A deep learning framework for high-throughput mechanism-driven phenotype compound screening and its application to COVID-19 drug repurposing
https://www.nature.com/articles/s42256-020-00285-9
基于表型的化合物篩選比基于靶點(diǎn)的藥物發(fā)現(xiàn)具有優(yōu)勢(shì)，但不可擴(kuò)展竿音，對(duì)藥物作用機(jī)制缺乏了解嗽桩∧馨洌化學(xué)誘導(dǎo)的基因表達(dá)譜提供了表型反應(yīng)的機(jī)制性特征敲霍；然而，這些數(shù)據(jù)的使用受到其稀疏性汗侵、不可靠性和相對(duì)較低的吞吐量的限制间雀。很少有方法可以進(jìn)行基于表型的從頭化合物篩選。在這里涵亏，我們提出了一種基于機(jī)制驅(qū)動(dòng)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法DeepCE宰睡，它利用圖形神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和多頭注意機(jī)制來模擬化學(xué)亞結(jié)構(gòu)-基因和基因-基因關(guān)聯(lián)，以預(yù)測(cè)由從頭化學(xué)物質(zhì)擾動(dòng)的差異基因表達(dá)譜气筋。此外拆内，我們提出了一種新的數(shù)據(jù)擴(kuò)充方法，從L1000數(shù)據(jù)集中不可靠的實(shí)驗(yàn)中提取有用的信息宠默。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明麸恍，DeepCE的性能優(yōu)于現(xiàn)有的方法。DeepCE生成的基因表達(dá)譜的有效性通過與下游分類任務(wù)的觀察數(shù)據(jù)進(jìn)行比較得到了進(jìn)一步的支持搀矫。為了證明DeepCE的價(jià)值抹沪，我們將其應(yīng)用于COVID-19的藥物再利用，并產(chǎn)生與臨床證據(jù)一致的新的先導(dǎo)化合物艾君。因此采够，DeepCE通過利用噪聲組學(xué)數(shù)據(jù)和篩選新的化學(xué)物質(zhì)來調(diào)節(jié)系統(tǒng)對(duì)疾病的反應(yīng)，為穩(wěn)健的預(yù)測(cè)建模提供了一個(gè)潛在的強(qiáng)大框架冰垄。
以靶向?yàn)榛A(chǔ)的高通量篩選在傳統(tǒng)的藥物發(fā)現(xiàn)過程中占主導(dǎo)地位蹬癌。幾十年來权她，它一直是計(jì)算機(jī)輔助藥物發(fā)現(xiàn)的焦點(diǎn)，包括深度學(xué)習(xí)的最新應(yīng)用逝薪；然而隅要，一種化學(xué)物質(zhì)對(duì)一種蛋白質(zhì)的調(diào)節(jié)所產(chǎn)生的讀數(shù)與機(jī)體水平的治療效果或副作用關(guān)系不大。因此董济，從靶向篩選產(chǎn)生的先導(dǎo)化合物到批準(zhǔn)藥物的失敗率很高步清。基于表型的篩選為鑒定細(xì)胞活性化合物帶來了新的興趣虏肾，但由于高通量和目標(biāo)反褶積困難廓啊。因此，高通量封豪、機(jī)制驅(qū)動(dòng)的表型化合物篩選方法將有助于藥物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)谴轮。
基因表達(dá)譜已被廣泛用于表征細(xì)胞和機(jī)體表型。對(duì)人類細(xì)胞系化學(xué)擾動(dòng)的全基因組基因表達(dá)的系統(tǒng)分析已經(jīng)導(dǎo)致了藥物發(fā)現(xiàn)和藥理學(xué)系統(tǒng)的重大改進(jìn)吹埠。特別是第步，基因表達(dá)譜可應(yīng)用于藥物重組1、2缘琅、3粘都、4、發(fā)現(xiàn)藥物機(jī)制5刷袍、識(shí)別先導(dǎo)化合物6和預(yù)測(cè)臨床前化合物7的副作用翩隧。使用全基因組化學(xué)誘導(dǎo)的基因表達(dá)最初是由于連接性圖譜（CMap）8的出現(xiàn)而成為可能的，該圖譜由5個(gè)人類癌癥細(xì)胞系的基因表達(dá)譜組成做个，這些細(xì)胞系在6小時(shí)后受到約1300種化合物的干擾鸽心；然而己英，跨細(xì)胞類型的有限數(shù)據(jù)可用性限制了上述分析的性能燕锥，這在很大程度上取決于化學(xué)品和人類細(xì)胞系的覆蓋范圍。為了克服這一限制圆兵，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）綜合網(wǎng)絡(luò)細(xì)胞特征庫(kù)（LINCS）項(xiàng)目9開發(fā)了一種新的基因表達(dá)譜分析方法L1000（它是CMap項(xiàng)目的擴(kuò)展）太闺。在LINCS的第一階段之后糯景，L1000數(shù)據(jù)集包含了約1400000個(gè)基因表達(dá)譜，這些基因表達(dá)譜是關(guān)于約50個(gè)人類細(xì)胞系對(duì)約20000種化合物中的一種在不同濃度范圍內(nèi)的反應(yīng)省骂。L1000數(shù)據(jù)集及其規(guī)范化版本10最近廣泛用于藥物再利用和發(fā)現(xiàn)11,12蟀淮。盡管取得了這些成功，但在使用L1000時(shí)仍存在幾個(gè)主要問題钞澳。首先怠惶，盡管基因表達(dá)譜的數(shù)目比CMap中的要大得多，但是在化學(xué)品和細(xì)胞系的巨大組合空間中仍然存在許多缺失的表達(dá)值轧粟。第二策治，有數(shù)以億計(jì)的類似藥物的脓魏、可購(gòu)買的化學(xué)物質(zhì)是潛在的候選藥物13。用實(shí)驗(yàn)方法檢測(cè)所有這些化學(xué)物質(zhì)在多個(gè)細(xì)胞系中的化學(xué)誘導(dǎo)基因表達(dá)譜是不可行的通惫。最后茂翔，由于各種實(shí)驗(yàn)問題（例如批量效應(yīng)），許多實(shí)驗(yàn)測(cè)量不可靠（如補(bǔ)充圖1所示）履腋。這些嚴(yán)重的障礙將限制利用L1000數(shù)據(jù)集進(jìn)行藥物發(fā)現(xiàn)的有效性和范圍珊燎。因此，為不可測(cè)量和不可靠的實(shí)驗(yàn)預(yù)測(cè)基因表達(dá)值是必要的遵湖。
