前言
抗 PD-1/PD-L1 和抗 CTLA-4 等免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)的臨床應(yīng)用極大的改變了實(shí)體瘤的治療策略待诅，特別是提高了惡性黑色素瘤(MM)和非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)）患者的生存率拗引。ICI提供持久的反應(yīng)和長(zhǎng)期生存獲益串塑，但由于假性進(jìn)展和超進(jìn)展等現(xiàn)象恶导，對(duì)治療反應(yīng)的可預(yù)測(cè)性提出了挑戰(zhàn)。雖然PD-L1表達(dá)是當(dāng)前治療選擇的生物標(biāo)志物适瓦，但其局限性凸顯了對(duì)其他預(yù)測(cè)標(biāo)志物的需求焙压，例如腫瘤組織生物標(biāo)志物、免疫細(xì)胞生物標(biāo)志物和全身免疫/炎癥生物標(biāo)志物庵芭。免疫反應(yīng)和治療效果方面的性別相關(guān)差異已得到認(rèn)可妹懒，男性在黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌中使用ICI表現(xiàn)出更大的療效，但是背后機(jī)制并不清楚双吆。此外眨唬，由于缺乏明確的結(jié)論和可靠的預(yù)測(cè)工具，需要進(jìn)一步研究以確定與性別相關(guān)的循環(huán)生物標(biāo)志物好乐，以預(yù)測(cè)不同性別患者的治療效果匾竿。
因此，本研究旨在通過(guò)前瞻性研究蔚万，探索血清中的炎癥/免疫相關(guān)生物標(biāo)志物（如IL-1β岭妖、IL-2、IL-4反璃、IL-5昵慌、IL-6、IL-8淮蜈、IL-10斋攀、GM-CSF、MCP-1梧田、TNF-α淳蔼、IP-10侧蘸、VEGF、sPD-L1）與ICIs治療反應(yīng)之間的潛在性別相關(guān)性鹉梨。通過(guò)分析這些生物標(biāo)志物在治療前后的變化與客觀反應(yīng)率（ORR）讳癌、疾病控制率（DCR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）之間的關(guān)系存皂，研究旨在改善治療的個(gè)性化晌坤，為基于性別和生物標(biāo)志物水平的新的ICI組合治療策略提供依據(jù)。
主要內(nèi)容
一艰垂、研究設(shè)計(jì)
該研究設(shè)計(jì)涉及一項(xiàng)前瞻性觀察性轉(zhuǎn)化多中心研究泡仗，納入了在現(xiàn)實(shí)世界臨床實(shí)踐中符合免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）治療條件的惡性黑色素瘤（MM）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者埋虹。主要目標(biāo)是調(diào)查13種基線炎癥/免疫相關(guān)循環(huán)生物標(biāo)志物的預(yù)測(cè)作用及其與性別對(duì) ICI 客觀緩解率(ORR)的潛在相互作用猜憎。此外，該研究旨在將治療期間的血清細(xì)胞因子行為與ORR搔课、疾病控制率(DCR)胰柑、無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)關(guān)聯(lián)起來(lái)。
次要目標(biāo)包括不良事件和免疫相關(guān)不良事件的檢測(cè)爬泥、男性和女性之間的差異柬讨，以及與細(xì)胞因子水平作為毒性早期預(yù)測(cè)標(biāo)志物的潛在相關(guān)性。主要資格標(biāo)準(zhǔn)包括組織學(xué)確診為不可切除的III期或IV期MM或NSCLC袍啡，接受ICI作為晚期/轉(zhuǎn)移性疾病的一線或進(jìn)一步治療踩官，以及與腦轉(zhuǎn)移和體能狀態(tài)相關(guān)的具體排除標(biāo)準(zhǔn)【呈洌患者根據(jù)意大利的臨床實(shí)踐和監(jiān)管批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)接受 ICI 治療蔗牡，計(jì)劃每3個(gè)月進(jìn)行一次放射學(xué)評(píng)估，使用實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) (RECIST) 1.1 版進(jìn)行療效評(píng)估（圖1）嗅剖。
隊(duì)列選擇和基線特征
2020年4月至2022年7月期間辩越，該研究在四個(gè)意大利癌癥中心總共篩查了169名患者。其中信粮，四名患者篩查失敗黔攒，四名患者由于過(guò)早死亡而無(wú)法評(píng)估治療反應(yīng)分析。最終161名患者（92名惡性黑色素瘤患者和69名非小細(xì)胞肺癌患者）被納入客觀緩解率 (ORR) 分析强缘。為了進(jìn)行生存分析督惰，該研究納入了165名患者。
