我們知道受扳，多巴胺系統(tǒng)在許多精神類疾病種尤其重要，如老年疾病帕金森綜合癥（我們之后會(huì)專門開展一篇文章報(bào)道）氏义、抑郁癥隐轩、雙相情感障礙等。而如今铺坞，越來越多的學(xué)者關(guān)注到多巴胺系統(tǒng)參與孤獨(dú)癥疾病起宽，今天與大家分享一篇關(guān)于多巴胺系統(tǒng)參與孤獨(dú)癥的綜述。
? ? ? ?孤獨(dú)癥是一類兒童神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病济榨，核心癥狀表現(xiàn)為社會(huì)交往障礙以及重復(fù)刻板的興趣和行為坯沪。各種環(huán)境致病因素和易感基因相互作用導(dǎo)致孤獨(dú)癥的病因?qū)W復(fù)雜，病理機(jī)制不清擒滑，缺乏有效的治療手段腐晾。雖然孤獨(dú)癥的癥狀呈現(xiàn)譜系特點(diǎn)，但表達(dá)孤獨(dú)癥核心癥狀的神經(jīng)病理學(xué)異常卻可能有很大的共同性丐一，病因?qū)W的殊途有可能在回路病理學(xué)表現(xiàn)為同歸藻糖。從孤獨(dú)癥的行為異常來看，與情緒調(diào)節(jié)库车、運(yùn)動(dòng)控制巨柒、環(huán)境線索意義表征有關(guān)的神經(jīng)回路，必然在孤獨(dú)癥的癥狀表達(dá)中處于關(guān)鍵地位柠衍。中腦多巴胺（DA）系統(tǒng)通過對(duì)皮層和紋狀體等投射腦區(qū)的細(xì)胞和突觸活動(dòng)的功能調(diào)節(jié)洋满，參與感覺運(yùn)動(dòng)、注意和動(dòng)機(jī)功能珍坊、獎(jiǎng)賞和目標(biāo)導(dǎo)向等行為的調(diào)控牺勾，其病變很有可能表征孤獨(dú)癥的核心癥狀。本文綜述了DA系統(tǒng)參與孤獨(dú)癥癥狀表達(dá)的神經(jīng)回路病理學(xué)的研究進(jìn)展阵漏，以及孤獨(dú)癥DA學(xué)說面臨的主要困難挑戰(zhàn)驻民。
? ? ? ? 孤獨(dú)癥是一類兒童神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，核心癥狀表現(xiàn)為社會(huì)交往障礙以及重復(fù)刻板的興趣和行為袱饭〈ㄎ蓿患兒一般在3歲之前發(fā)病，發(fā)病機(jī)制不清虑乖，缺乏有效的治療手段，給家庭和社會(huì)造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)晾虑。研究表明疹味，孤獨(dú)癥的患病率在世界范圍內(nèi)總體呈上升趨勢(shì)。美國(guó)疾病控制中心報(bào)道帜篇，2016年美國(guó)孤獨(dú)癥發(fā)病率已接近2%糙捺，每54個(gè)新生兒中就有一個(gè)孤獨(dú)癥患者[1-2]。國(guó)內(nèi)多中心聯(lián)合研究報(bào)道笙隙，中國(guó)6～12歲兒童孤獨(dú)癥的發(fā)病率在0.70%[3]洪灯。高發(fā)病率和終身難治愈性，已使孤獨(dú)癥成為一個(gè)嚴(yán)重的健康和社會(huì)問題竟痰，探索有效的治療策略签钩，就迫切需要闡明孤獨(dú)癥的病因?qū)W掏呼、神經(jīng)病理機(jī)制。?
