摘要

棕色脂肪組織（BAT）通過非顫抖性產(chǎn)熱來控制哺乳動物的核心體溫。棕色脂肪組織含有特別豐富的線粒體裹唆，它具有通過非耦合呼吸產(chǎn)生熱量的特殊性。由于BAT的線粒體活動會隨著環(huán)境溫度的變化而出現(xiàn)激活和失活的循環(huán)，一個綜合的線粒體質(zhì)量控制（MQC）系統(tǒng)對于確保BAT的生理功能具有根本的重要性彩扔。在此麻削，我們概述了傳統(tǒng)和替代機(jī)制蒸痹，通過這些機(jī)制，生熱脂肪細(xì)胞選擇性地清除線粒體的受損部分呛哟，以及巨噬細(xì)胞如何通過清除細(xì)胞外線粒體廢物參與MQC系統(tǒng)叠荠，以維持BAT的生熱功能。

生熱脂肪組織和代謝健康

由嚙齒動物和人類組成的哺乳動物系統(tǒng)已經(jīng)進(jìn)化出多種機(jī)制來產(chǎn)生熱量和維持核心體溫扫责。目前的研究發(fā)現(xiàn)存在兩種具有不同發(fā)育和解剖特征的生熱脂肪細(xì)胞：經(jīng)典的棕色和米色脂肪細(xì)胞榛鼎。雖然這兩種類型的脂肪細(xì)胞的起源不同，但都表達(dá)一種特殊的蛋白質(zhì)鳖孤，稱為解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）者娱，它可以耗散電子傳遞鏈產(chǎn)生的質(zhì)子梯度，導(dǎo)致解偶聯(lián)呼吸和產(chǎn)熱苏揣。棕色脂肪（BAT）細(xì)胞比米色脂肪細(xì)胞含有更高的線粒體密度和UCP1水平黄鳍，從而導(dǎo)致其更有效的產(chǎn)熱能力。在嚙齒動物和人類新生兒中平匈，棕色脂肪細(xì)胞主要分布在肩胛間的BAT中框沟，通過非顫抖性產(chǎn)熱對低溫的急性防御尤為重要。成年人類的BAT較少增炭，數(shù)量也不固定忍燥，位于頸部、鎖骨上和腋下隙姿。米色脂肪細(xì)胞主要位于皮下白色脂肪組織（SAT）（米色脂肪）梅垄，其數(shù)量和UCP1的表達(dá)在寒冷暴露、運(yùn)動或飲食等刺激下增加孟辑，有助于能量消耗哎甲。這一過程通常被稱為白色脂肪組織（WAT）的 "棕色化 "或 "米色化"蔫敲。人類BAT中存在著UCP1水平較高和較低的脂肪細(xì)胞，這種沉積物是 "經(jīng)典 "BAT還是米色脂肪仍有待闡明炭玫。

產(chǎn)熱是一個高能量需求的過程奈嘿，這會導(dǎo)致脂肪細(xì)胞線粒體暴露于代謝壓力和氧化損傷中。生熱過程中線粒體的強(qiáng)烈活動使這些細(xì)胞器在代謝靈活性和結(jié)構(gòu)動態(tài)方面具有高度可塑性吞加。因此裙犹，MQC系統(tǒng)對于保持線粒體的完整性和生熱能力特別是在BAT中尤為重要。脂肪庫的生熱功能已經(jīng)引起了科研界極大的興趣衔憨，因為它們能夠消耗機(jī)體積累的多余的能量叶圃，對全身代謝產(chǎn)生有利影響。在2型糖尿布肌（T2D）和肥胖癥的情況下掺冠，熱能活躍的BAT會減少，這表明BAT活性的喪失與人類的系統(tǒng)代謝鈍化之間存在緊密的關(guān)系码党。了解在生熱脂肪細(xì)胞中確保線粒體質(zhì)量的機(jī)制德崭，可以為理解導(dǎo)致BAT產(chǎn)熱活性受損的事件提供新的見解，從而可以有針對性地保持代謝健康揖盘。

在這篇綜述中眉厨，作者討論了棕色脂肪細(xì)胞的胞內(nèi)MQC機(jī)制，包括線粒體裂變/融合和mitophagy（線粒體自噬）兽狭。此外憾股，作者還討論了最近發(fā)現(xiàn)的一個稱為細(xì)胞間線粒體轉(zhuǎn)移的過程，以及棕色脂肪細(xì)胞如何以獨(dú)特的方式利用這一過程箕慧，將受損的線粒體碎片以小的胞外囊泡（EVs）的形式輸出服球，以便由組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞降解。

非顫抖性生熱過程中的MQC

線粒體裂變/融合

一項對成熟棕色脂肪細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)的研究報告稱销钝，生熱誘導(dǎo)后有咨，線粒體分裂增加，增強(qiáng)了游離脂肪酸誘導(dǎo)的解耦作用和能量消耗（EE）蒸健。線粒體碎裂主要由dynamin-related protein-1（DRP1）驅(qū)動，這是一種細(xì)胞質(zhì)GTP酶婉商，通常被招募到線粒體外膜似忧，促進(jìn)線粒體裂變或碎裂。在成熟的小鼠棕色脂肪細(xì)胞中丈秩，對DRP1活性的抑制限制了由β3-AR刺激引起的線粒體解耦呼吸盯捌，表明線粒體裂變有助于棕色脂肪細(xì)胞的生熱反應(yīng)。在米色脂肪細(xì)胞中蘑秽，通過參與膽汁酸反應(yīng)性膜受體TGR5的生熱激活饺著，通過ERK/DRP1途徑誘導(dǎo)線粒體裂變箫攀，這與SAT的棕色化和生熱活動的改善有關(guān)。在向米色表型分化的人類白色脂肪細(xì)胞中幼衰，DRP1介導(dǎo)線粒體裂變并改善非耦聯(lián)呼吸靴跛。

