小鼠中加劇了。 在培養(yǎng)的心肌細(xì)胞中丘喻，GPx4的過(guò)表達(dá)或針對(duì)線粒體中Fe2的鐵螯合阻止了DOX誘導(dǎo)的鐵死亡脯宿，表明DOX觸發(fā)了線粒體的鐵死亡。 此外泉粉，同時(shí)與ferrostatin-1和zVAD-FMK一起抑制鐵死亡和細(xì)胞凋亡完全防止了DOX誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞死亡连霉。本文關(guān)聯(lián)了鐵死亡與線粒體功能

37.盡管血清中豐富的金屬結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)鐵蛋白（由Trf基因編碼）主要在肝臟中合成，但在肝臟中的功能很大程度上未知嗡靡。 在這里跺撼，我們生成了肝細(xì)胞特異的Trf基因敲除小鼠（Trf-LKO），它們既活潑又能育讨彼，但紅細(xì)胞生成能力受損歉井，鐵代謝發(fā)生改變。 此外哈误，用高鐵飲食喂養(yǎng)Trf-LKO小鼠會(huì)增加它們易患由肥大病引起的肝纖維化的可能性哩至。 重要的是，我們發(fā)現(xiàn)用鐵蛋白抑制劑鐵蛋白1來(lái)治療Trf-LKO小鼠能有效地挽救高膳食鐵或四氯化碳（CCl4）注射引起的肝纖維化蜜自。 此外菩貌，在Trf-LKO小鼠中刪除肝Slc39a14表達(dá)可顯著減少肝鐵蓄積，從而減少高鐵飲食或CCl4注射引起的由鐵死亡介導(dǎo)的肝纖維化重荠。 最后箭阶，我們發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比，肝硬化患者的血清轉(zhuǎn)鐵蛋白和肝轉(zhuǎn)鐵蛋白水平顯著降低，肝鐵和脂質(zhì)過(guò)氧化水平更高仇参。?

38.本文介紹了植物在感染中也會(huì)導(dǎo)致鐵死亡嘹叫，說(shuō)明鐵死亡的普遍性和保守性。

39.維持鐵穩(wěn)態(tài)對(duì)于正確的心臟功能至關(guān)重要诈乒。 鐵缺乏和鐵超負(fù)荷都通過(guò)復(fù)雜的機(jī)制與心肌病和心力衰竭相關(guān)罩扇。 盡管鐵蛋白通過(guò)儲(chǔ)存過(guò)量的細(xì)胞鐵而在鐵代謝中起著重要作用，但在心肌細(xì)胞中鐵蛋白的分子功能仍然未知怕磨。將表達(dá)條件性Fth敲除等位基因的小鼠與兩個(gè)表達(dá)Cre重組酶的小鼠雜交暮蹂，導(dǎo)致后代在肌細(xì)胞（MCK-Cre）或心肌細(xì)胞（Myh6-Cre）中缺乏Fth表達(dá)。 心肌細(xì)胞中缺乏Fth的小鼠心臟鐵水平降低癌压，氧化應(yīng)激增加仰泻，導(dǎo)致衰老后心臟受到輕度傷害。 但是滩届，以高鐵飲食喂養(yǎng)這些小鼠會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的心臟損傷和肥厚型心肌病集侯，具有鐵死亡典型的分子特征，包括減少的谷胱甘肽（GSH）水平和增加的脂質(zhì)過(guò)氧化作用帜消。 Ferrostatin-1（一種特定的鐵減少病抑制劑）挽救了這種表型棠枉，支持了鐵死亡在心臟中發(fā)揮病理生理作用的觀點(diǎn)。 最后泡挺，我們發(fā)現(xiàn)缺乏Fth的心肌細(xì)胞降低了肥大癥調(diào)節(jié)因子Slc7a11的表達(dá)辈讶，并且選擇性地在心肌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)Slc7a11增加了GSH的水平并預(yù)防了心臟鐵死亡。