患者的基線特征反映了未經(jīng)選擇的惡性黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌患者群體旅掂，這些患者之前未接受過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）治療赏胚。截至數(shù)據(jù)截止日期2023年8月1日，中位隨訪期為23個(gè)月（四分位距為17.4-27.8）辞友。男性占治療人群的 60.9%栅哀，中位年齡為 71 歲震肮。大多數(shù)患者的 ECOG 體能狀態(tài)為 0-1 級(jí)（94.3%），且處于 IV 期疾擦羰啊（88.7%）戳晌，性別之間沒(méi)有顯著差異。在治療組中痴柔，49.1% 的患者接受納武單抗治療沦偎，而其他患者則接受派姆單抗 (32.3%) 或阿特珠單抗 (3.7%) 治療。此外咳蔚，14.9%的NSCLC患者接受了化學(xué)免疫治療豪嚎。治療組中男性和女性的分布均勻（Table 1）。
二谈火、免疫檢查點(diǎn)抑制劑 (ICIs) 對(duì)非小細(xì)胞肺癌和黑色素瘤患者治療反應(yīng)率的性別差異
研究發(fā)現(xiàn)整個(gè)隊(duì)列緩解率（ORR）為37.3%侈询，黑色素瘤（MM）患者中有12例完全緩解（7.5%），MM患者的ORR（43.4%）高于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者（29.0%）糯耍。兩個(gè)隊(duì)列中扔字，疾病控制率（DCR）為62.1%，MM和NSCLC患者之間相似温技。男性的ORR（42.9%）高于女性（28.5%）革为，但男性和女性之間的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）無(wú)顯著差異。整體中位PFS為8.1個(gè)月舵鳞，中位OS為16.7個(gè)月震檩，男性和女性的生存結(jié)果相似，但在特定疾病隊(duì)列中有所不同蜓堕。男性和女性之間以及兩個(gè)隊(duì)列之間的生存結(jié)果相當(dāng)（圖2）抛虏。
三、接受ICI治療的黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌患者循環(huán)細(xì)胞因子的性別相關(guān)差異
研究未發(fā)現(xiàn)男性和女性之間基線細(xì)胞因子水平的性別相關(guān)差異俩滥。然而嘉蕾，在黑色素瘤（MM）隊(duì)列中，IL-6霜旧、IL-8和sPD-L1的水平顯著低于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）隊(duì)列(Table 2)错忱。基線時(shí)挂据，IL-6和VEGF在反應(yīng)良好的患者中顯著低于SD/PD患者（圖3A）以清，而IL-4僅在女性應(yīng)答者中顯著低表達(dá)(圖3B)。疾病控制率（DCR）與低水平的IL-6崎逃、IL-8和IL-10相關(guān)掷倔，男性DCR患者的VEGF顯著降低，女性DCR患者的IL-4表達(dá)較低个绍。從基線到第2周期勒葱，IL-10浪汪、VEGF和sPD-L1在無(wú)反應(yīng)患者中顯著增加，而不考慮性別（圖3C）凛虽。特別地死遭，ORR男性的IL-8顯著降低，有反應(yīng)的女性中MCP-1顯著減少（圖3D）凯旋。
四呀潭、細(xì)胞因子水平與治療反應(yīng)（ORR和DCR）具有各自不同的相關(guān)性
作者通過(guò)最大化邏輯模型的判別能力來(lái)確定每個(gè)標(biāo)志物的最佳臨界點(diǎn)≈练牵基線IL-6水平與ORR相關(guān)钠署，而TNF-α水平在性別間顯示出不同的相關(guān)性，高TNF-α值在女性中與較低的ORR概率相關(guān)(圖4)荒椭。從基線到第2周期的變化中谐鼎，IL-8和VEGF水平的增加與較低的ORR概率相關(guān)，而高基線IL-6和IL-8值與較低的DCR概率獨(dú)立相關(guān)(Table 3 A)戳杀。sPD-L1水平的增加與較低的反應(yīng)概率顯著相關(guān)该面，這些發(fā)現(xiàn)不受性別影響(Table 3 B)
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五夭苗、細(xì)胞因子水平與PFS及OS的關(guān)系確定預(yù)測(cè)療效的性別特異性生物標(biāo)志物