另外，線粒體融合對于線粒體的生熱活動也是必不可少的渡嚣，這一點(diǎn)在小鼠中得到了證明梢睛，小鼠的線粒體融合蛋白mitofusin 2 (MFN2)的特異性缺失表現(xiàn)出寒冷誘導(dǎo)的生熱功能受損。同樣识椰，選擇性地刪除小鼠線粒體內(nèi)膜融合GTP酶視神經(jīng)萎縮1（OPA1）會導(dǎo)致BAT的線粒體功能障礙和生熱功能喪失绝葡。OPA1有一個大的異構(gòu)體（L-OPA1），其通過蛋白水解成縮短的異構(gòu)體（S-OPA1）腹鹉，從而使平衡向線粒體分裂轉(zhuǎn)移藏畅。冷刺激促進(jìn)了S-OPA1在BAT中的積累，這與線粒體分裂的增加相一致功咒。OPA1在小鼠中過量表達(dá)有利于SAT的褐變愉阎，脂肪細(xì)胞特異性O(shè)PA1缺失會遏制前脂肪細(xì)胞的米色分化。重疊的活性M-AAA蛋白酶（OMA1）是一種位于線粒體內(nèi)膜的金屬蛋白酶航瞭，在OPA1的蛋白水解失活中起著重要作用诫硕。在小鼠中敲除OMA1會導(dǎo)致生熱反應(yīng)的改變。生熱障礙與這些小鼠的BAT中編碼線粒體融合蛋白MFN2和OPA1的基因以及線粒體裂變蛋白DRP1的表達(dá)明顯下降有關(guān)刊侯≌掳欤總的來說，這些數(shù)據(jù)表明滨彻，調(diào)節(jié)線粒體動態(tài)的蛋白質(zhì)機(jī)制之間存在著精細(xì)的協(xié)調(diào)藕届，裂變和融合對冷應(yīng)激條件下的生熱活動至關(guān)重要（圖1A）。

圖1. 棕色脂肪細(xì)胞中通過線粒體衍生的囊泡（MDVs）的線粒體質(zhì)量控制（MQC）系統(tǒng)亭饵。棕色脂肪組織含有豐富的線粒體休偶，是通過解偶聯(lián)呼吸調(diào)節(jié)非顫抖性產(chǎn)熱的生物能量中心。(A）冷暴露激活了cAMP/蛋白激酶A（PKA）介導(dǎo)的信號級聯(lián)辜羊，通過使線粒體脫離脂滴和增加線粒體分裂來影響線粒體的動力學(xué)踏兜。同時，從脂滴中釋放的游離脂肪酸滿足了線粒體的生熱能力八秃。隨之而來的線粒體活性氧（ROS）的大量產(chǎn)生導(dǎo)致線粒體組件的氧化損傷碱妆，這些組件必須通過精細(xì)協(xié)調(diào)的MQC系統(tǒng)有選擇地去除，以避免產(chǎn)熱無法進(jìn)行昔驱。(B）PINK1/PARKIN介導(dǎo)的解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）-/PDH+ MDVs的產(chǎn)生參與了對受損線粒體部分的選擇性清除疹尾。(C-F）MDVs遵循幾種途徑，包括溶酶體、過氧化物酶體和內(nèi)體（C）纳本。MDVs可以由細(xì)胞外囊泡（EVs）或內(nèi)體/多囊體（MVBs）釋放（D）窍蓝。PINK1/PARKIN系統(tǒng)也參與了通過線粒體到溶酶體清除受損線粒體的工作（E）。線粒體通過分泌性自噬途徑在細(xì)胞外釋放而被清除繁成，這一過程被定義為線粒體的自噬性分泌（ASM）（F）吓笙。虛線表示棕色/米色脂肪細(xì)胞中MQC的還未被研究的過程∑蛹瑁縮寫：AC, adenylate cyclase; Drp1, dynamin-related protein-1; NE, norepinephrine; OMA1, overlapping activity with M-AAA protease; sOPA1, shortened isoform of optic atrophy 1.

線粒體活性氧（mtROS）和線粒體自噬

在線粒體網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)重組的同時观蓄，急性BAT的激活與強(qiáng)烈的分解代謝活動有關(guān)。UCP1依賴性呼吸也伴隨著生理性的mtROS產(chǎn)生祠墅，它甚至高于在骨骼肌中觀察到的mtROS并且其對產(chǎn)熱的激活和進(jìn)行至關(guān)重要侮穿。無論是在細(xì)胞內(nèi)還是在體內(nèi)，mtROS水平的提高都與細(xì)胞內(nèi)硫醇氧化還原狀態(tài)的改變相一致毁嗦。在小鼠BAT的急性生熱呼吸過程中亲茅，蛋白質(zhì)硫醇和谷胱甘肽池都被氧化。mtROS的產(chǎn)生和硫醇池向促氧化條件的轉(zhuǎn)變似乎對棕色脂肪細(xì)胞的生熱活動至關(guān)重要狗准。為了支持這一觀點(diǎn)克锣，抑制γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（谷胱甘肽生物合成的限速酶）會增強(qiáng)棕色脂肪細(xì)胞的生熱能力，而抗氧化劑分子N-乙酰半胱氨酸會逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象腔长。同樣袭祟，線粒體靶向抗氧化劑MitoQ可以防止小鼠mtROS的升高，并導(dǎo)致小鼠在低溫暴露下體溫過低捞附。在小鼠BAT中巾乳，脂肪細(xì)胞特異性敲除（KO）錳超氧化物歧化酶（SOD2KO）增加了線粒體質(zhì)量，增強(qiáng)了生熱潛力鸟召。為了應(yīng)對生熱過程中這種關(guān)鍵的促氧化劑挑戰(zhàn)胆绊，并將ROS濃度維持在生理水平，BAT會上調(diào)其抗氧化防御系統(tǒng)酶活性欧募，這代表了避免脂質(zhì)過氧化損傷的一種嘗試压状。然而，線粒體成分的氧化還原敏感部位在產(chǎn)熱過程中會不可避免地受到損害跟继，這些部位需要被選擇性地清除以保持產(chǎn)熱效率种冬。