組合空間中丟失的條目不是L1000數(shù)據(jù)集獨(dú)有的問題悔政。在L1000出現(xiàn)之前，已經(jīng)提出了幾種基因表達(dá)數(shù)據(jù)缺失值的插補(bǔ)方法延旧。我們將這些方法分為兩種主要方法卓箫，它們依賴于基因表達(dá)數(shù)據(jù)以外的其他信息。第一種方法不使用任何額外的信息垄潮。遵循這種方法的工作包括k近鄰（kNN）14、奇異值分解14闷盔、最小均方15弯洗、16、17逢勾、貝葉斯主成分分析18牡整、高斯混合聚類19和支持向量回歸20。第二種方法使用額外的信息來預(yù)測(cè)表達(dá)譜溺拱。例如逃贝，化學(xué)結(jié)構(gòu)用于預(yù)測(cè)化學(xué)誘導(dǎo)的基因表達(dá)，但這項(xiàng)工作沒有考慮細(xì)胞特異性信息21迫摔。
上述方法是為矩陣結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)（即沐扳，基因××實(shí)驗(yàn)）設(shè)計(jì)的，而L1000數(shù)據(jù)集是張量結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)（即句占，基因××化學(xué)××細(xì)胞××劑量××?xí)r間）沪摄，因此不能用于捕捉有助于插補(bǔ)缺失值的高維關(guān)聯(lián)1000英鎊。在L1000數(shù)據(jù)集中纱烘，提出了幾種預(yù)測(cè)基因表達(dá)譜的方法杨拐。特別是，為了處理高維結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)擂啥，我們開發(fā)了一個(gè)稱為多元回歸的線性回歸模型的擴(kuò)展哄陶，以捕獲特征間出現(xiàn)的交互作用22。矩陣完成方法也適用于處理張量結(jié)構(gòu)的基因表達(dá)數(shù)據(jù)23,24哺壶。
化學(xué)誘導(dǎo)基因表達(dá)預(yù)測(cè)模型及數(shù)據(jù)集
在本節(jié)中屋吨，我們介紹了我們研究中使用的數(shù)據(jù)集和我們提出的模型DeepCE蜒谤，以及用于預(yù)測(cè)基因表達(dá)譜的基線模型，如線性模型离赫、香草神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)芭逝、kNN和張量訓(xùn)練權(quán)重優(yōu)化（TT-WOPT）模型。圖1顯示了用于L1000基因表達(dá)譜預(yù)測(cè)的訓(xùn)練和測(cè)試這些計(jì)算模型的一般框架渊胸⊙ⅲ基本上，計(jì)算模型以L1000的實(shí)驗(yàn)信息（即化合物翎猛、細(xì)胞系胖翰、時(shí)間戳和化學(xué)劑量）為輸入，將其轉(zhuǎn)化為數(shù)值表示切厘，然后根據(jù)這些表示預(yù)測(cè)L1000的基因表達(dá)譜萨咳。在我們的研究中使用的化學(xué)和生物物體的數(shù)值特征轉(zhuǎn)換過程以及DeepCE和其他基線的模型實(shí)現(xiàn)的細(xì)節(jié)見補(bǔ)充說明2和4。本文還提出了從L1000不可靠實(shí)驗(yàn)中提取有用信息的數(shù)據(jù)增強(qiáng)方法疫稿，以提高模型的預(yù)測(cè)性能培他，并給出了模型的評(píng)價(jià)方法。
圖1：用于訓(xùn)練L1000基因表達(dá)譜預(yù)測(cè)的計(jì)算模型并將其用于下游應(yīng)用（即用于COVID-19治療的藥物再利用）的一般框架遗座。
數(shù)據(jù)集集合
在下面的段落中，我們介紹了我們研究中幾個(gè)生物數(shù)據(jù)集的細(xì)節(jié)和用法日麸，包括L1000寄啼、STRING、藥庫(kù)和COVID-19患者的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)代箭。我們還在補(bǔ)充表1中提供了這些數(shù)據(jù)集的摘要墩划。
基于貝葉斯的L1000數(shù)據(jù)峰值反褶積
在L1000的原始版本發(fā)布9之后，人們做出了許多努力來提高這個(gè)數(shù)據(jù)集的質(zhì)量嗡综。例如乙帮，一些工作建議使用高斯混合模型來提高峰值反褶積步驟26、27的精度极景，而不是按照原始版本使用k均值聚類算法察净。另一項(xiàng)工作是開發(fā)一種稱為特征方向的多變量方法來計(jì)算基因特征驾茴，而不是使用原始版本10的調(diào)節(jié)z-分?jǐn)?shù)。在我們的研究中氢卡，我們?cè)诨谪惾~斯的峰值反褶積L1000數(shù)據(jù)集上進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)锈至，結(jié)果表明，該數(shù)據(jù)集可以從L1000分析數(shù)據(jù)中生成更穩(wěn)健的z-分?jǐn)?shù)剖面译秦，因此可以更好地表示擾動(dòng)因子28峡捡。特別是，我們?cè)谶@個(gè)數(shù)據(jù)集的第5級(jí)數(shù)據(jù)上訓(xùn)練和評(píng)估我們提出的方法筑悴。利用L1000數(shù)據(jù)集中7個(gè)最常見細(xì)胞系和6個(gè)最常見化學(xué)劑量的實(shí)驗(yàn)結(jié)果構(gòu)建了我們的基因表達(dá)數(shù)據(jù)集们拙。然后，我們從我們的數(shù)據(jù)集中選擇高質(zhì)量的實(shí)驗(yàn)阁吝，并將它們分成高質(zhì)量的訓(xùn)練集以及開發(fā)和測(cè)試集砚婆。我們還通過在我們的基因表達(dá)數(shù)據(jù)集中保留不可靠的實(shí)驗(yàn)來構(gòu)造原始訓(xùn)練集，并通過我們的數(shù)據(jù)擴(kuò)充算法生成擴(kuò)充訓(xùn)練集突勇。這些集合的構(gòu)造細(xì)節(jié)見補(bǔ)充說明1装盯。這些培訓(xùn)、開發(fā)和測(cè)試集的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)見補(bǔ)充表2甲馋。
人類蛋白質(zhì)相互作用的字符串?dāng)?shù)據(jù)庫(kù)
STRING29是蛋白質(zhì)相互作用的多源數(shù)據(jù)庫(kù)验夯。這些可以直接（物理）或間接（功能）已知或預(yù)測(cè)的相互作用來自五個(gè)主要來源，包括基因組背景預(yù)測(cè)摔刁、高通量實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)、保守共表達(dá)海蔽、自動(dòng)文本挖掘和過去的知識(shí)數(shù)據(jù)庫(kù)共屈。在我們的設(shè)置中，我們從這個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中提取人類蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)（即約19000個(gè)節(jié)點(diǎn)（蛋白質(zhì)）和約12000000個(gè)邊緣（相互作用））党窜，以計(jì)算L1000基因的載體表達(dá)拗引。在我們的研究中使用的化合物的藥物靶向載體表示也由這個(gè)人類蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)計(jì)算。從字符串?dāng)?shù)據(jù)庫(kù)生成這些表示的詳細(xì)信息見補(bǔ)充說明2幌衣。
