導(dǎo)讀
本章的第一部分介紹了各種類型的抗原转绷，以及哪些抗原能引起最佳的免疫應(yīng)答土涝。第二部分描述了各類型人類抗體(免疫球蛋白)的一般結(jié)構(gòu)以及抗體的一些分子生物學(xué)特性碘饼。第5章將更深入地探討了抗體-抗原相互作用的本質(zhì)课蔬，第6章則解釋了抗體多樣性是如何產(chǎn)生的。
引起強(qiáng)烈免疫應(yīng)答的抗原可以有非常多樣的化學(xué)結(jié)構(gòu)容客★躅酰抗體是B細(xì)胞與抗原接觸時(shí)產(chǎn)生的抗原特異性蛋白，作為血漿成分在血液和淋巴中循環(huán)缩挑。每個(gè)個(gè)體都能夠合成大量不同的抗體分子但两，與特定抗原相互作用。
02 抗原
2.1 抗原的類型
在第一章中供置，抗原被稱為獲得性免疫系統(tǒng)受體識(shí)別的物質(zhì)谨湘。抗原可以根據(jù)它們誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的程度以及來(lái)源進(jìn)行分類。
免疫原是一種自身會(huì)引起免疫反應(yīng)的物質(zhì)悲关，例如產(chǎn)生抗體谎僻。有效的免疫原體積較大，分子量一般大于6000寓辱，而且化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，如赤拒，20個(gè)不同氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)免疫原比4個(gè)不同核苷酸堿基組成的核酸免疫原性更強(qiáng)秫筏。乙型肝炎病毒的表面抗原就是免疫原（Box 4.1)。
相比之下挎挖，半抗原是能夠被免疫受體結(jié)合的化合物这敬，但它們本身并不一定會(huì)引發(fā)免疫反應(yīng)。例如蕉朵，像青霉素這種相對(duì)簡(jiǎn)單的化合物本身不能引起抗體反應(yīng)崔涂。如果半抗原與蛋白質(zhì)等大分子偶聯(lián)，就能夠產(chǎn)生能夠非常特異地與半抗原結(jié)合的抗體(Fig 4.1)始衅。
第三種抗原是耐受性抗原冷蚂。這些分子被適應(yīng)性免疫系統(tǒng)識(shí)別，但適應(yīng)性免疫系統(tǒng)不會(huì)產(chǎn)生應(yīng)答汛闸。
抗原有不同的來(lái)源蝙茶。來(lái)自病原體的抗原通常作為免疫原或半抗原，引起強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)诸老。來(lái)自他人的蛋白質(zhì)——比如腎臟移植中出現(xiàn)的不同的主要組織相容性復(fù)合體(MHC)等位基因——可以作為異體抗原隆夯，從而觸發(fā)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。源自食物（如花生）的抗原可作為大多數(shù)人的耐受原别伏。當(dāng)耐受性程序出錯(cuò)時(shí)蹄衷，這些抗原可能會(huì)充當(dāng)過敏原而觸發(fā)有害的免疫反應(yīng)，缺乏耐受性也可能導(dǎo)致正常的宿主分子變成自身抗原厘肮。
2.2 表位
抗原表位是抗原的一部分愧口，例如病毒蛋白，抗體可以與之反應(yīng)轴脐。病毒蛋白可能包含大量的表位调卑，能夠與許多不同的特異性抗體或T細(xì)胞受體相互作用。如Fig 4.2所示大咱，通常有兩種類型的表位：一種是不連續(xù)表位或稱為構(gòu)象表位恬涧，這種抗原表位是將多肽鏈不連續(xù)區(qū)域的氨基酸殘基聚集成三維(3-D)形狀的結(jié)構(gòu)，另一種是連續(xù)表位也稱線性表位碴巾，它們是序列的連續(xù)區(qū)域溯捆，例如多肽鏈中的氨基酸12至22。
T細(xì)胞上的免疫受體識(shí)別線性表位需要處理過的抗原被呈遞給它們(與MHC分子相關(guān)，見第10章)提揍。如Fig 4.2所示啤月，抗體可以識(shí)別這兩種類型的表位。
03抗體
3.1 抗體的分離與鑒定
抗體是與刺激其產(chǎn)生的抗原發(fā)生特異性反應(yīng)的蛋白質(zhì)谎仲。抗體的兩個(gè)關(guān)鍵特征是具有高度特異性刨仑，只與特定的抗原結(jié)合郑诺，并且它們具有很高的親和力，這意味著它們與抗原的結(jié)合非常緊密杉武。