溶酶體是線粒體清除的主要場所，這個過程被稱為 "線粒體自噬"舔糖，它通過大自噬作用清除受損的線粒體碌廓。在小鼠中點(diǎn)燃產(chǎn)熱的刺激物（如寒冷、甲狀腺激素（T3））與BAT中通過線粒體自噬清除線粒體的增加有關(guān)剩盒。體內(nèi)比較分析報告表明，小鼠BAT的自噬通量比WAT高，在產(chǎn)熱過程中進(jìn)一步增加辽聊。通過敲除小鼠BAT中的Atg3纪挎、Atg5、Atg16L1或Atg6蛋白來限制自噬通量跟匆，將導(dǎo)致與ROS介導(dǎo)的損傷异袄、線粒體網(wǎng)絡(luò)紊亂和功能失調(diào)的線粒體積累有關(guān)的冷誘導(dǎo)產(chǎn)熱功能受損。

絲氨酸-蘇氨酸激酶PINK1激活E3泛素連接酶PRKN/Parkin玛臂，啟動受損線粒體的自噬清除烤蜕。PINK1的激活代表了為清除氧化損傷成分的特異性反應(yīng)。一些作者利用小鼠模型表明迹冤，PINK1在急性生熱刺激后被誘導(dǎo)激活讽营，這種情況伴隨著線粒體損傷的增加。這表明產(chǎn)熱刺激后PINK1通過招募PRKN到線粒體的受損部分來參與MQC泡徙，以促進(jìn)其清除（圖1B）橱鹏。與此相一致的是，棕色脂肪細(xì)胞中PINK1的特異性缺失導(dǎo)致產(chǎn)熱程序的失敗并獲得類似白色脂肪細(xì)胞的表型堪藐。

與此相反的結(jié)果表明莉兰，在冷暴露期間，BAT的線粒體自噬被抑制礁竞，以避免去除有產(chǎn)熱能力的線粒體糖荒。與此相一致的是，在去除產(chǎn)熱刺激后（deacclimatation）模捂，線粒體自噬被激活以清除多余的不再需要用于產(chǎn)熱的線粒體捶朵。通過消減Atg5/Atg12或Parkin依賴的線粒體自噬限制自噬通量，有利于維持棕色和米色脂肪細(xì)胞的生熱功能枫绅。通過小鼠脂肪組織特異性的Atg7缺失抑制線粒體自噬促進(jìn)SAT和BAT向棕色脂肪細(xì)胞表型的分化泉孩。線粒體自噬發(fā)揮的這種相反的作用可能取決于產(chǎn)熱的不同階段和/或冷暴露的時間。在急性期并淋，線粒體自噬是必要的寓搬，以迅速清除氧化的線粒體部分。在持續(xù)的寒冷挑戰(zhàn)中县耽，當(dāng)抗氧化反應(yīng)被有效激活句喷，線粒體的氧化損傷被緩沖時，線粒體自噬可能需要被抑制兔毙，以保持足夠的線粒體質(zhì)量用于產(chǎn)熱唾琼。

線粒體衍生的囊泡（MDVs）

BAT含有極其豐富的線粒體，必須應(yīng)對強(qiáng)烈的能量和氧化壓力澎剥，以及生熱過程中線粒體的大規(guī)模形態(tài)重塑锡溯。由于這個原因，可以想象，典型的線粒體自噬可能不足以維持線粒體的完整性祭饭，而其他MQC系統(tǒng)的激活會發(fā)生芜茵，以確保有效清除受損的線粒體成分。最近發(fā)現(xiàn)倡蝙，MDVs的產(chǎn)生參與了棕色脂肪細(xì)胞線粒體穩(wěn)態(tài)的維持九串。MDVs是小囊泡，從線粒體上出芽寺鸥，并選擇性地納入線粒體的受損部分（如線粒體外膜猪钮、基質(zhì)蛋白、DNA）胆建，可以被分揀到晚期內(nèi)體/溶酶體進(jìn)行降解或分揀到過氧化物酶體的一個亞群烤低。最近的研究結(jié)果表明，mtROS通過PINK1/Parkin介導(dǎo)的機(jī)制促進(jìn)MDV生物生成眼坏。用線粒體損傷劑抗霉素A處理后的事件動力學(xué)分析顯示拂玻，MDVs在mtROS產(chǎn)生的早期階段產(chǎn)生，而線粒體去極化后發(fā)生線粒體自噬 宰译。這表明MDVs的產(chǎn)生代表了MQC系統(tǒng)的第一步檐蚜，并參與了對含有氧化蛋白或脂質(zhì)的線粒體去除受損部分的選擇性清除，以避免損傷向整個細(xì)胞器的傳播（圖1C）沿侈。這一過程不依賴于自噬闯第，正如體外數(shù)據(jù)所證明的，在沒有自噬相關(guān)蛋白Atg5缀拭、Rab9或Beclin 1的情況下咳短，MDV的依然可以生成。在棕色脂肪細(xì)胞的產(chǎn)熱過程中蛛淋，不受控制地清除整個線粒體可能是有害的咙好。誘導(dǎo)線粒體生物生成的分子信號事件被迅速激活，目的是在腎上腺素刺激后保持適當(dāng)?shù)木€粒體質(zhì)量褐荷；然而勾效，與此同步的MDV生成也可能發(fā)生，以促進(jìn)產(chǎn)熱叛甫，其方式是去除有產(chǎn)熱能力線粒體的受損部分层宫，并保持起源線粒體（originating mitochondria）的產(chǎn)熱功能。