1 孤獨(dú)癥的神經(jīng)病理機(jī)制研究現(xiàn)狀
? ? ? ?迄今為止铅檩，孤獨(dú)癥的病因?qū)W及病理機(jī)制尚不清楚憎夷，給預(yù)防和治療帶來很大的困難。遺傳因素在孤獨(dú)癥的發(fā)病機(jī)制中起重要作用昧旨，但大約只有10%～20%的孤獨(dú)癥患者可以找到明確的致病基因拾给，且與孤獨(dú)癥相關(guān)的基因多達(dá)1 000個(gè)以上[4]，提示孤獨(dú)癥具有很高的遺傳異質(zhì)性兔沃。一般認(rèn)為蒋得，環(huán)境因素和遺傳因素及其相互作用是孤獨(dú)癥發(fā)病的主要原因[5-8]。人們普遍認(rèn)為乒疏，圍產(chǎn)期的病毒感染窄锅、化學(xué)致畸劑等各種孤獨(dú)癥致病因素，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期與易感基因相互作用缰雇，影響神經(jīng)發(fā)生入偷、突觸形成和修剪、突觸傳遞以及神經(jīng)環(huán)路連接等神經(jīng)可塑性過程械哟，使大腦中情感和行為的調(diào)控環(huán)路呈現(xiàn)病理性改變疏之，最終導(dǎo)致孤獨(dú)癥樣行為[6,9-10]。孤獨(dú)癥的病因?qū)W極為復(fù)雜暇咆，因此發(fā)病的神經(jīng)發(fā)育異常具體過程可能極為多樣锋爪。但是，鑒于孤獨(dú)癥核心癥狀的共同性爸业，表達(dá)孤獨(dú)癥核心癥狀的神經(jīng)病理異常卻可能有很大的共同性其骄，病因?qū)W的殊途有可能在回路病理學(xué)表現(xiàn)為同歸。因此扯旷，還是有望發(fā)現(xiàn)調(diào)控孤獨(dú)癥核心行癥狀表達(dá)的共性病理機(jī)制拯爽，并由此探索有效的治療措施。近年來钧忽，人們提出了一些比較有代表性的神經(jīng)回路生物學(xué)機(jī)制毯炮，例如：興奮-抑制失衡理論[9]和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接異常理論[11]，用來解釋孤獨(dú)癥的發(fā)病機(jī)制耸黑。這些假說和理論存在一些交叉桃煎，比如：興奮-抑制失衡可以引起突觸功能的改變，從而引起神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常大刊；反之为迈，神經(jīng)連接的異常亦會(huì)影響神經(jīng)元的活動(dòng)，從而導(dǎo)致興奮-抑制失衡[12]。
? ? ? ?孤獨(dú)癥行為癥狀表達(dá)的基礎(chǔ)是神經(jīng)回路異常葫辐，闡明神經(jīng)回路機(jī)制是孤獨(dú)癥行為糾正和治療的關(guān)鍵搜锰。根據(jù)《美國(guó)精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第5版）》，孤獨(dú)癥的核心癥狀表現(xiàn)為社交障礙及刻板重復(fù)興趣及行為[13]另患。來自孤獨(dú)癥患者以及動(dòng)物模型的研究表明纽乱，與認(rèn)知、情緒和運(yùn)動(dòng)相關(guān)的多個(gè)腦區(qū)和核團(tuán)昆箕，包括前額葉鸦列、大腦皮層感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)、海馬鹏倘、杏仁核薯嗤、小腦、紋狀體等均參與孤獨(dú)癥的病理過程[14-16]纤泵。因此骆姐，孤獨(dú)癥的病理變化呈現(xiàn)出廣泛的細(xì)微的突觸結(jié)構(gòu)功能變化特點(diǎn)，而這些變化必定會(huì)導(dǎo)致廣泛的神經(jīng)環(huán)路異常捏题，使孤獨(dú)癥癥狀呈現(xiàn)譜系特點(diǎn)玻褪。同時(shí)，利用基因敲除動(dòng)物模型公荧，一系列研究分別對(duì)社交障礙或者刻板行為的神經(jīng)回路機(jī)制進(jìn)行了解析带射，提示不同的核團(tuán)或神經(jīng)回路分別介導(dǎo)社會(huì)交往和刻板重復(fù)行為[16-19]。但在臨床工作中循狰，患兒必須同時(shí)具備社交障礙和刻板重復(fù)兩個(gè)核心癥狀才能診斷為孤獨(dú)癥窟社；而且孤獨(dú)癥的兩類核心癥狀很難完全分離，社交行為需要通過一系列的動(dòng)作完成绪钥，而刻板重復(fù)行為灿里，尤其是高階的刻板行為，如狹窄的興趣和儀式性的重復(fù)動(dòng)作中程腹，也有認(rèn)知和情緒的成分[20]匣吊。