40.目前卵巢透明細(xì)胞癌（OCCC）的治療選擇僅限于鉑類藥物和其他細(xì)胞毒性藥物的組合娄猫，由于內(nèi)在的化學(xué)耐藥性贱除，患者對(duì)此反應(yīng)不佳。 因此媳溺，迫切需要為OCCC開(kāi)發(fā)替代治療策略月幌。半胱氨酸剝奪抑制了體外和體內(nèi)OCCC的生長(zhǎng)，沒(méi)有明顯的毒性悬蔽。 OCCC中半胱氨酸剝奪誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡模式取決于其先天代謝譜扯躺。 半胱氨酸剝奪的糖酵解OCCC主要通過(guò)氧化應(yīng)激依賴性壞死和鐵死亡來(lái)消除，否則可通過(guò)用抗氧化劑進(jìn)行預(yù)處理來(lái)預(yù)防蝎困。 同時(shí)录语，依賴線粒體呼吸的生物能的OCCC可通過(guò)凋亡得到抑制，否則禾乘，僅通過(guò)半胱氨酸前體而不是抗氧化劑進(jìn)行預(yù)處理就可以避免這種情況澎埠。 半胱氨酸剝奪通過(guò)限制線粒體中的鐵硫（Fe-S）簇合成來(lái)誘導(dǎo)呼吸OCCC中的凋亡，如果不這樣做盖袭，電子傳輸鏈可能會(huì)被破壞失暂。 呼吸性O(shè)CCC通過(guò)增加鐵進(jìn)入線粒體的數(shù)量來(lái)應(yīng)對(duì)Fe-S團(tuán)簇缺陷，從而導(dǎo)致鐵超負(fù)荷鳄虱，線粒體損壞和最終細(xì)胞死亡弟塞。?本文關(guān)聯(lián)了鐵死亡與線粒體功能。

41.盡管癌癥免疫療法已成為一種非常有前途的癌癥治療方法拙已，但它僅對(duì)幾種癌癥有效决记。 光免疫療法（例如光動(dòng)力/光熱療法）可以協(xié)同增強(qiáng)免疫療法的免疫反應(yīng)。 但是倍踪，過(guò)度產(chǎn)生的免疫原性會(huì)引起嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)綜合征系宫。 在本文中，仿生磁性納米粒子Fe3 O4 -SAS @ PLT被報(bào)道為一種新的方法建车，用于敏化有效的鐵死亡和產(chǎn)生輕度的免疫原性扩借，從而提高用于癌癥免疫治療的非炎性腫瘤的應(yīng)答率。 Fe3 O4 -SAS @ PLT由載有柳氮磺胺吡啶（SAS）的中孔磁性納米顆粒（Fe3 O4）和血小板（PLT）膜偽裝制成缤至，并通過(guò)抑制谷氨酸-胱氨酸反轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng)Xc途徑觸發(fā)了肥大細(xì)胞死亡潮罪。 Fe3 O4 -SAS @ PLT介導(dǎo)的肥大病可顯著提高程序性細(xì)胞死亡1免疫檢查點(diǎn)封鎖療法的功效，并在4T1轉(zhuǎn)移性腫瘤小鼠模型中實(shí)現(xiàn)連續(xù)消滅腫瘤领斥。 蛋白質(zhì)組學(xué)研究表明嫉到，Fe3 O4 -SAS @ PLT介導(dǎo)的鐵死亡不僅可以誘導(dǎo)腫瘤特異性免疫反應(yīng)，而且可以有效地使巨噬細(xì)胞從免疫抑制M2表型重新極化為抗腫瘤M1表型月洛。?本文介紹了鐵死亡的應(yīng)用及與免疫的關(guān)系何恶。

42.Ferroptosis是一種由氧化還原平衡受損引起的細(xì)胞死亡的非凋亡形式，在神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域越來(lái)越受到關(guān)注嚼黔。 我們最近顯示细层，小傳導(dǎo)鈣激活的K（SK）通道的激活可調(diào)節(jié)線粒體呼吸并保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞免于氧化死亡。 在這里唬涧，我們研究了用CyPPA激活SK通道是否誘導(dǎo)糖酵解轉(zhuǎn)變今艺，從而增加了神經(jīng)元細(xì)胞對(duì)抗ferroptosis的適應(yīng)力，而這種作用是在體外和在暴露于線粒體毒物的線蟲(chóng)C. elegans中誘導(dǎo)的爵卒。 高分辨率呼??吸測(cè)定法和細(xì)胞外??通量分析顯示虚缎，CyPPA，SK通道的正調(diào)節(jié)劑钓株，稍微降低了線粒體復(fù)合物I的活性实牡，同時(shí)增加了糖酵解和乳酸的產(chǎn)生。 同時(shí)轴合，CyPPA將神經(jīng)元細(xì)胞從鐵死亡中拯救出來(lái)创坞，同時(shí)清除線粒體ROS和抑制糖酵解降低了其保護(hù)作用。 此外受葛，SK通道激活增加了線粒體毒素挑戰(zhàn)的秀麗隱桿線蟲(chóng)的存活题涨。 本文關(guān)聯(lián)了鐵死亡與線粒體功能偎谁。