調(diào)節(jié)棕色脂肪細(xì)胞中MDV形成或線粒體融合/裂變的基本機(jī)制仍不清楚其监。似乎在棕色脂肪細(xì)胞中萌腿，MDV的生物生成是獨(dú)立于DRP1介導(dǎo)的線粒體分裂的生熱刺激。例如抖苦，抑制DRP1的活性并不能阻止MDV的形成和受損線粒體蛋白在MDV中的分選毁菱。MDVs對MQC支持或作為替代途徑維持棕色脂肪細(xì)胞的生熱潛力的貢獻(xiàn)也不甚了解米死。最近的研究表明，線粒體應(yīng)激因素鼎俘，包括腎上腺素刺激哲身，促進(jìn)了攜帶氧化損傷的線粒體基質(zhì)蛋白的MDVs的生物生成。已有研究表明贸伐，將氧化的線粒體蛋白送到溶酶體的TOM20+和PDH+MDVs，通常在心肌細(xì)胞中產(chǎn)生怔揩，其數(shù)量在能量壓力下（即在含半乳糖的培養(yǎng)基中培養(yǎng)）會增加捉邢。同樣，成熟的棕色脂肪細(xì)胞在靜止?fàn)顟B(tài)下通過PINK1介導(dǎo)的機(jī)制產(chǎn)生PDH+MDVs商膊，而產(chǎn)熱誘導(dǎo)劑會增強(qiáng)這一事件伏伐。這些證據(jù)表明，在棕色脂肪細(xì)胞中晕拆，MDV的生物生成是抵御由強(qiáng)烈的產(chǎn)熱作用介導(dǎo)的代謝壓力引發(fā)的線粒體氧化損傷的第一道防線藐翎。

通過在小鼠脂肪細(xì)胞中過量表達(dá)鐵蛋白建立的線粒體中的促氧化條件，促進(jìn)了PARKIN介導(dǎo)的MDV產(chǎn)生实幕。通過N-乙酰半胱氨酸或SOD2的過量表達(dá)吝镣，增強(qiáng)抗氧化防御能力，可明顯減弱棕色脂肪細(xì)胞的MDV產(chǎn)生昆庇。有人認(rèn)為末贾，MDVs可能被運(yùn)送到多囊體（MVBs），然后與溶酶體融合以被清除整吆。在這種情況下拱撵，PINK1和PARKIN介導(dǎo)MDVs的形成，將受損的氧化線粒體貨物運(yùn)送到內(nèi)體/MVBs進(jìn)行溶酶體降解（圖1C）表蝙。清除MDVs的另一種方式是將其分揀到過氧化物酶體中拴测，但這種機(jī)制在脂肪細(xì)胞生物學(xué)的背景下還沒有被研究。

重要的是府蛇，盡管在生熱過程中極易被氧化集索，但主要的線粒體生熱蛋白UCP1在MDVs中未被檢測到。相反欲诺，其他線粒體蛋白在氧化修飾后被納入MDVs（如PDHb）抄谐。因此，很可能氧化的蛋白質(zhì)被分類到MDVs中扰法，對那些氧化導(dǎo)致失活的蛋白質(zhì)具有高度的針對性蛹含。根據(jù)這一想法，UCP1在關(guān)鍵半胱氨酸殘基上的氧化是促進(jìn)其解耦功能的一個重要事件塞颁；因此浦箱，通過MDVs對UCP1的非特異性消除可能導(dǎo)致產(chǎn)熱失敗吸耿。

EVs

由于MQC系統(tǒng)中線粒體和溶酶體之間的密切關(guān)系，廣泛的線粒體壓力可能造成溶酶體自噬通道受阻酷窥，從而限制了自噬對線粒體受損部分的清除咽安。MDVs的大量產(chǎn)生，如線粒體上強(qiáng)烈的代謝壓力所引發(fā)的蓬推，可以迫使MDVs通過EVs釋放（圖1D）妆棒。考慮到MDVs和某些EVs的大小沸伏，最初認(rèn)為MDVs是直接通過質(zhì)膜出泡（外體樣囊泡）釋放的糕珊。然而，人類間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的活細(xì)胞成像顯示毅糟，線粒體內(nèi)容物首先被納入LC3陽性自噬小體（mitophagosomes）红选，然后以EVs的形式釋放到細(xì)胞外（圖1E，F(xiàn)）姆另。相應(yīng)地喇肋，當(dāng)線粒體受到抗霉素A誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激時，受損成分會以MDV的形式穿梭到內(nèi)溶酶體系統(tǒng)中迹辐。在自噬缺陷的細(xì)胞（ATG7 KO）中蝶防，MDV生物生成將嚴(yán)重受損的線粒體通過晚期內(nèi)體引導(dǎo)至溶酶體來補(bǔ)償線粒體自噬的缺陷。與通過EVs排出線粒體內(nèi)容物作為自噬的替代物以保證線粒體質(zhì)量相一致的是右核，氯喹（CQ）對溶酶體清除的抑制會誘發(fā)棕色和米色脂肪細(xì)胞中氧化損傷的線粒體蛋白的大量胞外釋放慧脱。這些數(shù)據(jù)表明，EVs中的線粒體蛋白是來自內(nèi)體的贺喝，很可能是通過MDV到EV的途徑被排出菱鸥。盡管一些作者觀察到成熟的脂肪細(xì)胞通過EVs排出氧化脂質(zhì)和線粒體部分，但其釋放的機(jī)制及目的仍需要更深入地解析躏鱼。