抗體約占血漿蛋白的20%辙诞，最初是通過電泳等分析技術(shù)檢測(cè)出來(lái)的，電泳中是根據(jù)單個(gè)血液蛋白的電荷和分子量來(lái)分離它們的轻抱。在電泳過程中飞涂，抗體會(huì)被分離到γ區(qū)，抗體有時(shí)也被稱為血清中的丙種球蛋白(Fig 4.3)祈搜。
通常较店，血清中含有抗體的部分被稱為免疫球蛋白。由于正常血清免疫球蛋白是許多B細(xì)胞克隆(多克隆免疫球蛋白[Ig])的異質(zhì)產(chǎn)物夭问，因此血清中的免疫球蛋白構(gòu)成高度異質(zhì)的蛋白質(zhì)譜泽西，而不是單一的分子種類(見Fig 4.3)。針對(duì)復(fù)雜抗原(如具有多個(gè)表位的細(xì)菌蛋白)缰趋，產(chǎn)生的抗體在化學(xué)結(jié)構(gòu)和特異性上是不同的捧杉，因?yàn)樗鼈兪遣煌腂細(xì)胞克隆形成的，每個(gè)克隆表達(dá)一種能夠與抗原上的不同表位結(jié)合的免疫球蛋白(第6章和第14章)秘血。這使得免疫球蛋白的生物化學(xué)研究非常困難味抖，因?yàn)閱我惶禺愋缘募兎肿硬蝗菀追蛛x出來(lái)。在這方面有貢獻(xiàn)的發(fā)現(xiàn)是血清電泳后灰粮，患有骨髓瘤的B細(xì)胞惡性腫瘤患者的免疫球蛋白區(qū)域(第35章)通常是一條電泳遷移率范圍非常窄的條帶(Fig 4.4)仔涩。
在這種疾病中粘舟，單個(gè)克隆的B細(xì)胞可能會(huì)增殖熔脂，這些細(xì)胞分泌同種免疫球蛋白，在血清中會(huì)發(fā)生相對(duì)較高濃度的積聚柑肴。這些免疫球蛋白在其結(jié)構(gòu)研究早期就成為生化研究中相對(duì)純凈的蛋白質(zhì)來(lái)源霞揉。
3.2 抗體結(jié)構(gòu)
所有抗體都具有相同的基本分子結(jié)構(gòu)(Fig 4.5)。它們由輕(L)鏈和重(H)鏈組成晰骑，這些術(shù)語(yǔ)指的是它們的相對(duì)分子量适秩。輕鏈的分子量約為25,000，而重鏈的分子量約50,000至70,000。在堿性免疫球蛋白分子中秽荞，兩條重鏈和兩條輕鏈通過分子間二硫鍵連接在一起骤公，如Fig 4.5所示。五種不同類型的人類重鏈的結(jié)構(gòu)略有不同扬跋，用小寫希臘字母表示：μ(mu)表示IgM阶捆，δ(delta)表示IgD，γ(gamma)表示IgG钦听，ε(epsilon)表示IgE趁猴，α(alpha)表示IgA(Table4-1)。輕鏈分為兩種類型彪见，κ(Kappa)或λ(lambda)。在所有免疫球蛋白中都發(fā)現(xiàn)了這兩種類型的輕鏈娱挨，但任何一種抗體都只含有一種類型的輕鏈余指。任何一種IgG分子都由完全相同的H鏈和完全相同的L鏈組成，形成Fig 4.5所示的Y型結(jié)構(gòu)跷坝。
基本免疫球蛋白具有獨(dú)特功能的分子部分酵镜。許多生化研究已經(jīng)證明了這一點(diǎn)。如果堿性免疫球蛋白分子(IgG)受到蛋白酶水解切割柴钻，就會(huì)產(chǎn)生幾個(gè)片段(Fig 4.6)淮韭。例如，如果用木瓜蛋白酶來(lái)裂解IgG贴届，就會(huì)得到兩種主要類型片段靠粪。一個(gè)片段與抗原結(jié)合，稱為片段抗原結(jié)合(Fab)毫蚓。另一個(gè)片段是可結(jié)晶段(Fc)占键；它不與抗原結(jié)合，而是激活一條補(bǔ)體分子途徑(第20章)元潘。Fc具有多種生物效應(yīng)功能畔乙，例如能夠與巨噬細(xì)胞和其他各種細(xì)胞上Fc受體結(jié)合的能力。如果使用胃蛋白酶水解免疫球蛋白翩概，兩個(gè)Fab片段會(huì)保持連接(F[ab‘]2)牲距，但Fc片段會(huì)被消化成小片段，并且失去了效應(yīng)功能钥庇。這些發(fā)現(xiàn)表明牍鞠，Ig分子的不同分子部分具有不同的功能，一個(gè)負(fù)責(zé)結(jié)合抗原上沐，另一個(gè)執(zhí)行其他生物效應(yīng)功能皮服。