43.盡管鐵氧療法在癌癥治療中的前景越來(lái)越大，但由于芬太頓在腫瘤環(huán)境中的催化效率受到損害纲堵，其治療效果仍然很差巡雨。 我們?cè)诖藞?bào)告了一種用于光聲（PA）成像引導(dǎo)的第二近紅外光熱鐵療法的具有高光熱轉(zhuǎn)換效率的混合半導(dǎo)體納米酶（HSN）。 HSN包含兩親性半導(dǎo)體聚合物作為光熱轉(zhuǎn)換器席函，PA發(fā)射體和鐵螯合的Fenton催化劑铐望。 在光輻照下，HSN不僅產(chǎn)生熱量以誘導(dǎo)細(xì)胞毒性茂附，而且增強(qiáng)芬頓反應(yīng)正蛙。 ·OH生成的增加既促進(jìn)了鐵死亡，又促進(jìn)了細(xì)胞凋亡营曼，氧化了HSN（42 nm）乒验，并將其轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂刑岣叩哪[瘤內(nèi)通透性的微小片段（1.7 nm）。 非侵入性無(wú)縫協(xié)同作用導(dǎo)致放大的治療效果蒂阱，包括深度消融深度（9毫米）徊件，轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白的表達(dá)減少以及抑制從原發(fā)腫瘤到遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移。 本文屬于鐵死亡的應(yīng)用研究

44.RAS突變限制了抗表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）單克隆抗體與化學(xué)療法聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者的有效性蒜危。 因此虱痕，新的細(xì)胞死亡形式已集中于鑒定抑制Ras誘導(dǎo)的腫瘤發(fā)生的間接靶標(biāo)。 最近辐赞，越來(lái)越多的證據(jù)表明部翘，觸發(fā)鐵質(zhì)鐵死亡的潛力可用于癌癥治療，尤其是消除對(duì)傳統(tǒng)療法有抵抗力的侵襲性惡性腫瘤响委。CCK-8分析表明新思，在KRAS突變CRC細(xì)胞中，將125 μg / mlβ-欖香烯與25 μg / ml西妥昔單抗聯(lián)合使用可獲得協(xié)同作用赘风。 AV / PI染色提示β-欖香烯和西妥昔單抗治療后細(xì)胞死亡為非凋亡模式夹囚。 在體外，β-欖香烯與西妥昔單抗聯(lián)用可誘導(dǎo)鐵依賴的活性氧（ROS）積累邀窃，谷胱甘肽（GSH）耗竭荸哟，脂質(zhì)過(guò)氧化，HO-1和運(yùn)鐵蛋白的上調(diào)以及負(fù)調(diào)控蛋白對(duì)肥大癥的影響KRAS突變CRC細(xì)胞中的（GPX4瞬捕，SLC7A11鞍历，F(xiàn)TH1，谷氨酰胺酶和SLC40A1）肪虎。 同時(shí)劣砍，β-欖香烯和西妥昔單抗的聯(lián)合治療抑制細(xì)胞遷移并降低間充質(zhì)標(biāo)記物（波形蛋白，N-鈣粘著蛋白扇救，Slug刑枝，Snail和MMP-9）的表達(dá)香嗓，但促進(jìn)上皮標(biāo)記物E-鈣粘著蛋白的表達(dá)。 此外装畅，鐵死亡抑制劑而不是其他細(xì)胞死亡抑制劑消除了β-欖香烯與西妥昔單抗聯(lián)合對(duì)KRAS突變CRC細(xì)胞的作用靠娱。 在體內(nèi)，與β-欖香烯和西妥昔單抗共同治療可抑制KRAS突變體腫瘤的生長(zhǎng)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移洁灵。