最后信卡，作者通過(guò)最大化Cox模型判別能力確定最佳臨界點(diǎn)。MCP-1和IL-5水平升高與更長(zhǎng)的PFS顯著相關(guān)题造，而IL-8升高則與較短的PFS顯著相關(guān)傍菇。性別分析顯示，女性中IL-4界赔、IL-10和sPD-L1水平高丢习，以及男性中IL-6水平高，均預(yù)示著較差的PFS (圖5淮悼，Table 4)咐低。
基線MCP-1水平升高與更長(zhǎng)的OS顯著相關(guān)，而IL-6和IL-8水平升高則與較差的OS顯著相關(guān)袜腥。特別地见擦，在男性中，GM-CSF水平高預(yù)示更好的OS羹令，而IL-1β水平高則預(yù)示較差的OS（圖6鲤屡，Table 5 A）。從基線到第2周期的變化中福侈，PFS和OS與性別無(wú)顯著相互作用酒来。IL-8和VEGF水平的增加與較差的PFS相關(guān)，而TNF-α水平的增加與較好的PFS相關(guān)(Table 4 B)肪凛。同時(shí)堰汉，IL-4辽社、IL-8和VEGF的增加與較差的OS相關(guān)，IL-5的增加則與較好的OS相關(guān)（Table 5 B）翘鸭。
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小結(jié)
本篇文章的故事線：
本文主要圍繞對(duì)接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）治療的黑色素瘤（MM）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者進(jìn)行的療效評(píng)估展開(kāi)爹袁，研究設(shè)計(jì)是一項(xiàng)前瞻性觀察性轉(zhuǎn)化性多中心研究，旨在探討性別在ICIs治療效果中的影響矮固，并研究13種基線炎癥/免疫相關(guān)循環(huán)生物標(biāo)志物在ICIs的客觀反應(yīng)率（ORR）中的預(yù)測(cè)作用失息，以及它們與血清細(xì)胞因子在治療過(guò)程中的相關(guān)性。研究結(jié)果顯示整體隊(duì)列的ORR為37.3％档址，MM患者的ORR為43.4％盹兢，而NSCLC患者為29.0％。男性的ORR明顯優(yōu)于女性守伸。此外绎秒，研究還探討了生存結(jié)果，包括進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）尼摹，發(fā)現(xiàn)男性和女性之間以及MM和NSCLC隊(duì)列之間在PFS和OS方面沒(méi)有顯著差異见芹。研究結(jié)果為了解ICIs在MM和NSCLC患者中的療效提供了重要見(jiàn)解，同時(shí)突出了治療反應(yīng)率中的性別差異蠢涝，同時(shí)顯示了男性和女性以及兩個(gè)隊(duì)列之間的生存結(jié)果的可比性玄呛。這項(xiàng)研究最終確定了一組細(xì)胞因子的組合可用于根據(jù)患者與腫瘤的關(guān)系制定治療決策。但未來(lái)需要對(duì)更大的樣本量和多種癌癥類型進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證和二，以將這些確定的細(xì)胞因子視為免疫治療的泛腫瘤預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物徘铝。該研究的真實(shí)數(shù)據(jù)來(lái)源增加了結(jié)果的外部有效性，未來(lái)的前景包括評(píng)估與毒性惯吕、藥物相互作用惕它、感染、合并癥和轉(zhuǎn)移部位相關(guān)的細(xì)胞因子水平废登。
研究觀點(diǎn)：
- 性別差異：研究發(fā)現(xiàn)男性在接受ICIs治療后的整體反應(yīng)率（ORR）更高淹魄，這突出了性別在治療反應(yīng)中的重要性。
- 生存結(jié)果：盡管男性和女性之間以及MM和NSCLC隊(duì)列之間在PFS和OS方面沒(méi)有顯著差異堡距，但研究結(jié)果提供了ICIs治療后的生存數(shù)據(jù)甲锡，為臨床實(shí)踐提供了重要信息。
- 炎癥/免疫相關(guān)生物標(biāo)志物：研究分析了13種基線炎癥/免疫相關(guān)循環(huán)生物標(biāo)志物與治療反應(yīng)率（ORR）之間的關(guān)系吏颖，為預(yù)測(cè)ICIs治療效果提供了潛在的生物標(biāo)志物搔体。
- 多中心前瞻性研究設(shè)計(jì)：該研究是一項(xiàng)多中心前瞻性觀察性研究，從實(shí)際臨床實(shí)踐中招募MM和NSCLC患者半醉，為研究設(shè)計(jì)的可靠性和結(jié)果的推廣性增加了信心疚俱。
- 總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究為未來(lái)臨床試驗(yàn)和跨不同癌癥類型的研究提供了有益的方向缩多，有望為免疫治療的個(gè)性化和精準(zhǔn)化提供更多的信息和支持呆奕。
