Nature | 間歇性PI3Kδ抑制可維持抗腫瘤免疫并抑制免疫相關(guān)不良事件
原創(chuàng)?圖靈基因?圖靈基因?2022-06-07 07:03?發(fā)表于江蘇
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臨床試驗(yàn)失敗導(dǎo)致科學(xué)突破的情況并不常見。但是，當(dāng)英國的患者在癌癥免疫治療II期試驗(yàn)中開始出現(xiàn)不良副作用時(shí)平窘，La Jolla免疫研究所（LJI）癌癥免疫治療中心和利物浦大學(xué)的研究人員回顧了數(shù)據(jù)，并對(duì)患者樣本進(jìn)行了研究，以確定可能的原因芒率。
他們最新報(bào)告的研究結(jié)果為解釋為什么許多免疫療法會(huì)引發(fā)危險(xiǎn)的副作用——免疫相關(guān)不良事件（irAEs）提供了重要線索充择，——該團(tuán)隊(duì)隨后在小鼠模型中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，在治療實(shí)體瘤患者時(shí)，可能有一種更好的免疫療法給藥策略键兜，可以避免這些不良副作用佃延。
“這項(xiàng)工作表明了從早期臨床試驗(yàn)中學(xué)習(xí)的重要性履肃。”La Jolla免疫學(xué)研究所教授Pandurangan Vijayanand醫(yī)學(xué)博士說，他與利物浦大學(xué)教授、Clatterbridge癌癥中心NHS信托基金會(huì)教授、LJI副教授Christian H. Ottensmeier醫(yī)學(xué)博士共同領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究潭苞。“這項(xiàng)研究說明了如何從臨床研究轉(zhuǎn)到小鼠研究备徐，以了解這些患者的毒性背后的原因萄传。”LJI教授Mitchell Kronenberg博士補(bǔ)充道蜜猾，他的實(shí)驗(yàn)室領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)新研究的大部分小鼠模型工作秀菱。
他們的研究結(jié)果發(fā)表在《Nature》雜志上的一篇題為“Intermittent PI3Kδ inhibition sustains anti-tumor immunity and curbs irAEs”的文章中。
作者解釋說蹭睡，磷酸肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）在淋巴細(xì)胞中起關(guān)鍵作用衍菱，靶向這種PI3K的抑制劑已被批準(zhǔn)用于治療B細(xì)胞惡性腫瘤。但是肩豁，雖然在實(shí)體瘤小鼠模型中的研究表明脊串，PI3Kδ抑制劑（PI3Kδi）可以誘導(dǎo)抗腫瘤免疫，“……其對(duì)人類實(shí)體瘤的影響尚不清楚清钥∏矸妫”
Vijayanand和Ottensmeier都是醫(yī)學(xué)科學(xué)家，Ottensmeier是治療實(shí)體瘤患者的主治腫瘤學(xué)家祟昭。在過去的十年里缕坎，由于免疫療法的進(jìn)步，他看到越來越多的患者茁壯成長(zhǎng)篡悟，免疫療法與免疫系統(tǒng)一起殺死癌癥谜叹。
“在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，免疫療法已經(jīng)徹底改變了我們對(duì)治療的看法搬葬『衫埃”研究人員說，“我們甚至可以對(duì)轉(zhuǎn)移性和擴(kuò)散性疾病的患者進(jìn)行免疫治療急凰，然后僅僅三年后就揮手告別女仰，并告訴他們，他們的癌癥已經(jīng)治愈抡锈。這是一個(gè)驚人的變化疾忍。”