45.鐵誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜毒性的機(jī)制尚不完全清楚。 先前的研究表明掺出，玻璃體內(nèi)注射Fe2會(huì)導(dǎo)致光感受器（PR）氧化應(yīng)激徽千，導(dǎo)致PR在14天之內(nèi)死亡，并且視錐細(xì)胞比視桿更容易受到鐵死亡的氧化損傷汤锨。 為了進(jìn)一步研究玻璃體內(nèi)鐵引起的視網(wǎng)膜毒性機(jī)制并闡明鐵在其他小鼠模型中引起的視網(wǎng)膜病變的機(jī)制双抽，將Fe2，F(xiàn)e3或鹽水注入成年野生型小鼠的玻璃體中闲礼。 Ferrostatin-1的預(yù)處理用于研究鐵誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜毒性是否是由鐵死亡引起的牍汹。 在注射后第2天和第7天進(jìn)行體內(nèi)視網(wǎng)膜成像和光學(xué)相干斷層掃描的顏色和自發(fā)熒光。 第1天收集眼睛進(jìn)行定量PCR和Western分析柬泽，第2天和第7天進(jìn)行免疫熒光慎菲。體內(nèi)成像和免疫熒光顯示，F(xiàn)e2而非Fe3引起PR氧化損傷和第2天的自體熒光锨并，導(dǎo)致PR死亡和死亡露该。視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPE）在第7天自發(fā)熒光。在第1天進(jìn)行定量PCR和Western分析表明第煮，Fe2和Fe3均可誘導(dǎo)視網(wǎng)膜中鐵的蓄積解幼。 但是，只有Fe2會(huì)升高視網(wǎng)膜上的氧化應(yīng)激標(biāo)志物和鐵死亡成分的水平包警，并殺死PRs撵摆。 Ferrostatin-1無(wú)法保護(hù)視網(wǎng)膜免受Fe2誘導(dǎo)的氧化損傷。 為了研究Fe2誘導(dǎo)的RPE自發(fā)熒光的機(jī)制害晦，對(duì)6周齡的rd10突變小鼠進(jìn)行了玻璃體內(nèi)注射Fe2或Fe3特铝，幾乎完全喪失了PR，但均未引起RPE自發(fā)熒光壹瘟。本文介紹誘導(dǎo)鐵死亡的是二價(jià)鐵離子增多苟呐。

46.基于聚合物的治療載體的納米工程有望用于精確的癌癥治療。 在此俐筋，我們報(bào)道了用順鉑抗癌藥物（Pt藥物）和Fe3O4納米顆粒（表示為Pt或Fe3O4 @ PP）封裝的多肽載體作為T2加權(quán)磁共振成像（MRI）指導(dǎo)的化學(xué)-鐵死亡聯(lián)合治療的治療方法的制造牵素。 通過(guò)調(diào)節(jié)Fe 3 O 4納米顆粒的添加量，可以很好地控制每個(gè)多肽載體的Fe 3 O 4納米顆粒的數(shù)量澄者。 腫瘤微環(huán)境可以觸發(fā)Pt藥物和Fe2 / 3的釋放笆呆，從而誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)級(jí)聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生足夠的?OH用于鐵死亡治療请琳。 此外，釋放的Pt藥物可引起腫瘤細(xì)胞凋亡赠幕。 同時(shí)俄精，包裹的Fe 3 O 4納米顆粒也可用于腫瘤的T2加權(quán)MRI。 體外和體內(nèi)結(jié)果均表明榕堰，所報(bào)道的Pt或Fe3O4 @ PP可以有效抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)竖慧，而不會(huì)引起明顯的全身毒性。 重要的是逆屡，多肽媒介物可以顯著降低體內(nèi)游離Pt藥物的副作用圾旨，因此可以提高藥物的輸送效率。 本文介紹了鐵死亡的應(yīng)用魏蔗。