如前文所述氮采，棕色脂肪細(xì)胞具有極其豐富的代謝活躍的線粒體的特異性，這些線粒體動態(tài)地調(diào)整其代謝和形態(tài)以滿足產(chǎn)熱期間的生物能量需求染苛。在嚙齒動物模型和人類中鹊漠，BAT有助于EE，并從循環(huán)中攝取葡萄糖和脂質(zhì)茶行。對嚙齒類動物和人類的研究表明躯概，BAT有助于食物攝入后EE的短暫上升，即所謂的飲食誘導(dǎo)產(chǎn)熱（DIT）畔师，這常常被認(rèn)為是對肥胖的一種生理保護(hù)娶靡。最近，通過正電子發(fā)射斷層掃描（PET）/計算機(jī)斷層掃描（CT）成像看锉，顯示富含碳水化合物的膳食激活了人類的BAT產(chǎn)熱姿锭，其程度與冷刺激相同塔鳍。葡萄糖和脂蛋白脂肪酶衍生的脂肪酸在餐后狀態(tài)下優(yōu)先被BAT吸收和氧化，證實了該組織通過分解循環(huán)營養(yǎng)物質(zhì)維持代謝靈活性的強(qiáng)大能力呻此。持續(xù)和慢性營養(yǎng)過剩被認(rèn)為是肥胖和T2D的致病因素轮纫。盡管這種過載最初可能導(dǎo)致線粒體脂肪酸氧化和ROS產(chǎn)生的短暫增加，但如果持續(xù)下去焚鲜，可能會對BAT線粒體造成廣泛的代謝壓力掌唾，導(dǎo)致其耗竭和損傷。同時恃泪，由于高水平的營養(yǎng)物質(zhì)和生長因子可以影響溶酶體的活性和 mitophagy 機(jī)制郑兴，因此通過EVs（圖2）進(jìn)行細(xì)胞外排以清除代謝壓力下棕色脂肪細(xì)胞的受損成分（如線粒體的氧化部分和脂質(zhì)）被認(rèn)為是一種替代途徑。與此假設(shè)一致的是贝乎，自噬基因（Atg3或Atg16L1）缺失的成熟脂肪細(xì)胞會積累功能失調(diào)的線粒體，并增加脂質(zhì)過氧化物的胞外釋放叽粹。在溶酶體清除有缺陷的脂肪細(xì)胞中也觀察到類似的結(jié)果览效，這些脂肪細(xì)胞增加了EVs對氧化損傷的線粒體和脂質(zhì)的釋放。

圖2. 棕色脂肪組織（BAT）在高代謝壓力下線粒體質(zhì)量控制（MCQ）失效的假設(shè)機(jī)制虫几。BAT通過線粒體活動分解營養(yǎng)物質(zhì)（葡萄糖和脂質(zhì)）锤灿，進(jìn)化出了極大的代謝靈活性。然而辆脸，持續(xù)的營養(yǎng)過剩和生長激素（如肥胖但校、2型糖尿病）產(chǎn)生了高代謝壓力啡氢，促進(jìn)了線粒體和脂滴受損成分的不可控產(chǎn)生状囱。這種代謝環(huán)境可能限制了棕色脂肪細(xì)胞的溶酶體清除能力，它通過迫使線粒體和脂質(zhì)廢物排出細(xì)胞外來解決這一挑戰(zhàn)倘是。通常致力于捕獲和降解這種廢物的棕色脂肪細(xì)胞周圍的BAT巨噬細(xì)胞亭枷，可能變得無法執(zhí)行這一功能（溶酶體活動受阻），導(dǎo)致MQC和產(chǎn)熱的失敗搀崭∵墩常縮寫： VLDL，極低密度脂蛋白瘤睹；GLUT4升敲，4型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體。

巨噬細(xì)胞作為BAT活動的守護(hù)者

單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞清除細(xì)胞外線粒體垃圾轰传，以確保BAT產(chǎn)熱