因此，孤獨(dú)癥的病因?qū)W雖然復(fù)雜跪楞，涉及的腦區(qū)和神經(jīng)環(huán)路也異常廣泛缀去，但癥狀表達(dá)直接相關(guān)的腦區(qū)異常應(yīng)該涉及調(diào)節(jié)情緒、調(diào)控運(yùn)動(dòng)甸祭、環(huán)境線索意義表征的關(guān)鍵神經(jīng)環(huán)路[5]。而基底神經(jīng)節(jié)正是一個(gè)在情緒調(diào)節(jié)和運(yùn)動(dòng)調(diào)控中均扮演重要角色的結(jié)構(gòu)褥影，因此近年來很多研究聚焦在基底神經(jīng)節(jié)回路池户。
2 基底神經(jīng)節(jié)結(jié)構(gòu)功能異常與孤獨(dú)癥
? ? ? ?基底神經(jīng)節(jié)是生物體與外界環(huán)境之間聯(lián)系的中介，將大腦皮層感覺傳入信息整合，并轉(zhuǎn)換為運(yùn)動(dòng)輸出校焦。作為基底神經(jīng)節(jié)的輸入門控赊抖，紋狀體接受來自皮層、海馬寨典、杏仁核等的谷氨酸投射氛雪，以及多巴胺（dopamine，DA）能神經(jīng)元的調(diào)控（圖1）[21]耸成，整合多種來源信息报亩，下達(dá)行為調(diào)控的指令，參與感覺運(yùn)動(dòng)控制和運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)井氢，對(duì)情感弦追、獎(jiǎng)賞、動(dòng)機(jī)等高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)進(jìn)行調(diào)控花竞；參與精神分裂癥劲件，雙相情感障礙，注意缺陷與多動(dòng)障礙以及孤獨(dú)癥等精神疾病的病理過程[14,16,18]约急。越來越多的證據(jù)提示零远，基底神經(jīng)節(jié)的病理改變可能是孤獨(dú)癥社交障礙和刻板重復(fù)行為產(chǎn)生和表達(dá)的共同節(jié)點(diǎn)[9,14,16,18-19,22-23]。
? ? ? ?紋狀體的神經(jīng)元主要是GABA能中型多棘神經(jīng)元（medium spiny neurons厌蔽，MSNs）牵辣。根據(jù)MSN發(fā)出的投射纖維和多巴胺受體（dopamine receptor，DAR）的表達(dá)躺枕，將MSN分為兩類：①表達(dá)多巴胺I型受體（dopamine D1 receptor服猪，D1R）的D1-MSN，投射到黑質(zhì)網(wǎng)狀部（substantia nigra pars reticulata拐云，SNr）罢猪，參與構(gòu)成經(jīng)典的“直接通路”；②表達(dá)多巴胺II型受體（dopamine D2 receptor叉瘩，D2R）的D2-MSN膳帕，先發(fā)出投射至外側(cè)蒼白球等中間核團(tuán)，然后投射到SNr等輸出核團(tuán)薇缅，參與構(gòu)成經(jīng)典的運(yùn)動(dòng)調(diào)控“間接通路”危彩。在多種基因敲除小鼠以及環(huán)境因素誘導(dǎo)的孤獨(dú)癥模型上的研究表明，紋狀體D1-MSN和D2-MSN突觸形態(tài)泳桦、傳遞效能汤徽、興奮性以及可塑性的變化，會(huì)導(dǎo)致兩類MSN結(jié)構(gòu)功能產(chǎn)生不同程度的異常變化灸撰，進(jìn)一步誘發(fā)直接通路和間接通路協(xié)同活動(dòng)的異常谒府，從而導(dǎo)致孤獨(dú)癥樣行為[14,16,18-19]拼坎。由于兩類MSN的主要區(qū)別之一為細(xì)胞表面DAR表達(dá)的不同，且紋狀體接受中腦DA神經(jīng)元的投射完疫，通過兩類MSN上的不同的DAR泰鸡，DA神經(jīng)元對(duì)直接通路和間接通路發(fā)揮相反的調(diào)控作用[24-25]。激活D1R可以興奮直接通路D1-MSN的活動(dòng)壳鹤，與此相反盛龄，激活D2R可以抑制間接通路D2-MSN的活動(dòng)，從而調(diào)控基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路的輸出芳誓，參與感覺運(yùn)動(dòng)余舶、注意和動(dòng)機(jī)功能、獎(jiǎng)賞和目標(biāo)導(dǎo)向等行為的調(diào)控[12,23-24,26]兆沙。故而欧芽，中腦DA能系統(tǒng)可能通過調(diào)控紋狀體直接通路和間接通路的輸出，參與調(diào)控社交障礙和刻板重復(fù)行為產(chǎn)生和表達(dá)葛圃。