47.默克爾細(xì)胞癌（MCC）是一種罕見(jiàn)且高度侵襲性的皮膚癌砍的，具有頻繁的病毒病因。 確實(shí)莺治，在大約80％的病例中廓鞠，與默克爾細(xì)胞多瘤病毒（MCPyV）相關(guān)。 病毒T抗原的表達(dá)對(duì)于病毒陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)至關(guān)重要谣旁。 由于青蒿琥酯（一種用于治療瘧疾的藥物）據(jù)報(bào)道具有其他抗腫瘤和抗病毒活性床佳，因此我們?cè)噲D在臨床前評(píng)估青蒿琥酯對(duì)MCC的作用。 我們發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯抑制體外MCPyV陽(yáng)性MCC細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活榄审。 該作用伴隨著大T抗原（LT）表達(dá)的降低夕土。 但是，值得注意的是瘟判，它甚至比shRNA介導(dǎo)的LT表達(dá)下調(diào)更為有效怨绣。 有趣的是，在一種MCC細(xì)胞系（WaGa）中拷获，T抗原敲低使細(xì)胞對(duì)青蒿琥酯的敏感性降低篮撑，而對(duì)于其他兩種MCC細(xì)胞系，我們無(wú)法證實(shí)這種關(guān)系匆瓜。 從機(jī)理上講赢笨，青蒿琥酯主要在MCPyV陽(yáng)性MCC細(xì)胞中誘導(dǎo)鐵死亡，因?yàn)橐阎拇俜蚀笠种苿┤鏒FO驮吱，BAF-A1茧妒，F(xiàn)er-1和β-巰基乙醇減少了青蒿琥酯引起的死亡。 最后左冬，青蒿琥酯在異種移植小鼠中的應(yīng)用證明已建立的MCC腫瘤的生長(zhǎng)可以在體內(nèi)得到顯著抑制桐筏。?

48.炎癥性腸病（IBD）的發(fā)病率上升已成為一種全球現(xiàn)象拇砰，可能與采用西方生活方式有關(guān)梅忌。 飲食習(xí)慣的西方化部分特征在于富含ω-6多不飽和脂肪酸（PUFA）花生四烯酸（AA）狰腌，這增加了患IBD的風(fēng)險(xiǎn)。 谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）可防止脂質(zhì)過(guò)氧化（LPO）和稱為鐵死亡的細(xì)胞死亡牧氮。 我們報(bào)告在克羅恩睬砬弧（CD）中的小腸上皮細(xì)胞（IEC）表現(xiàn)出受損的GPX4活性和LPO的跡象。 PUFA尤其是AA觸發(fā)IEC的細(xì)胞因子反應(yīng)踱葛，而GPX4限制了它的反應(yīng)丹莲。 盡管GPX4不控制AA代謝，但細(xì)胞因子的產(chǎn)生受制于鐵死亡的類似機(jī)制尸诽。 富含PUFA的西方飲食會(huì)在IEC中缺乏Gpx4等位基因的小鼠中引發(fā)局灶性肉芽腫樣嗜中性腸炎甥材。?

49.越來(lái)越多的證據(jù)表明，多次或長(zhǎng)期暴露于全身麻醉（GA）可能不利于年輕受試者的認(rèn)知發(fā)展逊谋，也可能有助于加速老年人的神經(jīng)變性擂达。 鐵對(duì)于正常的神經(jīng)元功能是必不可少的土铺，大腦中過(guò)量的鐵與幾種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)胶滋。 然而，鐵在GA誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性和認(rèn)知功能障礙中的作用仍然難以捉摸悲敷。我們使用了包括幼年大鼠和老年小鼠在內(nèi)的主要海馬神經(jīng)元和嚙齒動(dòng)物究恤，檢查了GA是否會(huì)影響鐵的代謝以及這種影響是否對(duì)神經(jīng)元結(jié)局有所貢獻(xiàn)。 此外后德，進(jìn)行了鐵代謝的藥理抑制部宿，以探索GA介導(dǎo)的腦內(nèi)鐵超負(fù)荷的分子機(jī)制。我們的結(jié)果表明瓢湃，在體外海馬神經(jīng)元培養(yǎng)物中和體內(nèi)海馬中，靜脈注射氯胺酮或吸入七氟醚引起的GA干擾鐵穩(wěn)態(tài)并導(dǎo)致鐵超負(fù)荷。 有趣的是揖闸，氯胺酮或七氟醚引起的認(rèn)知功能障礙很可能是由新型鐵依賴性調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡账胧，鐵死亡引起的。 值得注意的是落蝙，鐵螯合劑去鐵酮可減輕GA誘導(dǎo)的線粒體功能障礙织狐，鐵死亡和進(jìn)一步的認(rèn)知缺陷。 此外筏勒，我們發(fā)現(xiàn)移迫，GADAR誘導(dǎo)的鐵死亡通過(guò)NMDAR-RASD1信號(hào)經(jīng)由DMT1在大腦中的激活而激活的。

50.半胱氨酸的消耗導(dǎo)致人類胰腺癌細(xì)胞的鐵死亡管行，并提高了小鼠的存活率厨埋。