進(jìn)一步的生化研究證明L和H鏈可以被區(qū)分為序列高度可變的區(qū)域(VL和VH)和基本恒定的區(qū)域(CL和CH)。例如，如果對(duì)來(lái)自不同免疫球蛋白的幾個(gè)不同的λ鏈進(jìn)行氨基酸測(cè)序龄广，那么在L鏈的N端將有一個(gè)相當(dāng)相似的區(qū)域硫眯，但也有一個(gè)大約有110個(gè)氨基酸殘基的區(qū)域可以觀察到不同的λ鏈之間有很大的序列差異(Fig 4.7)。
H鏈也是如此择同。C區(qū)執(zhí)行生物效應(yīng)功能两入，如結(jié)合補(bǔ)體蛋白，V區(qū)結(jié)合抗原敲才。這些可變區(qū)對(duì)于對(duì)大量不同抗原結(jié)構(gòu)作出反應(yīng)至關(guān)重要裹纳。
另外三維結(jié)構(gòu)測(cè)定顯示，免疫球蛋白是由折疊的紧武、重復(fù)的剃氧、被稱為結(jié)構(gòu)域的片段組成的。L鏈由一個(gè)可變結(jié)構(gòu)域和一個(gè)恒定結(jié)構(gòu)域組成阻星，H鏈由一個(gè)可變結(jié)構(gòu)域和三個(gè)或更多個(gè)恒定結(jié)構(gòu)域組成朋鞍。每個(gè)結(jié)構(gòu)域大約有110個(gè)氨基酸殘基長(zhǎng)，并通過更長(zhǎng)的多肽鏈的短片段與其他結(jié)構(gòu)域相連妥箕，如Fig 4.8所示滥酥。
免疫系統(tǒng)的其他分子具有相似的折疊多肽域，由此產(chǎn)生了術(shù)語(yǔ)：免疫球蛋白超家族來(lái)描述這組相關(guān)蛋白畦幢。
3.3 免疫球蛋白類的部分特征和生物學(xué)特性
抗體在循環(huán)中以可溶性蛋白質(zhì)的形式出現(xiàn)坎吻，也可以表達(dá)在B細(xì)胞的表面。所有抗體的主要功能都是結(jié)合抗原宇葱，使病原體失活瘦真。例如，通過凝集細(xì)菌贝搁，將它們聚集在一起吗氏，從而阻止它們進(jìn)入宿主細(xì)胞。如果細(xì)菌被抗體包裹雷逆，它們被吞噬細(xì)胞的可能性將會(huì)增加弦讽。抗體也能激活補(bǔ)體(第20章)膀哲，并能引發(fā)裂解反應(yīng)往产，破壞抗體結(jié)合的細(xì)胞。這五類抗體具有不同的功能某宪，這是結(jié)構(gòu)差異的結(jié)果(Fig 4.9)仿村。
IgM是免疫反應(yīng)早期的主要抗體，是由五個(gè)H2L2單元組成的五聚體結(jié)構(gòu)兴喂，每個(gè)單元類似于IgG蔼囊，由連接鏈(J)連接在一起焚志，具有10個(gè)潛在的抗原結(jié)合位點(diǎn)；因此畏鼓，它是凝集細(xì)菌和激活補(bǔ)體的最有效的抗體酱酬。
IgD主要作為受體分子存在于B細(xì)胞表面，參與B細(xì)胞的活化云矫。
IgG是血清中最普遍的抗體分子(見Table 4-1)膳沽。它在血清中完好無(wú)損地存活時(shí)間最長(zhǎng)(即半衰期最長(zhǎng))，并且能夠穿過胎盤為新生兒提供母體保護(hù)让禀。
IgE最初是為了防止寄生蟲感染挑社。抗原與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上的Fc受體偶聯(lián)的IgE結(jié)合巡揍，通過激活肥大細(xì)胞和釋放組胺等介質(zhì)來(lái)觸發(fā)過敏反應(yīng)(第27章)痛阻。
IgA是唾液、母乳和淚液等分泌物中的主要免疫球蛋白腮敌。它也大量存在于呼吸道录平、生殖器和腸道的粘膜上皮細(xì)胞中。分泌物中的IgA(sIgA)由兩個(gè)IgA分子缀皱、一個(gè)J鏈和一個(gè)分泌成分分子組成。分泌成分保護(hù)分子免受蛋白水解酶的攻擊动猬，并促進(jìn)其跨過上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)移到分泌物中啤斗。
如Table 4-1所示，免疫球蛋白通過細(xì)胞上存在的各種Fc受體與多種細(xì)胞類型相互作用赁咙。這種相互作用可以募集細(xì)胞(例如炎性巨噬細(xì)胞)钮莲，然后這些細(xì)胞可以分泌保護(hù)宿主的細(xì)胞因子，稱為應(yīng)對(duì)外來(lái)抗原反應(yīng)的一部分彼水。