用于藥物-靶點(diǎn)相互作用和疾病預(yù)測(cè)的藥物庫(kù)數(shù)據(jù)庫(kù)
DrugBank是一個(gè)著名的綜合數(shù)據(jù)庫(kù)矾削，用于許多生物信息學(xué)和化學(xué)信息學(xué)任務(wù)30。這個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)包括有關(guān)藥物及其靶點(diǎn)的信息豁护。在我們的實(shí)驗(yàn)中哼凯，我們從ATC樹的第一級(jí)提取解剖治療化學(xué)（ATC）標(biāo)簽，并從DrugBank的L1000數(shù)據(jù)集中提取藥物靶點(diǎn)楚里。在提取的數(shù)據(jù)集中有698個(gè)藥物靶點(diǎn)和14個(gè)ATC標(biāo)簽断部。在此數(shù)據(jù)集中，我們根據(jù)藥物標(biāo)簽的出現(xiàn)頻率班缎，選擇出現(xiàn)頻率最高的ATC標(biāo)簽和藥物靶點(diǎn)作為藥物標(biāo)簽蝴光，分別形成藥物靶點(diǎn)和ATC預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)集她渴。這些數(shù)據(jù)集用于評(píng)估從我們的模型生成的基因表達(dá)譜的性能。我們還預(yù)測(cè)了DrugBank中所有藥物的基因表達(dá)譜蔑祟，并用它們來篩選COVID-19治療的潛在候選藥物趁耗。
SARS-CoV-2感染對(duì)患者表達(dá)的影響
本研究的患者表達(dá)數(shù)據(jù)集可從國(guó)家基因組數(shù)據(jù)中心（NGDC，PRJCA002273）31和國(guó)家生物技術(shù)信息中心（NCBI疆虚，GSE147507）32下載苛败。前者包括8例SARS-CoV-2患者和12例健康樣本，后者只有1例SARS-CoV-2患者和2例健康樣本装蓬。對(duì)于每個(gè)數(shù)據(jù)集著拭，我們使用來自SARS-CoV-2患者和健康陰性對(duì)照的表達(dá)譜進(jìn)行差異表達(dá)分析。因此牍帚，第一個(gè)數(shù)據(jù)集可以被認(rèn)為是基于人群的基因表達(dá)分析儡遮，而第二個(gè)數(shù)據(jù)集是針對(duì)患者的基因表達(dá)分析。DESeq233包用于生成患者的差異基因表達(dá)譜暗赶。并不是所有的L1000基因都出現(xiàn)在DESeq2包的結(jié)果中鄙币，因此我們?cè)谂c化學(xué)誘導(dǎo)的基因表達(dá)譜進(jìn)行比較時(shí)，只考慮同時(shí)出現(xiàn)在L1000數(shù)據(jù)集和DESeq2包中的基因蹂随。
神經(jīng)指紋的GCN
對(duì)于許多生物預(yù)測(cè)問題激率，數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的化學(xué)指紋比預(yù)先定義的化學(xué)指紋（如PubChem咳燕，Extended Connectivity Fingerprint（ECFP））更有效。因此乒躺，我們建議使用GCN來捕捉化學(xué)子結(jié)構(gòu)信息招盲。用于化學(xué)指紋的原始GCN模型34以化合物的圖結(jié)構(gòu)作為輸入，并通過卷積運(yùn)算從圖（化合物）的鄰域更新圖（化合物）中的每個(gè)節(jié)點(diǎn)（原子）的向量表示嘉冒。因此曹货，卷積運(yùn)算后每個(gè)節(jié)點(diǎn)的向量可以看作是化學(xué)子結(jié)構(gòu)的表示。最后一個(gè)向量（每個(gè)節(jié)點(diǎn)的向量之和）作為化學(xué)指紋讳推。在我們的實(shí)驗(yàn)中使用的GCN模型主要是基于該模型顶籽，但有一個(gè)小的修改。特別是银觅，我們?yōu)槊總€(gè)節(jié)點(diǎn)輸出向量表示蜕衡，而不是為化合物輸出一個(gè)向量表示，因?yàn)槲覀兿胍M化學(xué)子結(jié)構(gòu)特征與基因特征的關(guān)聯(lián)。在我們的設(shè)置中慨仿，我們使用具有兩個(gè)卷積層（半徑久脯，R?=?2）的GCN模型。這意味著每個(gè)原子的GCN的輸出向量表示化學(xué)子結(jié)構(gòu)镰吆，它是該原子的兩個(gè)躍點(diǎn)的跨度帘撰。原子的初始表示（捕捉原子的符號(hào)、度万皿、氫鄰域數(shù)和芳香性）和鍵的初始表示（捕捉鍵的類型）分別是長(zhǎng)度分別為62和6的多個(gè)熱向量摧找。實(shí)驗(yàn)中使用的GCN模型的細(xì)節(jié)見補(bǔ)充算法1。
基因-基因和化學(xué)亞結(jié)構(gòu)-基因特征關(guān)聯(lián)的多頭注意
注意機(jī)制是一個(gè)集合中的一個(gè)元素根據(jù)注意權(quán)重有選擇地聚焦于另一個(gè)集合（注意）或其集合（自我注意）的子集牢硅，在基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的模型中得到廣泛應(yīng)用蹬耘，并有效地應(yīng)用于許多人工智能任務(wù)，包括計(jì)算機(jī)視覺和自然語(yǔ)言處理减余。在我們的實(shí)驗(yàn)中综苔，我們提出應(yīng)用多頭注意方法來模擬基因特征、基因和化學(xué)子結(jié)構(gòu)特征之間的關(guān)聯(lián)位岔。在transformer模型中首次提出了多頭注意如筛，它為許多自然語(yǔ)言處理任務(wù)提供了最新的結(jié)果35∈闾В基本上杨刨，集合中的每個(gè)元素都可以由一組三個(gè)向量表示：查詢、鍵和值擦剑。單個(gè)注意模塊是一個(gè)將查詢和鍵值對(duì)集映射到輸出矩陣的函數(shù)妖胀，輸出矩陣由以下公式計(jì)算：
其中Q、K惠勒、V分別是查詢做粤、鍵、值的矩陣（集合）捉撮，T是轉(zhuǎn)置運(yùn)算，dk是縮放因子妇垢。多頭注意通過連接幾個(gè)單獨(dú)的注意模塊來關(guān)注不同的表示子空間：
其中巾遭，WO，WQ闯估，WK灼舍，WV是學(xué)習(xí)參數(shù)，h是頭數(shù)涨薪。
