以肥胖相關(guān)胰島素抵抗為主要表現(xiàn)的2型糖尿病與認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)覆履，包括輕度認(rèn)知障礙和癡呆。葡萄糖失調(diào)是認(rèn)知功能障礙的既定風(fēng)險(xiǎn)因素费薄，但臨床試驗(yàn)顯示硝全，控制血糖對認(rèn)知功能的有益影響有限，因而迫切需要能夠保護(hù)糖尿病認(rèn)知功能的新策略楞抡。
南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院畢艷老師團(tuán)隊(duì)在Cell Metabolism發(fā)表了題為”Extracellular vesicles mediate the communication of adipose tissue with brain and promote cognitive impairment associated with insulin resistance“的文章伟众，首次發(fā)現(xiàn)脂肪組織分泌的細(xì)胞外囊泡（AT-EVs）及其內(nèi)容物miRNAs可以介導(dǎo)脂肪組織-腦器官間的通訊，并促進(jìn)糖尿病認(rèn)知功能障礙的發(fā)生拌倍。
研究思路
研究結(jié)果
1.前期實(shí)驗(yàn)確定研究對象：脂肪組織EVs引起認(rèn)知障礙和突觸損傷
臨床研究發(fā)現(xiàn)脂肪組織在認(rèn)知障礙中發(fā)揮著重要作用赂鲤。脂肪移植和神經(jīng)元細(xì)胞共培養(yǎng)試驗(yàn)顯示高脂飲食小鼠內(nèi)臟脂肪組織會損傷認(rèn)知功能，降低海馬突觸密度柱恤；但去除EVs后的內(nèi)臟脂肪組織對神經(jīng)元突觸損傷影響減弱数初。對正常小鼠注射不同來源的AT-EVs（分別來源于高脂飲食/正常小鼠、糖尿病/對照小鼠和糖尿病患者/正常受試者）發(fā)現(xiàn)：來自高脂飲食小鼠梗顺、糖尿病小鼠和糖尿病患者的AT-EVs會導(dǎo)致正常小鼠出現(xiàn)突觸受損和認(rèn)知障礙泡孩。注射前對EVs進(jìn)行了電鏡、粒徑和靶標(biāo)蛋白檢測寺谤，發(fā)現(xiàn)EVs富含外泌體（直徑主要分布在30-150nm之間）仑鸥。用外泌體抑制劑GW4869治療高脂飲食小鼠，發(fā)現(xiàn)可以減輕認(rèn)知障礙和突觸損傷变屁，進(jìn)一步證明了糖尿病患者AT-EVs可能會誘導(dǎo)腦病理（圖1）眼俊。
已有研究表明：miRNAs是AT-EVs中發(fā)揮生物學(xué)功能的關(guān)鍵分子。研究通過EVs示蹤和病毒介導(dǎo)的基因編輯技術(shù)粟关，發(fā)現(xiàn)AT-EVs可將miRNAs運(yùn)輸至海馬區(qū)并有明顯的神經(jīng)元偏好性疮胖，靶向減少AT-EVs中miRNAs可以減輕高脂飲食誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙。
2.多組學(xué)尋找靶標(biāo)分子：miR-9-3p是AT-EVs促進(jìn)認(rèn)知損傷的關(guān)鍵因子
為確定AT-EVs中影響認(rèn)知障礙的miRNAs闷板，作者對高脂飲食/正常小鼠AT-EVs和糖尿病患者/正常受試者AT-EVs的miRNAs進(jìn)行了測序分析（諾禾致源提供外泌體small RNA測序服務(wù)）澎灸，在高脂飲食小鼠組和糖尿病患者組分別鑒定到30和25個(gè)上調(diào)的miRNAs，結(jié)合高脂飲食組VS正常小鼠海馬miRNA測序結(jié)果遮晚，共有標(biāo)志物miR-9-3p在三組數(shù)據(jù)中顯示出一致的上調(diào)趨勢（圖2）性昭。進(jìn)一步結(jié)合臨床隊(duì)列研究表明：與正常受試者和非糖尿病肥胖者相比，糖尿病肥胖患者脂肪組織县遣、AT-EVs和血清EVs中miR-9-3p均顯著上調(diào)糜颠；與正常受試者相比汹族，糖尿病患者血清EVs中miR-9-3p顯著升高，有輕度認(rèn)知障礙的糖尿病患者升高更明顯其兴，并且發(fā)現(xiàn)糖尿病患者血清EVs中miR-9-3p水平與MoCA值呈負(fù)相關(guān)鞠抑。
3.后期實(shí)驗(yàn)相互佐證：miR-9-3p靶向BDNF基因促進(jìn)認(rèn)知障礙和突觸損傷
為進(jìn)一步了解miR-9-3p對腦病理學(xué)的潛在機(jī)制，研究結(jié)合轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)忌警，通過GO富集分析和靶基因預(yù)測分析，確定了腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）可能是參與miR-9-3p介導(dǎo)的神經(jīng)元病理學(xué)的關(guān)鍵靶點(diǎn)（圖3）秒梳。此外法绵，過表達(dá)miR-9-3p可以抑制初級神經(jīng)元中BDNF的水平，BDNF治療可以減弱miR-9-3p過表達(dá)引起的神經(jīng)元突觸損失酪碘，而miR-9-3p的阻斷可以減輕高脂飲食小鼠的認(rèn)知障礙朋譬。
文章總結(jié)
研究發(fā)現(xiàn)AT-EVs可以介導(dǎo)脂肪組織-大腦器官間的通訊。
研究發(fā)現(xiàn)糖尿病認(rèn)知功能障礙新機(jī)制：AT-EVs及其內(nèi)容物miRNA誘導(dǎo)與胰島素抵抗相關(guān)的認(rèn)知障礙和突觸損傷兴垦。
研究認(rèn)為靶向AT-EVs或miR-9-3p可以有效防止糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生徙赢。
參考文獻(xiàn)
[1] Wang J, Li L, Zhang Z, et al. Extracellular vesicles mediate the communication of
adipose tissue with brain and promote cognitive impairment associated with insulin resistance[J]. Cell Metabolism, 2022, 34(9):1264-1279.