BOX 4.1 主動(dòng)免疫
接種疫苗或主動(dòng)免疫大大降低了一些傳染病的發(fā)病率崔拥，包括天花和脊髓灰質(zhì)炎。關(guān)鍵原理(第2章)是以前接觸過病原體,如果再次遇到該病原體凤覆，就會(huì)誘導(dǎo)保護(hù)性反應(yīng)链瓦。主動(dòng)免疫可能涉及使用重組DNA技術(shù)制備的抗原；例如盯桦，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)非常成功地保護(hù)個(gè)人免受這種感染慈俯。乙型肝炎病毒(HBV)是肝炎的主要病因，與相當(dāng)高的發(fā)病率和死亡率有關(guān)拥峦。這種通過接種疫苗產(chǎn)生的抗體可以使超過90%的接種疫苗的人對(duì)感染產(chǎn)生抵抗力贴膘。在一些國(guó)家，乙肝疫苗現(xiàn)在是在嬰兒期接種略号。而在其他國(guó)家刑峡，它只提供給特定的群體洋闽，如衛(wèi)生保健工作者。HBV使用HBsAg與肝細(xì)胞上的受體結(jié)合突梦。一旦病毒與細(xì)胞結(jié)合诫舅，它就可以進(jìn)入細(xì)胞。疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生抗HBsAg的抗體阳似，這些抗體阻止HBsAg與其受體之間的相互作用(Fig 4.10)骚勘。
BOX 4.2
被動(dòng)免疫
在常規(guī)血液檢測(cè)中，一名孕婦被發(fā)現(xiàn)感染了乙肝病毒撮奏。血液測(cè)試顯示俏讹，她的血液中病毒含量很高，嬰兒感染的風(fēng)險(xiǎn)很高畜吊。在許多國(guó)家泽疆，這種類型的垂直傳播是嬰兒感染這種病毒的最常見方式，然后形成終生感染玲献。而在病例中殉疼，嬰兒在出生6小時(shí)后注射乙肝免疫球蛋白(HBIG),隨后，她接種了乙肝疫苗,1歲時(shí)檢測(cè)證實(shí)她沒有被感染捌年。
HBIG是由接種了乙肝疫苗并產(chǎn)生了大量抗乙肝表面抗原(HBsAg)抗體的捐贈(zèng)者的血漿制成的瓢娜。它在防止乙肝垂直傳播方面的有效性超過70%，也被用于暴露后的預(yù)防礼预，例如被針刺傷的人身上眠砾。這種抗體制劑提供了對(duì)病毒的即時(shí)保護(hù)，而不需要身體產(chǎn)生反應(yīng)(被動(dòng)免疫)托酸。保護(hù)作用僅在抗體持續(xù)存在時(shí)有效褒颈；血清半衰期為21天。被動(dòng)免疫也被用來(lái)防止其他感染励堡，并已在埃博拉病毒感染中進(jìn)行過測(cè)試谷丸。
BOX 4.3
治療性抗體
一名患有輕度癡呆癥的78歲婦女在家中暈倒后被送往急診科。她通常服用地高辛和利尿劑來(lái)治療心房顫動(dòng)和心力衰竭应结。她有47次/分鐘的竇性心動(dòng)過緩痹栖，主治醫(yī)生想知道這是否可能是患者服用太多地高辛藥片的結(jié)果绣硝。她的血地高辛水平為7.2nmol/L，遠(yuǎn)高于治療范圍(1.2~2nmol/L)。診斷為意外地高辛過量所致竇性心動(dòng)過緩抄课。
地高辛的半衰期很長(zhǎng)归形，為36小時(shí)糯景。由于嚴(yán)重的心動(dòng)過緩拴泌，病人的醫(yī)生決定給她提供對(duì)抗地高辛的Fab片段。給藥4小時(shí)后肛炮，脈率已恢復(fù)正常止吐，患者癥狀已有明顯改善宝踪。
抗地高辛Fab片段是通過給羊接種地高辛和載體蛋白而產(chǎn)生的。載體蛋白是必需的碍扔，因?yàn)榈馗咝疗鸬桨肟乖淖饔么裨铩Ｒ坏┭虍a(chǎn)生了良好的抗體水平，就會(huì)抽取大量血液樣本不同，然后將免疫球蛋白從羊血清中分離出來(lái)厉膀，用木瓜蛋白酶處理產(chǎn)生Fab片段，然后注射到患者體內(nèi)二拐》欤抗地高辛Fab片段是成功的，因?yàn)樗鼈兙哂锌贵w的兩個(gè)特征百新。Fab片段對(duì)地高辛的親和力高于地高辛對(duì)其泵受體的親和力企软，從而允許Fab片段取代地高辛，降低其對(duì)心臟毒性的作用饭望。FAB片段也是非常特異的仗哨，不會(huì)結(jié)合到體內(nèi)的其他任何東西上，這降低了它們引起副作用的風(fēng)險(xiǎn)铅辞。