3 DA系統(tǒng)活動(dòng)異常與孤獨(dú)癥
? ? ? ?DA屬于兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)的一種千扔，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮重要的生物學(xué)作用，參與調(diào)控運(yùn)動(dòng)库正、覺醒曲楚、情緒、動(dòng)機(jī)和獎(jiǎng)賞等行為褥符，并與多種神經(jīng)或者精神類疾病密切相關(guān)龙誊，如帕金森病、注意缺陷與多動(dòng)障礙喷楣、精神分裂癥趟大、藥物依賴與成癮等[27-29]。DA的合成是由L-酪氨酸在酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase铣焊，TH）的作用下生成左旋多巴逊朽，進(jìn)一步脫羧生成DA。合成后的DA被轉(zhuǎn)運(yùn)至分泌囊泡中曲伊，在動(dòng)作電位到來時(shí)叽讳，通過胞吐作用分泌至胞外。分泌到突觸間隙的DA通過DAR發(fā)揮生理功能坟募。DAR屬于G蛋白偶聯(lián)受體亞家族岛蚤，包括D1、D2懈糯、D3涤妒、D4和D5五種亞型。根據(jù)這些受體與G蛋白偶聯(lián)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)特征可以分為兩大類：I型受體赚哗，包括D1和D5届腐；II型受體铁坎，包括D2蜂奸、D3和D4犁苏。當(dāng)DA激活I(lǐng)型受體時(shí)，由興奮性G蛋白（Gs）介導(dǎo)扩所，激活腺苷酸環(huán)化酶围详，刺激cAMP產(chǎn)生，興奮下游神經(jīng)元祖屏；而當(dāng)II型受體被激活時(shí)助赞，由抑制性G蛋白（Gq）介導(dǎo)，抑制腺苷酸環(huán)化酶的活力和cAMP產(chǎn)生袁勺，抑制下游神經(jīng)元活動(dòng)雹食。因此，DA通過其兩類受體對(duì)下游的神經(jīng)元發(fā)揮相反（興奮或抑制）的調(diào)控作用期丰。
? ? ? ?腦內(nèi)的DA神經(jīng)元主要分布在中腦黑質(zhì)致密部（substantia nigra pars compacta群叶，SNc）和腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area，VTA）钝荡，SNc的DA神經(jīng)元主要投射到背側(cè)紋狀體（dorsal striatum街立，DS）形成黑質(zhì)-紋狀體通路，VTA的DA神經(jīng)元主要投射至前額葉皮質(zhì)等形成中腦-皮質(zhì)系統(tǒng)埠通；投射到腹側(cè)紋狀體（伏隔核）形成中腦-邊緣系統(tǒng)（圖1）[15,21,30]赎离。通過DAR，DA神經(jīng)元對(duì)這些腦區(qū)的神經(jīng)元的活動(dòng)發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用端辱。經(jīng)典理論認(rèn)為梁剔，黑質(zhì)-紋狀體（DS）通路主要參與運(yùn)動(dòng)控制、操作式學(xué)習(xí)和目標(biāo)導(dǎo)向的行為等舞蔽；而起源于VTA的中腦邊緣系統(tǒng)（投射至腹側(cè)紋狀體）主要參與認(rèn)知功能荣病、情緒調(diào)控以及獎(jiǎng)賞等[17,31-32]。大量的基于臨床患者和動(dòng)物模型的研究證明喷鸽，DA系統(tǒng)異常參與孤獨(dú)癥的病理機(jī)制众雷。
3.1 臨床研究提示孤獨(dú)癥患者DA能神經(jīng)元活動(dòng)和獎(jiǎng)賞環(huán)路異常