這種多頭注意機(jī)制是用來構(gòu)建DeepCE交互成分的主要成分骑素。特別地，交互組件包括兩個(gè)相同的層刚夺，其中第一層的輸出用作第二層的輸入献丑。對(duì)于每一層末捣，我們使用兩個(gè)獨(dú)立的多頭部注意模塊，每個(gè)模塊有四個(gè)頭部來模擬基因集中的基因之間以及基因集中的元素和化學(xué)子結(jié)構(gòu)集中的元素之間的關(guān)聯(lián)创橄。查詢箩做、鍵和值向量的長(zhǎng)度設(shè)置為512。將這兩個(gè)多頭注意模塊的輸出串聯(lián)起來妥畏，放入歸一化層邦邦、前饋層和另一歸一化層。交互組件的抽象架構(gòu)如圖2所示醉蚁。
多輸出預(yù)測(cè)
多輸出預(yù)測(cè)組件是一個(gè)具有校正線性單元（ReLU）激活函數(shù)的兩層前饋神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)燃辖，將輸入作為化學(xué)神經(jīng)指紋、互作組件生成的基因特征网棍、細(xì)胞系和化學(xué)劑量特征的串聯(lián)黔龟，以預(yù)測(cè)所有基因的基因表達(dá)值L1000基因組合如下：
其中W1捌锭、W2、b1罗捎、b2是該網(wǎng)絡(luò)的權(quán)重矩陣和偏差向量观谦。這個(gè)前饋神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的輸出大小被設(shè)置為978，這是L1000個(gè)基因的數(shù)目桨菜。
目標(biāo)函數(shù)
DeepCE模型中使用的目標(biāo)函數(shù)是預(yù)測(cè)值和基本真值基因表達(dá)值之間的均方誤差（MSE）豁状，計(jì)算如下：
其中，Θ是DeepCE模型中的一組參數(shù)倒得；N和M分別是數(shù)據(jù)集中基因表達(dá)譜的數(shù)量和L1000基因的數(shù)量泻红；zi，j和yi霞掺，j分別是第i個(gè)基因表達(dá)譜中第j個(gè)基因的基本真值和預(yù)測(cè)基因表達(dá)值谊路。
基線模型
在本節(jié)中，我們描述了我們實(shí)驗(yàn)中使用的幾種基線模型菩彬，包括線性模型缠劝、香草神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、kNN和TT-WOPT24骗灶。
線性模型
我們實(shí)驗(yàn)了一個(gè)多輸出線性回歸模型及其正則化版本惨恭，包括套索回歸（L1正則化）和嶺回歸（L2正則化）模型。與DeepCE類似耙旦，這些模型的輸入是化學(xué)脱羡、基因、細(xì)胞系和化學(xué)劑量特征的數(shù)值表示的串聯(lián)，但是我們使用預(yù)定義的化學(xué)指紋和藥物靶點(diǎn)特征锉罐，而不是來自GCN的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)表示帆竹。這些陳述的細(xì)節(jié)在補(bǔ)充資料中描述。多輸出線性模型可以看作是無(wú)激活函數(shù)的單層前饋神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)氓鄙。
香草神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)
我們實(shí)驗(yàn)中使用的香草神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以看作是DeepCE模型的一個(gè)簡(jiǎn)單版本馆揉，它不包括用于模擬基因-基因和基因-化學(xué)子結(jié)構(gòu)特征關(guān)聯(lián)的交互網(wǎng)絡(luò)組件，以及用于生成神經(jīng)指紋的GCN抖拦。這種普通神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的輸入類似于線性模型的輸入升酣。該網(wǎng)絡(luò)中的以下幾層類似于DeepCE模型中的預(yù)測(cè)網(wǎng)絡(luò)組件，它是一個(gè)具有ReLU激活函數(shù)的兩層前饋神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)态罪。
kNN公司
我們還提出了一種基于kNN的新化學(xué)環(huán)境下基因表達(dá)預(yù)測(cè)方法噩茄。具體地，通過對(duì)同一設(shè)置中的訓(xùn)練集中的新化合物的最近鄰域的基因表達(dá)譜求平均來生成在一特定設(shè)置（即复颈，細(xì)胞系绩聘、化學(xué)劑量）中的新化合物的基因表達(dá)譜。在我們的研究中耗啦，我們實(shí)驗(yàn)了從1到15的不同鄰域數(shù)和不同的相似性度量凿菩，包括余弦、相關(guān)帜讲、Jaccard和Tanimoto衅谷，以及歐氏距離。
張量列車重量?jī)?yōu)化
張量序列權(quán)重優(yōu)化（TT-WOPT）是一種張量完成方法似将，旨在從現(xiàn)有的張量數(shù)據(jù)中提取缺失值获黔。它已被證明是預(yù)測(cè)L1000數(shù)據(jù)集缺失值的有效方法，L1000數(shù)據(jù)集可以表示為張量結(jié)構(gòu)對(duì)象在验，而無(wú)需使用額外的信息24玷氏。在我們的研究中，我們進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)比較TT-WOPT與我們提出的模型腋舌，特別是在從頭化學(xué)設(shè)置盏触。由于該模型不需要額外的信息，因此輸入是以張量表示的L1000基因表達(dá)值块饺。
數(shù)據(jù)擴(kuò)充
從補(bǔ)充圖1可以看出赞辩，L1000中只有少量的實(shí)驗(yàn)是可靠的（平均皮爾遜相關(guān)（APC）得分?≥?0.7），因此如果我們不能從大量不可靠的實(shí)驗(yàn)中利用有用的信息刨沦，將是浪費(fèi)。我們?cè)诒?中顯示膘怕，簡(jiǎn)單地向高質(zhì)量的訓(xùn)練集（原始訓(xùn)練集）添加不可靠的實(shí)驗(yàn)會(huì)使我們的模型的性能變差想诅。因此，我們提出了一種數(shù)據(jù)擴(kuò)充方法，通過這種方法我們可以有效地利用不可靠的實(shí)驗(yàn)來提高我們模型的性能来破。我們認(rèn)為篮灼，雖然一個(gè)實(shí)驗(yàn)（5級(jí)數(shù)據(jù)）是不可靠的，但并不是所有的生物復(fù)制實(shí)驗(yàn)（4級(jí)數(shù)據(jù)）都是不可靠的徘禁，我們將通過我們提出的數(shù)據(jù)擴(kuò)充方法提取這些可靠的生物復(fù)制實(shí)驗(yàn)诅诱。其基本思想是，我們首先在高質(zhì)量的訓(xùn)練集上訓(xùn)練我們的模型送朱，然后為不可靠的實(shí)驗(yàn)生成預(yù)測(cè)的基因表達(dá)譜娘荡。將這些預(yù)測(cè)的基因表達(dá)譜與它們的生物復(fù)制基因表達(dá)譜進(jìn)行比較，并且我們合并了與它們的預(yù)測(cè)基因表達(dá)譜的相似性分?jǐn)?shù)大于閾值的生物復(fù)制基因表達(dá)譜驶沼。補(bǔ)充算法2詳細(xì)介紹了這種數(shù)據(jù)擴(kuò)充方法炮沐。在我們的設(shè)置中，相似性得分是皮爾遜相關(guān)回怜。