棕色脂肪細(xì)胞生理性地釋放EVs驴党，促進(jìn)多種生物反應(yīng)。由于骨髓細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞绸吸、巨噬細(xì)胞）具有很強(qiáng)的吞噬能力鼻弧，它們可以吸收EVs并在受應(yīng)激的棕色脂肪細(xì)胞物理隔離的環(huán)境中降解它們设江。據(jù)報道，巨噬細(xì)胞還能有效地清除細(xì)胞外的線粒體攘轩，維持細(xì)胞和組織的平衡叉存。通過使用脂肪細(xì)胞特異性線粒體報告小鼠（MitoFat），已經(jīng)證明常駐WAT的巨噬細(xì)胞從鄰近的脂肪細(xì)胞獲得線粒體度帮。這一過程部分是由受體巨噬細(xì)胞表面的硫酸肝素（HS）分子介導(dǎo)的歼捏。之后產(chǎn)熱刺激被證明能使棕色脂肪細(xì)胞通過EVs釋放部分線粒體，而且BAT駐扎的巨噬細(xì)胞（bMACs）已被證明能通過CD36受體主動攝取這些EVs笨篷。小鼠體內(nèi)巨噬細(xì)胞的耗竭導(dǎo)致BAT和腹股溝脂肪組織的生熱失敗瞳秽，共培養(yǎng)實驗證明，巨噬細(xì)胞的存在促進(jìn)棕色脂肪細(xì)胞中UCP1的表達(dá)率翅。此外练俐，巨噬細(xì)胞上的HS缺失與線粒體向巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)移受損和對體重增加的易感性有關(guān)，但不影響小鼠的BAT質(zhì)量冕臭。高脂飲食（HFD）引起的肥胖也導(dǎo)致內(nèi)臟WAT中白色脂肪細(xì)胞向巨噬細(xì)胞的線粒體轉(zhuǎn)移受損腺晾，但棕色脂肪細(xì)胞向bMACs的線粒體轉(zhuǎn)移增加。因此辜贵，這些研究表明悯蝉，巨噬細(xì)胞對細(xì)胞外線粒體物質(zhì)的清除對脂肪細(xì)胞的生熱活動至關(guān)重要，而且可能存在線粒體從脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)移到巨噬細(xì)胞的組織特異性機(jī)制托慨，對WAT和BAT的功能有不同的影響鼻由。

這一假設(shè)得到了數(shù)據(jù)的支持，數(shù)據(jù)顯示當(dāng)bMAC相關(guān)的吞噬作用有缺陷時厚棵，脂肪細(xì)胞來源的EVs在細(xì)胞外環(huán)境中積累蕉世，如果被初始或分化的脂肪細(xì)胞捕獲，這種EVs會對UCP1的表達(dá)以及脂肪的形成產(chǎn)生負(fù)面影響窟感。這與單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的吞噬活動在BAT擴(kuò)張甚至再生中的作用一致（圖3A）讨彼。為了支持這一點(diǎn)，使用BAT擴(kuò)增的遺傳模型（脂肪細(xì)胞選擇性Atgl缺乏的小鼠模型AdipoΔ/Δ）的命運(yùn)圖譜實驗顯示柿祈，BAT特異性和來自單核細(xì)胞的巨噬細(xì)胞的持續(xù)補(bǔ)充是有效的哈误，對BAT的擴(kuò)增至關(guān)重要。通過耗盡CCR2+細(xì)胞阻斷單核細(xì)胞的招募躏嚎，增加了冠狀結(jié)構(gòu)的數(shù)量蜜自，這可能是由于AdipoΔ/Δ小鼠中死亡或死亡的脂肪細(xì)胞的積累。除了線粒體部分卢佣，從脂肪細(xì)胞中釋放的EVs將脂肪酸輸出到細(xì)胞外重荠。最近的研究報道了脂肪細(xì)胞釋放脂質(zhì)的次要途徑的發(fā)生，這與充滿脂質(zhì)的EVs的釋放有關(guān)虚茶，這些EVs成為脂肪組織巨噬細(xì)胞的脂質(zhì)來源戈鲁。通過單細(xì)胞RNA-seq仇参，在小鼠和人類的肥胖模型中，已經(jīng)證明了脂肪組織駐留的巨噬細(xì)胞的令人印象深刻的動態(tài)婆殿。具體來說诈乒，巨噬細(xì)胞形成了一種特殊的轉(zhuǎn)錄特征，其特點(diǎn)是與脂質(zhì)代謝和吞噬作用有關(guān)的基因（即Trem2婆芦、Lipa怕磨、Lpl、Ctsb消约、Ctsl肠鲫、Fabp4伏社、Fabp5和Cd36）的高表達(dá)钩乍。小鼠的巨噬細(xì)胞脂質(zhì)受體TREM2的基因缺失會誘發(fā)脂肪細(xì)胞肥大以及系統(tǒng)性高膽固醇血癥、身體脂肪堆積和胰島素抵抗谬盐。這一特征可能表明氯材，在成熟脂肪細(xì)胞釋放EV后帜消，如在肥胖或冷暴露條件下，單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞通過過度表達(dá)與吞噬和脂質(zhì)代謝有關(guān)的基因來清除充滿脂質(zhì)的EV浓体，從而參與脂肪組織的平衡狀態(tài)。這與駐扎在擴(kuò)張的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞以及熱應(yīng)激的BAT中觀察到的受體CD36的表達(dá)水平增加是一致的辈讶。

圖3. 單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞參與棕色脂肪組織（BAT）的線粒體質(zhì)控系統(tǒng)命浴。(A）線粒體活性氧（ROS）激活了急性冷暴露后的生熱程序。線粒體ROS促進(jìn)線粒體衍生囊泡（MDV）的產(chǎn)生和線粒體受損部分的胞外釋放贱除。在冷應(yīng)激的急性階段生闲，棕色脂肪細(xì)胞的細(xì)胞外廢物作為CD11b+/淋巴細(xì)胞抗原6C（Ly6c）高的單核細(xì)胞的螯合劑，促進(jìn)炎癥環(huán)境的形成月幌。(B）持續(xù)的冷暴露可以引起抗氧化反應(yīng)碍讯，限制MDV的產(chǎn)生，并通過M1-向M2型巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)化來解決炎癥扯躺。在這種情況下捉兴，吞噬細(xì)胞可以釋放循環(huán)因子，促進(jìn)線粒體生物生成和棕色脂肪細(xì)胞增殖/分化录语。(B）骨髓細(xì)胞參與慢性冷暴露后脂肪組織重塑的假設(shè)機(jī)制倍啥。縮寫： EV澎埠，細(xì)胞外囊泡虽缕；UCP1，解偶聯(lián)蛋白1蒲稳。