? ? ? ?社會(huì)動(dòng)機(jī)理論認(rèn)為孤獨(dú)癥患者的社會(huì)動(dòng)機(jī)和社會(huì)興趣減弱混槐，對(duì)社交刺激引起的獎(jiǎng)賞反應(yīng)表現(xiàn)缺陷编兄。PET影像證據(jù)表明，孤獨(dú)癥患者前額葉和紋狀體的DA信號(hào)異常声登；在完成社會(huì)刺激任務(wù)時(shí)狠鸳，紋狀體DA的位相性釋放減少[33-34]揣苏。同時(shí)，基于13個(gè)功能磁共振影像學(xué)數(shù)據(jù)的元分析表明件舵，孤獨(dú)癥患者獎(jiǎng)賞環(huán)路發(fā)生改變卸察，DA神經(jīng)元主要的投射區(qū)紋狀體活動(dòng)在社會(huì)獎(jiǎng)賞加工過程中也出現(xiàn)異常[34]，紋狀體結(jié)構(gòu)發(fā)生改變铅祸，且患者紋狀體的體積與刻板重復(fù)行為等孤獨(dú)癥核心癥狀相關(guān)[16,20]坑质。
3.2 DAR調(diào)節(jié)劑可以治療孤獨(dú)癥相關(guān)行為
? ? ? ?雖然到目前為止，尚無針對(duì)孤獨(dú)癥核心癥狀的特效藥物临梗，但DAR功能調(diào)節(jié)劑可用于改善孤獨(dú)癥相關(guān)的易怒癥狀等涡扼。利培酮和阿立哌唑是僅有的兩種被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的用于治療孤獨(dú)癥易怒癥狀的藥品，這兩種小分子藥物的作用靶點(diǎn)都針對(duì)D2R盟庞，且有研究表明吃沪，利培酮可以部分改善孤獨(dú)癥患者的社交和刻板重復(fù)行為[17,31]。雖然不同隊(duì)列的研究結(jié)果并不一致什猖，但還是提示DA可能參與了孤獨(dú)癥的病理機(jī)制票彪。
3.3? DA信號(hào)擾動(dòng)可以引起孤獨(dú)癥樣行為?
? ? ? ?DA轉(zhuǎn)運(yùn)體（dopamine transporter，DAT）可以從突觸間隙攝取DA卸伞，精確調(diào)節(jié)腦組織DA的含量抹镊，從而保障DA信號(hào)的正常功能。研究發(fā)現(xiàn)孤獨(dú)癥患者DAT（SLC6A3）基因存在多個(gè)點(diǎn)突變荤傲，提示患者DA重?cái)z取功能可能發(fā)生紊亂垮耳；基于動(dòng)物模型的研究也表明，DAT T356突變小鼠DA神經(jīng)元突觸末梢DA回收減少遂黍，DA神經(jīng)元的主要投射區(qū)紋狀體細(xì)胞外DA含量升高终佛，組織總DA含量減少。在觀察到紋狀體DA濃度異常的同時(shí)雾家，DAT T356突變小鼠也相應(yīng)地表現(xiàn)出社交障礙和刻板重復(fù)等孤獨(dú)癥樣行為[23]铃彰。在野生型小鼠，短暫激活DA神經(jīng)元芯咧、在DS過表達(dá)D1R牙捉，或者抑制D2R，都可以誘導(dǎo)出孤獨(dú)癥樣行為[22]敬飒。以上研究提示DA信號(hào)異常參與孤獨(dú)癥樣行為的調(diào)控邪铲。
? ? ? ? 近年來，隨著光/化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)以及工具病毒等技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用无拗，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)DA神經(jīng)元活動(dòng)的特異性操控带到。一系列研究結(jié)果證明骚露，DA神經(jīng)元參與社會(huì)交往或刻板行為锄贷。利用光遺傳技術(shù)調(diào)控VTA DA神經(jīng)元丢郊，證明DA神經(jīng)元編碼社會(huì)行為秸弛，并對(duì)社會(huì)行為進(jìn)行雙向調(diào)控[35-36]；利用化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)抑制VTA DA神經(jīng)元的活動(dòng)搪搏，可以損傷小鼠的社交新奇性[37]狭握。另一方面，通過對(duì)腹側(cè)SNc DA神經(jīng)元活動(dòng)的操控慕嚷，發(fā)現(xiàn)SNc DA神經(jīng)元通過不同的通路雙向調(diào)控理毛行為[38]哥牍。
3.4? 基因敲除動(dòng)物模型研究證明DA系統(tǒng)參與孤獨(dú)癥樣行為的調(diào)控?