不幸的是企孩，在接受免疫治療的實(shí)體癌患者中锭碳，只有大約20%-30%的患者會(huì)進(jìn)入長(zhǎng)期緩解期。有些人在免疫治療后看不到任何變化勿璃，但有些人在治療期間肺部擒抛、腸道甚至皮膚出現(xiàn)嚴(yán)重問題。這些副作用可能會(huì)使人虛弱补疑，甚至致命歧沪，這些患者被迫停止接受免疫治療。
作者接著說莲组，PI3K抑制劑最初被認(rèn)為主要針對(duì)癌細(xì)胞固有的PI3K活性诊胞，這是在B細(xì)胞惡性腫瘤中測(cè)試針對(duì)富含白細(xì)胞的PI3Kδ抑制劑的基本原理。“然而撵孤，隨后的研究表明迈着，PI3Kδ抑制也具有明顯的免疫調(diào)節(jié)活性，主要是T細(xì)胞介導(dǎo)的邪码，在B細(xì)胞惡性腫瘤的早期試驗(yàn)中未得到充分重視裕菠，導(dǎo)致了阻礙臨床進(jìn)展和應(yīng)用的irAE”兆ǎ”
LJI和利物浦大學(xué)的研究人員在報(bào)告中使用了最近在英國進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的樣本奴潘，該試驗(yàn)涉及使用口服PI3Kδ抑制劑AMG319進(jìn)行治療的頭頸癌患者。
PI3Kδ抑制劑是癌癥免疫治療領(lǐng)域的新產(chǎn)品影钉，但它們有望抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）画髓。Tregs通常會(huì)試圖阻止其他效應(yīng)T細(xì)胞靶向人體自身的組織。抑制腫瘤內(nèi)的Treg可以讓效應(yīng)T細(xì)胞釋放并產(chǎn)生抗癌的CD8+T細(xì)胞平委∧蜗海“擁有一種可以消除Treg的口服片劑——對(duì)于腫瘤學(xué)家來說可能是一筆巨大的財(cái)富∷列冢”Vijayanand說愚墓。
在該團(tuán)隊(duì)進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，PI3Kδ抑制劑已被證明對(duì)B細(xì)胞淋巴瘤有效昂勉，但尚未在實(shí)體瘤中進(jìn)行試驗(yàn)浪册。正如研究人員所承認(rèn)的那樣，雖然證據(jù)確實(shí)表明岗照，與其他T細(xì)胞亞群相比村象，PI3Kδi優(yōu)先抑制Treg，“……到目前為止攒至，還沒有在人類身上進(jìn)行任何試驗(yàn)來明確探索這一概念厚者。”
他們報(bào)告的新輔助迫吐、雙盲库菲、安慰劑對(duì)照的隨機(jī)II期試驗(yàn)評(píng)估了AMG319在人類頭頸癌患者中的療效。不幸的是志膀，他們發(fā)現(xiàn)超過一半的服用該藥物的患者不得不提前停止治療熙宇，因?yàn)樗麄兊慕Y(jié)腸出現(xiàn)了炎癥，這種情況稱為結(jié)腸炎溉浙√讨梗“在AMG319的測(cè)試劑量下，21名接受AMG319治療的患者中有12名因免疫相關(guān)不良事件需要停止治療戳稽，這表明對(duì)Treg細(xì)胞有全身性影響馆蠕。”研究小組指出，“因此互躬，在小鼠模型中播赁，PI3Kδi全身性地減少了Treg細(xì)胞的數(shù)量，并導(dǎo)致結(jié)腸炎吨铸⌒新＃”