表1用不同訓(xùn)練集訓(xùn)練的普通神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)大年、kNN、具有不同化學(xué)特征的線性模型玉雾、TTWOPT和DeepCE及其簡(jiǎn)單變體的測(cè)試集的性能
績(jī)效評(píng)估
實(shí)驗(yàn)中采用皮爾遜相關(guān)系數(shù)作為評(píng)價(jià)模型性能的主要指標(biāo)翔试。在微陣列數(shù)據(jù)分析中，測(cè)量基本真值和預(yù)測(cè)基因表達(dá)譜之間關(guān)系的相關(guān)分?jǐn)?shù)已被證明比誤差測(cè)量更有效36,37复旬。此外垦缅，利用Pearson相關(guān)，我們可以對(duì)我們的模型進(jìn)行無(wú)偏評(píng)估赢底，這些模型是針對(duì)MSE優(yōu)化的失都。我們計(jì)算數(shù)據(jù)集的平均皮爾遜相關(guān)性如下：
其中分別是第i個(gè)基因表達(dá)譜中第j個(gè)基因的基本真值和預(yù)測(cè)基因表達(dá)值，以及第i個(gè)基因表達(dá)譜的基本真值和預(yù)測(cè)平均值幸冻。
除了Pearson相關(guān)外粹庞，我們還報(bào)告了其他指標(biāo)的模型性能，包括均方根誤差（r.m.s.e.）洽损、基因集富集分析（GSEA）38庞溜、39和39精度@k。雖然皮爾遜相關(guān)和r.m.s.e.捕獲了所有L1000基因之間的變異碑定，GSEA和P@k公司（包括正面和負(fù)面）P@k公司)只關(guān)注最重要的上調(diào)和下調(diào)基因流码。因此，使用多個(gè)度量標(biāo)準(zhǔn)可以從不同方面衡量模型的性能延刘。這些額外指標(biāo)的詳情見補(bǔ)充說明3漫试。
此外，我們使用受試者操作特性曲線（AUC）下的面積來驗(yàn)證這些預(yù)測(cè)輪廓對(duì)于下游二分類任務(wù)（包括藥物靶點(diǎn)和ATC代碼預(yù)測(cè)）的有效性碘赖。
結(jié)果和討論
下面的結(jié)果和討論主要基于Pearson相關(guān)驾荣；我們還通過其他指標(biāo)觀察到相同的模式外构。
在新的化學(xué)環(huán)境中，DeepCE大大優(yōu)于基線模型
在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中播掷，我們比較了DeepCE和它的簡(jiǎn)單變體审编，這些變體是通過去除整個(gè)相互作用成分或僅僅是其中的一部分（即化學(xué)亞結(jié)構(gòu)-基因或基因-基因特征關(guān)聯(lián)模塊）來構(gòu)建的，包括一個(gè)香草神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)歧匈、kNN垒酬、線性模型和TT-WOPT。雖然TT-WOPT僅根據(jù)基因表達(dá)值預(yù)測(cè)產(chǎn)量件炉，但其他模型則學(xué)習(xí)實(shí)驗(yàn)信息與基因表達(dá)譜之間的關(guān)系進(jìn)行預(yù)測(cè)勘究。對(duì)于DeepCE，我們使用神經(jīng)指紋妻率，而對(duì)于其他模型乱顾，我們使用預(yù)定義的指紋，包括PubChem和circular（ECFP6）指紋宫静，以及藥物靶點(diǎn)信息走净，包括潛在靶點(diǎn)相互作用譜（LTIP）40和我們提出的藥物靶點(diǎn)特征來表示化學(xué)品。所有模型都在高質(zhì)量的訓(xùn)練集上進(jìn)行訓(xùn)練孤里，并在測(cè)試集上進(jìn)行評(píng)估伏伯。
如表1所示，DeepCE模型及其變體比基線模型實(shí)現(xiàn)了數(shù)量級(jí)的改進(jìn)捌袜。特別是说搅，通過在測(cè)試集上實(shí)現(xiàn)0.4907的皮爾遜相關(guān)（配對(duì)t檢驗(yàn)，P值?<?4.63?×?10?15）虏等，DeepCE模型大大優(yōu)于其他模型弄唧，包括香草神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、kNN霍衫、線性模型和TT-WOPT候引。與去除了相互作用成分的簡(jiǎn)單變體相比，DeepCE也獲得了更好的性能敦跌，表明化學(xué)亞結(jié)構(gòu)-基因和基因-基因特征關(guān)聯(lián)建模的有效性澄干。具體而言，當(dāng)去除化學(xué)亞結(jié)構(gòu)-基因特征關(guān)聯(lián)部分（Deep-CE-藥物-基因attn）柠傍、基因-基因特征關(guān)聯(lián)部分（Deep-CE-基因-基因attn）和整個(gè)相互作用成分（Deep-CE-基因attn）時(shí)麸俘，DeepCE的性能降低到0.4620、0.4477和0.4418（配對(duì)t檢驗(yàn)惧笛，P值?<?2.25?×?10?5）从媚。我們還通過觀察細(xì)胞系、化學(xué)劑量和L1000基因來深入研究DeepCE的性能患整。該分析的結(jié)果顯示在補(bǔ)充圖中拜效。2和3炭懊。對(duì)于基線模型，vanilla神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和kNN取得了較好的性能拂檩。線性模型包括線性回歸，套索和嶺回歸不能很好地解決我們的問題嘲碧。這表明線性關(guān)系不足以對(duì)數(shù)據(jù)集中變量之間的依賴關(guān)系進(jìn)行建模稻励。TT-WOPT，正如預(yù)期的那樣愈涩，不利用基因表達(dá)值以外的其他特征來進(jìn)行預(yù)測(cè)望抽，在從頭化學(xué)環(huán)境中不起作用。特別是履婉，它實(shí)現(xiàn)了0.0144的皮爾遜相關(guān)煤篙，這類似于隨機(jī)性。我們還通過對(duì)高質(zhì)量數(shù)據(jù)集進(jìn)行交叉驗(yàn)證毁腿，對(duì)這些性能進(jìn)行了誤差估計(jì)辑奈。結(jié)果見補(bǔ)充表5。