? ? ? ?在一些基因敲除（如Ube3a、Mecp2喝检、Fmr1、Pten撼泛、Tsc1/2挠说、Shank3、Neroligin3等）孤獨(dú)癥動(dòng)物模型中愿题，初步觀察到中腦DA神經(jīng)元數(shù)量损俭、形態(tài)和結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，DA的合成潘酗、分泌和再攝取異常杆兵。Ube3a、Fmr1和Mecp2敲除小鼠SNc DA神經(jīng)元數(shù)量減少仔夺，TH合成減少琐脏，DAT表達(dá)異常，紋狀體DA釋放減少[39-41]缸兔。相反日裙，Pten和Tsc1敲除小鼠SNc和VTA的DA神經(jīng)元胞體增大，TH表達(dá)增加惰蜜，DA分泌增加[12,15]昂拂。進(jìn)一步的研究表明，在小鼠VTA敲低Shank3或Neroligin3基因抛猖，可以影響DA神經(jīng)元的突觸傳遞格侯，降低社交獎(jiǎng)賞或者社會(huì)刺激反應(yīng)能力[37,41]。以上研究結(jié)果提示财著，在不同的基因敲除模型中联四，DA神經(jīng)元構(gòu)筑和DA的合成分泌等功能增強(qiáng)或者減弱，并且可能參與社交獎(jiǎng)賞行為的調(diào)控瓢宦。
3.5? 環(huán)境因素[丙戊酸（valproic acid碎连，VPA）]誘導(dǎo)的孤獨(dú)癥模型的病理特征
? ? ? ?在VPA誘導(dǎo)的孤獨(dú)癥動(dòng)物模型中，前額葉驮履、海馬鱼辙、杏仁核廉嚼、小腦、紋狀體等多個(gè)腦區(qū)呈現(xiàn)出廣泛且在結(jié)構(gòu)上呈細(xì)微變化的神經(jīng)環(huán)路異常[6, 14-15]倒戏。中腦DA神經(jīng)元與這些腦區(qū)之間怠噪，尤其是紋狀體具有豐富的投射關(guān)系。這種解剖結(jié)構(gòu)聯(lián)系杜跷，使得腦內(nèi)廣泛的細(xì)微異嘲睿可能聚焦為紋狀體的顯著異常。利用VPA誘導(dǎo)的孤獨(dú)癥小鼠模型葛闷，我們前期的研究證明憋槐，背內(nèi)側(cè)紋狀體DMS兩類MSN呈現(xiàn)出相反的可塑性變化，且分別參與社交障礙和刻板重復(fù)行為的調(diào)控[14]淑趾。我們發(fā)現(xiàn)阳仔，孕期VPA暴露導(dǎo)致DMS直接通路D1-MSN的基礎(chǔ)活動(dòng)增強(qiáng)，且與社交障礙相關(guān)扣泊；間接通路D2-MSN的基礎(chǔ)活動(dòng)減弱近范，且與刻板重復(fù)行為相關(guān)。結(jié)果提示延蟹，雖然紋狀體的直接通路與間接通路都與社交行為评矩、運(yùn)動(dòng)控制等功能密切相關(guān)，但是阱飘，發(fā)生在直接通路和間接通路的特定的異吵舛牛可以分別與社交障礙和刻板重復(fù)這兩類孤獨(dú)癥樣行為相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：在正常小鼠的DMS俯萌、DAR激動(dòng)劑可以誘導(dǎo)出類似VPA小鼠的直接通路D1-MSN活動(dòng)增強(qiáng)和間接通路D2-MSN活動(dòng)減弱的特征果录；但在VPA模型小鼠，由于天花板效應(yīng)咐熙，DAR激動(dòng)劑不再能進(jìn)一步顯著激活這兩類神經(jīng)元[14]弱恒。這些結(jié)果也提示，紋狀體上游的DA神經(jīng)元在孤獨(dú)癥樣行為的產(chǎn)生過程中棋恼，發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用返弹。確實(shí)有研究報(bào)道，VPA模型小鼠SNc TH陽(yáng)性染色的DA神經(jīng)元數(shù)量發(fā)生顯著變化爪飘，紋狀體DAR的表達(dá)也發(fā)生相應(yīng)的變化[42-44]义起。
4 孤獨(dú)癥的DA假說