一些作者報道氮趋，小鼠的冷暴露使BAT中的巨噬細(xì)胞向交替激活的炎癥表型（即M2樣巨噬細(xì)胞）傾斜伍派。向M2樣表型的轉(zhuǎn)換通常與BAT的有效產(chǎn)熱有關(guān)，并促進(jìn)棕色脂肪細(xì)胞的新生剩胁；然而诉植，這一現(xiàn)象的機(jī)制仍未完全理解。Cerejo和同事提出摧冀，棕色脂肪細(xì)胞釋放的C-X-C圖案趨化因子配體-14（CXCL14）介導(dǎo)了小鼠BAT中交替激活的M2樣巨噬細(xì)胞的招募倍踪。在小鼠SAT中也觀察到冷暴露時M2樣巨噬細(xì)胞的招募，這是由米色脂肪細(xì)胞分泌的脂肪素所介導(dǎo)的索昂，突出了這些巨噬細(xì)胞在SAT中的致熱作用建车。

一些作者提出，M2類巨噬細(xì)胞積極參與調(diào)解產(chǎn)熱椒惨，因為它們有能力通過其酪氨酸羥化酶（TH）活性產(chǎn)生去甲腎上腺素缤至。然而，這是一個非常有爭議和爭論的問題康谆，因為M2類巨噬細(xì)胞似乎沒有表達(dá)足夠的TH以在局部產(chǎn)生去甲腎上腺素领斥，因此對這種免疫細(xì)胞群直接參與產(chǎn)熱誘導(dǎo)提出質(zhì)疑。相反沃暗，BAT中的一些交感神經(jīng)元相關(guān)巨噬細(xì)胞（SAMs）表達(dá)了導(dǎo)入和降解兒茶酚胺的酶機(jī)制月洛，從而降低了BAT中的腎上腺素張力。M2極化可以在吞噬凋亡細(xì)胞后觀察到孽锥，這個過程被稱為胞葬作用（efferocytosis）嚼黔，它可以保護(hù)組織炎癥并確保平衡∠Ъ可以推測唬涧，線粒體和充滿脂質(zhì)的EVs的吞噬可能通過維持BAT產(chǎn)熱的類似胞葬作用的反應(yīng)促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化。當(dāng)巨噬細(xì)胞對EVs的清除發(fā)生缺陷時（如EV內(nèi)化盛撑、溶酶體活動的改變）碎节，會隨之誘發(fā)BAT功能的喪失。

單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞在BAT發(fā)育和再生中的動態(tài)變化

BAT是一種可塑性組織抵卫，在各種刺激下狮荔，特別是溫度變化時，其質(zhì)量和細(xì)胞組成會發(fā)生深刻的重塑陌僵。有研究表明轴合，在寒冷的環(huán)境下，小鼠BAT中Ucp1+細(xì)胞的招募是由現(xiàn)有的脂肪細(xì)胞驅(qū)動的碗短。相反受葛，Ucp1+細(xì)胞消減后，BAT的再生是由前體細(xì)胞的新分化驅(qū)動的。組織駐留的間質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞已被廣泛證明能協(xié)調(diào)組織的再生和擴(kuò)張总滩。盡管已知在BAT中纲堵，免疫和非免疫細(xì)胞之間的串?dāng)_對維持器官功能和系統(tǒng)代謝平衡至關(guān)重要，但免疫細(xì)胞是否在BAT的擴(kuò)增和/或再生中起作用仍然未知闰渔。

新陳代謝受壓的骨骼肌和心臟(如肌肉損傷席函、缺血再灌注)的單細(xì)胞動態(tài)的時間依賴性分析顯示，巨噬細(xì)胞最初發(fā)起炎癥反應(yīng)冈涧，同時對肌肉和間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)揮營養(yǎng)作用茂附，而在恢復(fù)階段，巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡谞顟B(tài)督弓，促進(jìn)干細(xì)胞分化营曼、血管生成和基質(zhì)重塑。吞噬作用通過重塑巨噬細(xì)胞的炎癥狀態(tài)以及清除受損細(xì)胞來緩解炎癥愚隧，使組織恢復(fù)到平衡狀態(tài)蒂阱。以心臟和骨骼肌的再生程序為模型，可以設(shè)想狂塘，突然暴露在低溫下可能引發(fā)炎癥反應(yīng)录煤，包括在BAT中招募免疫細(xì)胞。此外荞胡，巨噬細(xì)胞可能參與清除從代謝受壓的棕色脂肪細(xì)胞中排出的細(xì)胞廢物妈踊，從而有利于從細(xì)胞前體再生（圖3B）。

