1. 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激
真核細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng) （Endoplasmic Reticulum, ER） 是一個(gè)獨(dú)立的代謝腔室茵烈，是真核細(xì)胞內(nèi)蛋白合成壹店、脂質(zhì)生成和鈣離子貯存的主要場所榛了。ER 是分泌蛋白折疊、多種蛋白翻譯后修飾户辞、如糖基化和二硫鍵形成的重要位點(diǎn)僵闯。
在細(xì)胞當(dāng)中卧抗，ER負(fù)責(zé)將多肽鏈正確折疊和加工成有功能的蛋白質(zhì)。一些外源性或內(nèi)源性因素導(dǎo)致ER內(nèi)錯(cuò)誤折疊或未折疊蛋白質(zhì)累積鳖粟，ER的這種應(yīng)激狀態(tài)稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（Endoplasmic reticulum stress, ERS）社裆。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號通路是一個(gè)高度保守、復(fù)雜的機(jī)制向图。早期的應(yīng)激反應(yīng)在維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)泳秀、應(yīng)對機(jī)體應(yīng)激等方面發(fā)揮著重要作用，但持續(xù)的過度應(yīng)激反應(yīng)會導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或壞死榄攀。
2. 未折疊蛋白反應(yīng)
ER 的穩(wěn)態(tài)調(diào)控能夠保障正確折疊的蛋白進(jìn)行下一步的修飾嗜傅，而緩慢折疊或不折疊的蛋白會被保留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，并通過三條信號通路進(jìn)行內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白降解 （Endoplasmic-reticulum-associated protein degradation, ERAD） 介導(dǎo)這一調(diào)控的信號通路稱為未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response, UPR）檩赢。未折疊蛋白反應(yīng)也就是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通過細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)檢測內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)未折疊蛋白壓力的反饋控制系統(tǒng)磺陡，可以控制和消除內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的錯(cuò)誤折疊蛋白，從而保持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的穩(wěn)態(tài)漠畜。
3. 未折疊反應(yīng)的通路
Inositol-requiring transmembrane kinase/endonuclease-1, IRE1α彰阴、蛋白質(zhì)激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶 (protein kinase R-like ER kinase, Perk)瘾敢、活化轉(zhuǎn)錄因子6 (Activating Transcription Factor 6, ATF6)是三種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白感受器，分別控制三種不同的未折疊蛋白反應(yīng)信號通路。在正常壓力下簇抵，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)的分子伴侶結(jié)合免疫球蛋白/葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白/葡萄糖庆杜。
當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的錯(cuò)誤折疊蛋白超過正常水平時(shí)，錯(cuò)誤蛋白掩蓋BiP/GRP78碟摆、蛋白質(zhì)激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶晃财、肌醇依賴激酶1和活化轉(zhuǎn)錄因子6三種跨膜蛋白被同源二聚化、磷酸化和裂解激活典蜕，然后激活未折疊蛋白反應(yīng)分支反應(yīng)以恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的穩(wěn)態(tài)断盛。當(dāng)ERS水平超過未折疊蛋白反應(yīng)控制時(shí)，未折疊蛋白反應(yīng)無法繼續(xù)保持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的穩(wěn)態(tài)愉舔。
- IRE1α-xbp1通路：
IRE1（inositol-requiring enzyme 1）是一種重要的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激感應(yīng)分子钢猛。在應(yīng)激狀態(tài)下，IRE1α首先發(fā)生磷酸化轩缤，并形成二聚體命迈。p-IRE1α接下來會催化一個(gè)重要的過程：使Xbp1 mRNA（unspliced XBP1 mRNA）發(fā)生剪切，形成一個(gè)功能活躍的轉(zhuǎn)錄因子Xbp1s（spliced XBP1 mRNA）火的。Xbp1s進(jìn)入細(xì)胞核后會啟動一系列基因轉(zhuǎn)錄(如脂質(zhì)合成壶愤、ERAD等)，參與蛋白質(zhì)合成和折疊卫玖、血糖和脂肪代謝等多個(gè)方面的調(diào)控公你，從多個(gè)層次緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。
除此之外p-IRE1α可以通過RIDD過程促進(jìn)mRNA的降解假瞬，減緩新生多肽鏈合成陕靠，降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力。（這個(gè)過程是不是很像學(xué)校（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）喪心病狂的把幼兒園的小孩（mRNA）全滅了脱茉，來年肯定沒有新生（多肽鏈）入學(xué)了剪芥，學(xué)校可以專心收拾現(xiàn)有的學(xué)生了）
p-IRE1α還可以通過TRAF2催化JNK和Caspase-12介導(dǎo)的信號通路琴许，促進(jìn)細(xì)胞凋亡税肪。（這大概就是這所學(xué)校太差了糾正不過來了，為了避免社會混亂直接把學(xué)校炸了）
- Perk通路：
PERK（PKR-like endoplasmic reticulum kinase）是一種胞漿蛋白激酶榜田。Perk通路的激活方式類似IRE1α益兄，應(yīng)激狀態(tài)下Perk發(fā)生磷酸化，并形成二聚體箭券。磷酸化的Perk可以磷酸化下游的eIF2α净捅，從而抑制mRNA的翻譯，并增加ATF4（activating transcription factor 4）等轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)辩块。ATF4功能與Xbp1s相似蛔六，參與蛋白質(zhì)合成和折疊荆永、氧化應(yīng)激等多個(gè)方面的調(diào)控。此外国章，磷酸化的eIF2α還可以促進(jìn)ATF4的表達(dá)具钥，形成正反饋調(diào)節(jié)。
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過于嚴(yán)重ATF4會啟動chop的轉(zhuǎn)錄液兽，chop啟動促凋亡程序促進(jìn)細(xì)胞凋亡骂删。
- ATF6通路：
ATF6（activating transcription factor 6）是一種轉(zhuǎn)錄因子。在應(yīng)激狀態(tài)下抵碟，ATF6與GRP78/BiP分離桃漾，并從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的膜蛋白中釋放，隨后進(jìn)入高爾基體被蛋白酶裂解拟逮，生成轉(zhuǎn)錄因子ATF6p50撬统。通過到細(xì)胞核后促進(jìn)轉(zhuǎn)錄啟動子活性，參與調(diào)節(jié)蛋白合成和分泌敦迄、凋亡和炎癥等方面的功能恋追。