? ? ? ?以上證據(jù)提示，DA系統(tǒng)異常參與孤獨(dú)癥的病理機(jī)制师崎∧眨基于大量的基礎(chǔ)和臨床研究證據(jù)以及經(jīng)典的DA系統(tǒng)理論，有學(xué)者提出孤獨(dú)癥DA的假說：DA神經(jīng)元可能通過黑質(zhì)-紋狀體通路調(diào)控刻板重復(fù)行為，通過中腦-皮質(zhì)邊緣通路調(diào)控社交障礙[15,17,31]齐蔽。但近年來的研究證明DS也參與目標(biāo)導(dǎo)向两疚、情緒和獎(jiǎng)賞行為。同樣含滴，投射至DS的DA神經(jīng)元通過對(duì)MSN的支配诱渤，不僅參與運(yùn)動(dòng)調(diào)控（如帕金森病）谈况，也參與社交勺美、獎(jiǎng)賞和強(qiáng)化學(xué)習(xí)等行為的調(diào)控[25,32,45]。這也就提出了另一種可能性：黑質(zhì)-紋狀體通路同時(shí)調(diào)控情緒和運(yùn)動(dòng)控制碑韵，可能介導(dǎo)兩類孤獨(dú)癥核心行為的共表達(dá)赡茸。
? ? ? ?DA系統(tǒng)編碼獎(jiǎng)賞預(yù)測(cè)誤差，表征行為的后果的價(jià)值意義泼诱，進(jìn)而調(diào)節(jié)行為適應(yīng)坛掠。社交障礙、刻板行為都可視為行為適應(yīng)異常治筒。因此，有學(xué)者也提出神經(jīng)預(yù)測(cè)編碼異常假說[45]舷蒲，連同前面提到的興奮-抑制失衡理論[8]耸袜，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接異常理論[11]等，這些假說和理論雖然各有側(cè)重牲平，但可能都與DA系統(tǒng)的異常變化有關(guān)堤框。除了參與神經(jīng)預(yù)測(cè)編碼，DA可以調(diào)控興奮和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的分泌纵柿，以及谷氨酸能和GABA能神經(jīng)元的活動(dòng)蜈抓，進(jìn)一步影響神經(jīng)環(huán)路，從而可能導(dǎo)致孤獨(dú)癥樣行為[12]昂儒。
5 孤獨(dú)癥DA假說面臨的主要挑戰(zhàn)
? ? ? ?雖然DA假說可以部分解釋孤獨(dú)癥的核心癥狀和發(fā)病機(jī)制沟使，但應(yīng)該認(rèn)識(shí)到這個(gè)假說的缺陷以及面臨的一些主要困難。首先渊跋，DA參與了多種神經(jīng)和精神類疾病的發(fā)病機(jī)制腊嗡，比如精神分裂癥、注意力缺陷和多動(dòng)障礙拾酝、強(qiáng)迫癥和Tourette綜合征等疾病[12]燕少。為何一個(gè)系統(tǒng)的病變可以引起多種疾病癥狀，值得思考和進(jìn)一步研究蒿囤。其次客们，雖然DA系統(tǒng)的很多基因，如DA代謝合成、DAR等基因與孤獨(dú)癥相關(guān)底挫，但在SFARI數(shù)據(jù)庫(kù)中恒傻，僅有DAT為強(qiáng)相關(guān)基因（Score 2），尚未發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)（Score 1）的DA系統(tǒng)相關(guān)基因[4,15]凄敢。這些低風(fēng)險(xiǎn)的易感基因很有可能與環(huán)境因素相互作用碌冶，導(dǎo)致DA信號(hào)紊亂，從而參與孤獨(dú)癥的病理機(jī)制涝缝。再次扑庞，在不同的孤獨(dú)癥動(dòng)物模型，DA信號(hào)和神經(jīng)元的活動(dòng)變化并不一致拒逮，作為一種神經(jīng)遞質(zhì)罐氨，DA信號(hào)作用具有鐘型曲線特征，過高或者過低的DA信號(hào)都會(huì)引起下游通路的可塑性變化和級(jí)聯(lián)反應(yīng)[15]滩援，從而引起孤獨(dú)癥樣行為栅隐。最后，到目前為止玩徊，DR調(diào)節(jié)劑比如利培酮和阿立哌唑?qū)陋?dú)癥核心癥狀沒有明確的治療作用[17,47]租悄。這可能是由于現(xiàn)有的DAR調(diào)節(jié)劑藥物作用靶點(diǎn)的特異性，以及DAR分布廣泛恩袱、同時(shí)還有DA自受體對(duì)DA神經(jīng)元本身的負(fù)反饋?zhàn)饔玫绕濉５珶o論如何，DA假說提供了孤獨(dú)癥病理機(jī)制的一種可能性畔塔，隨著新技術(shù)的發(fā)展和對(duì)神經(jīng)環(huán)路機(jī)制的進(jìn)一步解析潭辈，對(duì)于DA信號(hào)在孤獨(dú)癥發(fā)病機(jī)制中的作用將會(huì)有更全面的理解。
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