在插補(bǔ)設(shè)置方面已烤，DeepCE優(yōu)于最先進(jìn)的方法
我們進(jìn)一步研究了DeepCE在傳統(tǒng)插補(bǔ)設(shè)置下的性能鸠窗，該設(shè)置不要求測(cè)試集中的化學(xué)物質(zhì)與訓(xùn)練集中的化學(xué)物質(zhì)不同，并將其與TT-WOPT進(jìn)行了比較胯究，結(jié)果表明稍计，TT-WOPT對(duì)該設(shè)置是有效的。為此裕循，我們將高質(zhì)量的數(shù)據(jù)集隨機(jī)拆分為新的訓(xùn)練集臣嚣、開發(fā)集和測(cè)試集，并在這些集上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)剥哑。請(qǐng)注意硅则，此時(shí)，我們按基因表達(dá)譜（而不是化合物）拆分?jǐn)?shù)據(jù)集星持。插補(bǔ)設(shè)置的培訓(xùn)抢埋、開發(fā)和測(cè)試集詳情見補(bǔ)充表3。
對(duì)于傳統(tǒng)的插補(bǔ)設(shè)置督暂，我們觀察到DeepCE比TT-WOPT有很大的優(yōu)勢(shì)揪垄。特別是，對(duì)于TT-WOPT逻翁，DeepCE的Pearson相關(guān)系數(shù)為0.7010對(duì)0.5113饥努。這一結(jié)果表明，通過有效利用化學(xué)和生物對(duì)象（包括化合物和基因）的特征八回，DeepCE在從頭化學(xué)和傳統(tǒng)插補(bǔ)設(shè)置中始終取得最佳性能酷愧。
化學(xué)相似性對(duì)預(yù)測(cè)性能有影響
為了深入研究我們模型的預(yù)測(cè)性能驾诈，我們探討了測(cè)試集和訓(xùn)練集之間化學(xué)相似性的影響。特別地溶浴，我們計(jì)算測(cè)試集中的一個(gè)實(shí)驗(yàn)和訓(xùn)練集中的最近鄰實(shí)驗(yàn)之間的距離乍迄，這些實(shí)驗(yàn)是由同一細(xì)胞系上最相似的化學(xué)物質(zhì)（通過比較它們的指紋和測(cè)試集中的實(shí)驗(yàn)所誘導(dǎo)的化學(xué)化合物的指紋來確定）誘導(dǎo)的。兩個(gè)實(shí)驗(yàn)之間的距離是兩種化學(xué)物質(zhì)PubChem指紋的Tanimoto系數(shù)士败，測(cè)試集中的實(shí)驗(yàn)與其訓(xùn)練集中的最近鄰實(shí)驗(yàn)之間的距離是該實(shí)驗(yàn)與其每個(gè)最近鄰實(shí)驗(yàn)之間距離的平均值闯两。在計(jì)算測(cè)試集中所有實(shí)驗(yàn)到訓(xùn)練集的距離后，我們按升序排序并比較這些實(shí)驗(yàn)的Pearson相關(guān)分?jǐn)?shù)谅将。我們計(jì)算測(cè)試集中所有實(shí)驗(yàn)的平均皮爾遜相關(guān)分?jǐn)?shù)漾狼，這些實(shí)驗(yàn)到訓(xùn)練集的距離小于排序列表的第一個(gè)四分位數(shù)（Q1），從Q1到第二個(gè)四分位數(shù)（Q2）饥臂，從Q2到第三個(gè)四分位數(shù)（Q3）逊躁，并且大于Q3。圖3顯示了三個(gè)模型（包括DeepCE隅熙、vanilla神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和kNN）在這些距離上的平均Pearson相關(guān)分?jǐn)?shù)稽煤；我們可以看到，當(dāng)測(cè)試集中的實(shí)驗(yàn)與訓(xùn)練集中的最近鄰實(shí)驗(yàn)更相似時(shí)囚戚，所有模型的預(yù)測(cè)性能都更高念脯。我們還認(rèn)識(shí)到，對(duì)于所有距離類別弯淘，DeepCE都比vanilla神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和kNN具有更好的性能绿店，特別是對(duì)于距離訓(xùn)練集小于Q1的實(shí)驗(yàn)。
數(shù)據(jù)質(zhì)量對(duì)預(yù)測(cè)性能有重要影響
除了稀疏性問題外浸须，L1000數(shù)據(jù)集還包含許多不可靠的基因表達(dá)譜。為了研究噪聲對(duì)我們模型預(yù)測(cè)性能的影響邦泄，我們?cè)诓煌挠?xùn)練集上訓(xùn)練了兩個(gè)基線模型（包括神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和kNN）删窒，這些訓(xùn)練集是通過過濾不可靠的基因表達(dá)譜而產(chǎn)生的，不同的APC閾值從–1（原始訓(xùn)練集）到0.7（高質(zhì)量訓(xùn)練集）顺囊。PubChem指紋圖譜是本實(shí)驗(yàn)所用的化學(xué)特征肌索。
如圖4所示，所有模型具有相同的模式特碳。從閾值0.1開始诚亚，當(dāng)閾值較高時(shí)晕换，它們?cè)跍y(cè)試集上獲得更好的性能，最佳設(shè)置是在高質(zhì)量的訓(xùn)練集上訓(xùn)練我們的模型（即站宗，vanilla神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的Pearson相關(guān)系數(shù)為0.3923闸准，kNN的Pearson相關(guān)系數(shù)為0.3903）。對(duì)于在閾值<0.1的原始訓(xùn)練集和過濾不可靠實(shí)驗(yàn)生成的其他訓(xùn)練集上的訓(xùn)練梢灭，地面真值和預(yù)測(cè)的基因表達(dá)譜是不相關(guān)的恕汇，顯示了模型預(yù)測(cè)的隨機(jī)性。這些結(jié)果表明或辖，不可靠數(shù)據(jù)對(duì)預(yù)測(cè)性能有嚴(yán)重的負(fù)面影響，從數(shù)據(jù)集中去除這部分?jǐn)?shù)據(jù)是獲得良好性能的必要條件枣接。
一種新的數(shù)據(jù)擴(kuò)充方法提高了模型的性能
我們提出了數(shù)據(jù)擴(kuò)充方法（在補(bǔ)充算法2中詳細(xì)描述）來有效地利用來自不可靠基因表達(dá)譜的有用信息耳鸯。在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中，我們?cè)u(píng)估了這種方法對(duì)我們的模型的影響膀曾。特別地县爬，使用高質(zhì)量訓(xùn)練集上訓(xùn)練的DeepCE生成基因表達(dá)譜，選擇生物復(fù)制譜的閾值為0.5添谊，這與DeepCE的性能相似财喳。此擴(kuò)充訓(xùn)練集的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)如補(bǔ)充表1所示。