這一假設(shè)得到了小鼠中證據(jù)支持泪漂，即在肥胖癥的遺傳模型中响委，BAT巨噬細(xì)胞庫需要單核細(xì)胞的不斷補(bǔ)充以支持BAT的擴(kuò)張。值得注意的是窖梁，在寒冷的環(huán)境中，小鼠和人類的血液單核細(xì)胞數(shù)量都在增加夹囚，反映了BAT的質(zhì)量和活動纵刘。根據(jù)細(xì)胞表面標(biāo)志物淋巴細(xì)胞抗原6C（Ly6C）的表達(dá)，已經(jīng)描述了血液單核細(xì)胞的兩個主要亞群荸哟。小鼠單核細(xì)胞一般被歸類為Ly6Chi炎癥性單核細(xì)胞假哎，它們遷移到炎癥部位，隨后轉(zhuǎn)變?yōu)長y6Clo巡邏單核細(xì)胞（patrolling monocytes）鞍历，它們通過清理碎片和促進(jìn)組織再生來啟動炎癥的解決舵抹。與單核細(xì)胞在BAT重塑和可塑性中的作用相一致，在急性冷暴露時劣砍，CD45+/CD11b+/Ly6Chi炎癥單核細(xì)胞迅速轉(zhuǎn)變成CD45+/CD11b+/Ly6Clo細(xì)胞惧蛹，最終分化為有利于解決的M2巨噬細(xì)胞。因此，BAT的這些免疫細(xì)胞動態(tài)可能發(fā)生在冷應(yīng)激的初始階段香嗓。由于炎癥階段的鈍化可能不利于肌肉再生迅腔，我們建議重新評估BAT中單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的作用】坑椋可以設(shè)想沧烈，它們不是對抗炎癥，而是通過清除死亡的棕色脂肪細(xì)胞和碎片（如含線粒體的EVs像云，充滿脂質(zhì)的EVs）來防止炎癥锌雀，從而使BAT發(fā)展或從細(xì)胞前體擴(kuò)張。棕色脂肪細(xì)胞衍生的EVs抑制了前脂肪細(xì)胞的脂肪生成支持這一觀點(diǎn)迅诬。交感神經(jīng)系統(tǒng)的光遺傳學(xué)激活揭示了SAMs的存在腋逆，它是通過溶質(zhì)載體家族6成員2（SLC6A2）的表達(dá)清除去甲腎上腺素而控制BAT活性的細(xì)胞群。

結(jié)束語

在產(chǎn)熱過程中百框，脂肪細(xì)胞線粒體受到強(qiáng)烈的代謝壓力闲礼，mitophagy可能不足以消除受損的線粒體并維持高效的產(chǎn)熱。最近铐维，有人證明了受損線粒體的細(xì)胞外途徑柬泽，涉及EVs的產(chǎn)生和巨噬細(xì)胞對其的清除。關(guān)于MQC對BAT生熱功能的重要性和調(diào)節(jié)嫁蛇，仍有許多懸而未決的問題（見懸而未決的問題）锨并。BAT雖然只占整個脂肪組織的一小部分，但可以通過提高EE而對代謝產(chǎn)生相當(dāng)大的影響睬棚。在肥胖和T2D等代謝性疾病中觀察到的BAT失活和退化是否取決于MQC的改變第煮，還有待確定。巨噬細(xì)胞的免疫監(jiān)視缺陷或mitophagy或向細(xì)胞外環(huán)境釋放細(xì)胞碎片的系統(tǒng)受損抑党，可能是導(dǎo)致代謝性疾病發(fā)病機(jī)制的新的致病因素包警。該課題研究的一個主要局限性是，嚙齒類動物脂肪組織的生理結(jié)構(gòu)與人類不同底靠，小鼠模型可能不能夠很好地轉(zhuǎn)化為人類BAT/米脂的生理結(jié)構(gòu)害晦。關(guān)于人類BAT是否與小鼠BAT或米色脂肪最相似，仍然是一個開放的問題暑中。對來自肥胖和T2D小鼠模型和病人的人類初級脂肪細(xì)胞和免疫細(xì)胞的實驗將有助于解釋BAT生熱失敗是否是MQC改變的結(jié)果壹瘟。PINK1/Parkin系統(tǒng)如何觸發(fā)不同的線粒體清除途徑（溶酶體、過氧化物酶體或EVs）鳄逾，MDVs中受損貨物的選擇過程的可能機(jī)制是什么稻轨，以及這種信號在肥胖和T2D期間是否發(fā)生改變，都有待澄清雕凹。未來對病理條件下BAT中MQC程序的研究可以提供有趣的線索殴俱，以找到新的治療策略來激活棕色和/或米色脂肪細(xì)胞或防止/延緩BAT退化政冻。

懸而未決的問題

1、mitophagy粱挡、細(xì)胞外線粒體釋放和巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的清除在BAT中協(xié)調(diào)的信號通路是什么赠幕？

2、引導(dǎo)受損線粒體走向不同命運(yùn)的下游信號是什么询筏？

3榕堰、MQC和巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的對受損線粒體的清除對生熱米脂也至關(guān)重要嗎？

4嫌套、在肥胖和T2D條件下逆屡，導(dǎo)致BAT線粒體生熱障礙的機(jī)制是什么？

5踱讨、肥胖癥和T2D的生熱障礙是由于BAT中線粒體質(zhì)量體系的改變嗎魏蔗？

6、肥胖癥和T2D中的mitophagy和/或細(xì)胞外線粒體釋放是否受到損害痹筛？

7莺治、肥胖癥和T2D中巨噬細(xì)胞的極化或招募信號是否受到影響？

8帚稠、肥胖和T2D期間谣旁，巨噬細(xì)胞對EVs的吞噬活性受損或mitophagy功能失調(diào)是導(dǎo)致BAT炎癥和失活的原因嗎？

9滋早、人類BAT中的MQC情況如何榄审？