EMBO Mol Med | 多發(fā)性骨髓瘤的新靶點(diǎn)Sec61倦炒，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)
原創(chuàng)?圖靈基因?圖靈基因?2022-01-19 10:52
收錄于話題#前沿分子生物學(xué)機(jī)制
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜蛋白在參與信號序列的識別吝镣、新生肽鏈的修飾晰绎、轉(zhuǎn)運(yùn)通道的形成等生理過程中發(fā)揮重要作用.易位子相關(guān)蛋白（translocon-associated protein, TRAP）是廣泛存在于高等真核生物中的一種膜蛋白，其作為信號序列的受體蛋白位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上.該蛋白能選擇性地識別信號序列，并與Sec61相互作用形成一個以Sec61為核心、TRAP側(cè)向延伸的橢圓狀轉(zhuǎn)運(yùn)通道晴圾，從而靶向新生肽鏈進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔.近來研究發(fā)現(xiàn)，TRAP與蛋白質(zhì)構(gòu)象病噪奄、神經(jīng)退行性疾病死姚、腫瘤轉(zhuǎn)移等疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān).
多發(fā)性骨髓瘤是一種在稱為漿細(xì)胞的白細(xì)胞中形成的癌癥。在多發(fā)性骨髓瘤中勤篮，癌性漿細(xì)胞在骨髓中積聚并排擠健康血細(xì)胞都毒。確診后的預(yù)期壽命不到五年。有一些治療選擇碰缔，如蛋白酶體抑制劑账劲，可以有效地治療新的癌癥，但是金抡，對這些分子的耐藥性或不耐受性會導(dǎo)致復(fù)發(fā)∑俳梗現(xiàn)在，Pasteur研究所和Inserm的研究人員報告說梗肝，他們發(fā)現(xiàn)了一種新的多發(fā)性骨髓瘤治療靶點(diǎn)榛瓮，可以幫助克服耐藥性。
他們的研究結(jié)果發(fā)表在《EMBO Molecular Medicine》雜志上的一篇題為“The Sec61 translocon is a therapeutic vulnerability in multiple myeloma”的論文中巫击。
研究人員寫道：“多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種無法治愈的惡性腫瘤禀晓，其特征是骨髓中漿細(xì)胞不受控制地擴(kuò)增。雖然像硼替佐米這樣的蛋白酶體抑制劑有效地阻止了MM的進(jìn)展坝锰，但不可避免地會產(chǎn)生耐藥性粹懒，因此需要新的治療方法。在這里顷级，我們使用了最近發(fā)現(xiàn)的Sec61抑制劑mycolactone凫乖，來評估通過蛋白質(zhì)易位阻斷破壞MM蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的興趣」保”
巴斯德研究所感染免疫生物學(xué)部門的研究人員在研究布魯里潰瘍時發(fā)現(xiàn)了這一發(fā)現(xiàn)拣凹。2016年，該團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了mycolactone如何導(dǎo)致布魯里潰瘍的臨床表現(xiàn)：通過靶向translocon (Sec61)恨豁。
利用小鼠模型和患者活檢的腫瘤，研究人員表明爬迟，霉內(nèi)酯對多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞有毒橘蜜，包括對蛋白酶體抑制劑產(chǎn)生耐藥性的細(xì)胞。他們還證明，霉內(nèi)酯和蛋白酶體抑制劑協(xié)同作用计福，相互增強(qiáng)其抗癌作用跌捆。
“這項研究提供了一個概念證明，即易位子基因是多發(fā)性骨髓瘤的一個新的治療靶點(diǎn)象颖。下一步將是確定抑制Sec61的類藥物分子佩厚，這可能構(gòu)成治療這種癌癥的新方法。此外说订，我們的目標(biāo)是研究該靶點(diǎn)是否與其他癌癥一樣抄瓦。”巴斯德研究所感染免疫生物學(xué)部門負(fù)責(zé)人Caroline Demangel解釋說陶冷。