在增廣訓(xùn)練集上訓(xùn)練vanilla神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)斩狱、kNN和DeepCE的實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示耳高。我們可以看到，在大多數(shù)情況下所踊，在這個(gè)增廣訓(xùn)練集上訓(xùn)練的所有模型的性能都得到了提高泌枪。例如，DeepCE的Pearson相關(guān)系數(shù)從0.4907增加到0.5014（配對(duì)t檢驗(yàn)秕岛，P值<0.05）碌燕。這些結(jié)果表明，從不可靠的基因表達(dá)譜中提取的信息對(duì)基因表達(dá)預(yù)測(cè)是有效的继薛。
化學(xué)特征的選擇影響模型的性能
在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中修壕，我們研究了幾種化學(xué)特征表示對(duì)我們模型的有效性。本實(shí)驗(yàn)中使用的模型是一個(gè)用于PubChem的香草神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)遏考、ECFP指紋叠殷、我們提出的藥物靶點(diǎn)特征和LTIP，以及用于神經(jīng)指紋的沒有交互成分的DeepCE模型诈皿。這些模型是在高質(zhì)量的訓(xùn)練集上訓(xùn)練的林束。我們還通過從離散均勻分布生成大小類似于PubChem指紋的隨機(jī)二元向量來創(chuàng)建隨機(jī)化學(xué)特征像棘。
表1顯示了這些模型在不同化學(xué)特征表示下的皮爾遜相關(guān)性能。首先壶冒，化學(xué)特征比隨機(jī)特征具有更好的性能缕题，這表明化學(xué)特征捕獲了有關(guān)化學(xué)物質(zhì)的重要信息，有助于預(yù)測(cè)基因表達(dá)譜胖腾。第二烟零，使用神經(jīng)指紋的DeepCE獲得了0.4418的Pearson相關(guān)性，這是與其他設(shè)置（配對(duì)t檢驗(yàn)咸作，P值?<?4.89?×?10?5）相比的最佳性能锨阿。對(duì)于其他化學(xué)特征，基于生物的特征（包括藥物靶點(diǎn)特征和LTIP）比基于化學(xué)的特征（包括PubChem和ECFP指紋）的性能稍好记罚。所有這些觀察結(jié)果均通過配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證墅诡，P值<0.01。事實(shí)上桐智，大多數(shù)P值遠(yuǎn)小于0.01末早。
我們還進(jìn)行了消融研究，通過從特征向量中去除其他特征（即細(xì)胞系说庭、劑量）來研究它們對(duì)預(yù)測(cè)性能的影響然磷。補(bǔ)充表6中的結(jié)果表明，刪除這些特征會(huì)降低DeepCE的性能刊驴，最壞的情況是刪除細(xì)胞系和劑量信息姿搜。
DeepCE在預(yù)測(cè)下游任務(wù)方面是有效的
在本節(jié)中，我們?cè)O(shè)計(jì)了一個(gè)實(shí)驗(yàn)來回答這樣一個(gè)問題：這些預(yù)測(cè)的基因表達(dá)譜是否能夠?yàn)橄掠晤A(yù)測(cè)任務(wù)提供附加值捆憎，特別是在L1000數(shù)據(jù)集中的原始基因表達(dá)譜不可靠的情況下痪欲。我們首先提取在L1000（原始特征集）中沒有可靠實(shí)驗(yàn)的化學(xué)品的基因表達(dá)譜，并使用在高質(zhì)量訓(xùn)練集上訓(xùn)練的DeepCE模型生成這些藥物的基因表達(dá)譜（預(yù)測(cè)特征集）攻礼。然后调违，我們使用這些集合作為藥物的特征來訓(xùn)練兩個(gè)任務(wù)的分類模型：ATC編碼和藥物靶點(diǎn)預(yù)測(cè)责静。這些數(shù)據(jù)集的構(gòu)造細(xì)節(jié)見補(bǔ)充說明1和補(bǔ)充表7。最后，我們訓(xùn)練了四種流行的分類模型熬丧，包括logistic回歸臊泌、支持向量機(jī)妻怎、kNN和決策樹箫锤，使用14種不同版本的化學(xué)特征（每個(gè)原始特征集和預(yù)測(cè)特征集有7種細(xì)胞特異性特征），用于14個(gè)二元分類任務(wù)（即僚焦，10個(gè)ATC代碼和4個(gè)毒品目標(biāo)）锰提。對(duì)于每個(gè)實(shí)驗(yàn)設(shè)置，我們使用交叉驗(yàn)證并報(bào)告平均結(jié)果。
COVID-19的藥物再利用
為了進(jìn)一步證明DeepCE的價(jià)值立肘，我們使用化學(xué)誘導(dǎo)的基因表達(dá)譜來發(fā)現(xiàn)治療COVID-19的潛在藥物边坤。由于COVID-19患者的疾病狀態(tài)和癥狀因年齡、性別谅年、基礎(chǔ)條件等因素的不同而顯著不同茧痒，因此我們?cè)趦煞N情況下評(píng)估了COVID-19任務(wù)的藥物再利用，包括人群（患者組）和個(gè)體（患者個(gè)體）分析融蹂。特別是旺订，我們首先在L1000數(shù)據(jù)集的高質(zhì)量部分使用經(jīng)過訓(xùn)練的DeepCE生成Drugbank數(shù)據(jù)庫(kù)中所有11179種藥物在最大化學(xué)劑量下的預(yù)測(cè)基因表達(dá)譜。對(duì)于患者基因表達(dá)譜超燃，我們使用來自NGDC和NCBI的SARS-COV-2基因表達(dá)數(shù)據(jù)集区拳，分別計(jì)算基于人群和個(gè)體的患者的差異基因表達(dá)譜。具體來說意乓，DESeq2軟件包用于從8個(gè)SARS-CoV-2患者和12個(gè)健康樣本（基于人群）以及從1個(gè)SARS-CoV-2患者和2個(gè)健康樣本（基于個(gè)體）生成患者檔案樱调。然后，我們通過計(jì)算Spearman的基因表達(dá)譜與患者基因表達(dá)譜之間的秩序相關(guān)得分洽瞬，在Drugbank中篩選藥物，并選擇得分最負(fù)的藥物作為潛在藥物业汰。在這里伙窃，我們將A549的基因表達(dá)譜與高質(zhì)量數(shù)據(jù)集中的主要七個(gè)細(xì)胞系相鄰的癌肺組織結(jié)合起來。除了預(yù)測(cè)的基因表達(dá)譜外样漆，我們還包括從L1000數(shù)據(jù)集的高質(zhì)量部分提取的基因表達(dá)譜为障。對(duì)于每個(gè)細(xì)胞系，我們提取與患者資料負(fù)相關(guān)得分最高的前100種藥物作為潛在藥物放祟。最后鳍怨，作為篩選過程的結(jié)果，我們輸出了在所有細(xì)胞系中都有可能進(jìn)行COVID-19治療的藥物跪妥。
表2用于COVID-19治療的潛在藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)鞋喇、現(xiàn)狀和已知用途（即，當(dāng)通過Spearman相關(guān)性將其細(xì)胞特異性預(yù)測(cè)基因表達(dá)譜與基于polulation的患者譜進(jìn)行比較時(shí)眉撵，出現(xiàn)在所有8個(gè)細(xì)胞系的前100個(gè)藥物列表中的藥物）侦香。實(shí)驗(yàn)藥物和研究藥物分別是處于臨床前或動(dòng)物試驗(yàn)階段和人體臨床試驗(yàn)階段的藥物
基于人群和個(gè)體的藥物再利用結(jié)果分別如表2和擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖2所示。COVID-19誘導(dǎo)的急性呼吸衰竭被認(rèn)為與病毒的直接致病性和宿主炎癥反應(yīng)的失調(diào)有關(guān)纽疟。如表2所示罐韩，在我們確定用于人群分析的十種藥物中，三種是用于丙型肝炎治療的抗病毒藥物污朽，兩種是免疫抑制劑散吵。特別是，揮發(fā)性物質(zhì)通道蛋白和環(huán)孢霉素是免疫抑制劑和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，具有相似的結(jié)構(gòu)矾睦。環(huán)孢霉素已被用于預(yù)防器官排斥反應(yīng)和治療T細(xì)胞相關(guān)的自身免疫性疾病晦款，并在預(yù)防COVID-1941,42,43,44引起的炎癥反應(yīng)失控、SARS-CoV-2復(fù)制和急性肺損傷等方面顯示出潛在的作用顷锰。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑也被證明是有希望的治療嚴(yán)重COVID-19病例45,46柬赐。Alisporivir是環(huán)孢素的一種非免疫抑制類似物，具有強(qiáng)的親環(huán)素抑制特性官紫，在Vero E6細(xì)胞中被證明能有效減少SARS-CoV-2 RNA的產(chǎn)生47肛宋。此外，纈沙坦可抑制影響免疫抑制劑轉(zhuǎn)運(yùn)的P-糖蛋白束世，頭孢泊泊龍可用于醫(yī)院和社區(qū)獲得性肺炎48酝陈。
對(duì)于基于個(gè)體的分析，在我們確定的15種藥物中（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖2）毁涉，9種是抗病毒藥物沉帮，其中7種作為NS5A抑制劑用于治療丙型肝炎。它們與基于人群的分析確定的排名靠前的藥物相似贫堰。特別是來自丙型肝炎治療的兩種藥物（elbasvir和velpatasvir）通過使用其他方法49穆壕、50、51被證明是COVID-19治療的潛在候選藥物其屏。此外喇勋，兩種藥物具有抗炎或免疫調(diào)節(jié)功能，并有可能在COVID-19感染下調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答偎行。拉尼基達(dá)能抑制P-糖蛋白1的功能川背，影響免疫抑制劑的轉(zhuǎn)運(yùn)「蛱唬基于個(gè)體的分析也能識(shí)別具有相似作用模式的藥物熄云。AMG-487靶向趨化因子受體CXCR3，CXCR3可調(diào)節(jié)白細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)妙真。值得注意的是缴允，這里的所有潛在藥物在L1000數(shù)據(jù)集中都不可用，這表明在基于人群和基于個(gè)體的情況下珍德，DeepCE對(duì)于表型復(fù)合物篩選的有效性癌椿。
結(jié)論
深度學(xué)習(xí)在藥物發(fā)現(xiàn)中引起了極大的關(guān)注。過去和現(xiàn)有的努力主要集中于加速針對(duì)單一靶點(diǎn)的化合物篩選52菱阵。然而踢俄，這樣一種單藥一基因的模式在追蹤復(fù)雜疾病方面被證明不太成功。一種系統(tǒng)的化合物篩選方法晴及，既考慮到生物系統(tǒng)的信息都办，又使用化學(xué)誘導(dǎo)的系統(tǒng)反應(yīng)作為讀數(shù)，將為發(fā)現(xiàn)安全有效的生物系統(tǒng)治療方法提供新的機(jī)會(huì)。在這項(xiàng)研究中琳钉，我們提出了DeepCE势木，一個(gè)新的和強(qiáng)大的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)為基礎(chǔ)的模型預(yù)測(cè)化學(xué)誘導(dǎo)基因表達(dá)譜從化學(xué)和生物對(duì)象，特別是在從頭化學(xué)設(shè)置歌懒。與其他模型相比啦桌，我們的模型在預(yù)測(cè)基因表達(dá)譜方面取得了最新的成果，不僅在從頭化學(xué)環(huán)境中及皂，而且在傳統(tǒng)環(huán)境中甫男。此外，我們還針對(duì)L1000的不可靠測(cè)量問題验烧，引入了數(shù)據(jù)增強(qiáng)方法板驳，有效地利用不可靠基因表達(dá)譜中的有用信息，提高了模型的預(yù)測(cè)性能碍拆。此外若治，下游預(yù)測(cè)任務(wù)評(píng)估表明，在L1000中感混，用DeepCE生成的基因表達(dá)譜訓(xùn)練分類模型比用不可靠的基因表達(dá)譜訓(xùn)練分類模型取得更好的性能端幼，表明DeepCE對(duì)下游預(yù)測(cè)的附加值。最后弧满，DeepCE通過對(duì)DrugBank中所有化合物進(jìn)行電子篩選婆跑，針對(duì)COVID-19患者的臨床表型（即，將DeepCE產(chǎn)生的化學(xué)誘導(dǎo)基因表達(dá)譜與患者譜進(jìn)行比較）谱秽，證明了DeepCE在尋找COVID-19治療方法這一挑戰(zhàn)和緊迫問題上的有效性洽蛀∧∶裕總之疟赊，DeepCE可能是一個(gè)強(qiáng)大的基于表型的化合物篩選工具。
數(shù)據(jù)可用性
基于貝葉斯的峰值反褶積LINCS L1000數(shù)據(jù)集可在https://github.com/njpipeorgan/L1000-bayesian峡碉。我們研究中使用的訓(xùn)練近哟、開發(fā)和測(cè)試基因表達(dá)集，DrugBank中所有藥物的基因表達(dá)譜從DeepCE生成鲫寄，可在https://github.com/pth1993/DeepCE吉执。
Code availability
DeepCE source code and its usage instructions are available in Github (https://github.com/pth1993/DeepCE) and Zenodo (https://doi.org/10.5281/zenodo.3978774).