“我們認(rèn)為這種藥物不會(huì)有毒祖秒，那么為什么會(huì)發(fā)生這種情況诞吱？”Vijayanand問道。LJI講師Simon Eschweiler博士隨后帶頭回溯并確切了解PI3Kδ抑制劑治療如何影響患者的免疫細(xì)胞竭缝。通過單細(xì)胞基因組測(cè)序房维，他發(fā)現(xiàn)在腫瘤中增加抗腫瘤T細(xì)胞的過程中，PI3Kδ抑制劑還阻止了特定的Treg細(xì)胞亞群對(duì)結(jié)腸的保護(hù)抬纸。在沒有Treg的情況下咙俩，致病性Th17和Tc17細(xì)胞進(jìn)入體內(nèi)，導(dǎo)致炎癥和結(jié)腸炎湿故。研究人員進(jìn)一步解釋說：“單細(xì)胞RNA測(cè)序分析顯示阿趁，駐留在組織中的結(jié)腸ST2 Treg細(xì)胞因PI3Kδi而丟失，伴隨著致病性T輔助細(xì)胞17（TH17）和17型CD8+T（TC17）細(xì)胞的擴(kuò)增坛猪，這可能是導(dǎo)致毒性的原因脖阵；這指向了irAE出現(xiàn)的特定作用模式∈裕”
很明顯命黔，癌癥試驗(yàn)患者接受的PI3Kδ抑制劑劑量超出了他們的需要，免疫療法使腸道中免疫細(xì)胞的微妙組成失去了平衡就斤。該團(tuán)隊(duì)還通過對(duì)小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)悍募，間歇給藥可能是一種有效的治療策略，將持續(xù)的抗腫瘤免疫與降低毒性結(jié)合起來洋机。他們現(xiàn)在正在設(shè)計(jì)一項(xiàng)人體臨床試驗(yàn)坠宴，以在人體內(nèi)測(cè)試間歇給藥策略。
“很明顯绷旗，在HNSCC患者的新輔助治療環(huán)境中喜鼓，在評(píng)估劑量和日常安排下，PI3Kδ抑制具有不利的安全性刁标，通過引起頻繁和嚴(yán)重的3/4級(jí)irAE颠通，限制了其可行性和臨床益處，這可能是由調(diào)節(jié)非惡性組織中的Treg細(xì)胞行為引起的膀懈《倜蹋”他們寫道，“在小鼠模型中間歇給藥PI3Kδi的改良治療方案導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)顯著減少，而不會(huì)在結(jié)腸組織中誘導(dǎo)致病性T細(xì)胞硼控，這表明替代給藥方案可能會(huì)限制毒性……根據(jù)我們的研究結(jié)果刘陶，在實(shí)體瘤治療中，需要減少劑量或改變PI3Kδi治療方案——尤其是免疫力強(qiáng)的患者——以便能夠利用PI3Kδi誘導(dǎo)的明確的抗腫瘤免疫反應(yīng)牢撼，同時(shí)限制與健康組織中Treg功能降低相關(guān)的副作用匙隔。”
Eschweiler認(rèn)為熏版，在他們報(bào)告的研究中發(fā)現(xiàn)的導(dǎo)致毒性的途徑也可能廣泛適用于含有類似Treg細(xì)胞的其他器官纷责，以及其他靶向Treg細(xì)胞的免疫療法，例如抗CTLA-4撼短。
但是如何解釋B細(xì)胞淋巴瘤試驗(yàn)中缺乏毒性呢再膳？Eschweiler認(rèn)為，在之前的研究中曲横，淋巴瘤患者曾接受過多種治療喂柒，導(dǎo)致整體免疫功能低下。這意味著淋巴瘤患者在PI3Kδ抑制后沒有相同類型或相同程度的免疫反應(yīng)禾嫉。相比之下灾杰，頭頸癌患者未接受過治療。他們的免疫系統(tǒng)沒有受損熙参，因此與免疫相關(guān)的不良事件發(fā)生得更快艳吠、更明顯。
總的來說尊惰，這項(xiàng)新研究表明讲竿，不僅要研究個(gè)性化治療，還要研究個(gè)性化治療的劑量和時(shí)間表弄屡。正如Ottensmeier解釋的那樣题禀，十年前醫(yī)生們只能提供一種免疫療法。它要么對(duì)患者有幫助膀捷，要么沒有迈嘹。如今，醫(yī)生們有一個(gè)快速增長(zhǎng)的免疫療法庫可供選擇全庸。因此秀仲，根據(jù)他們報(bào)告的研究結(jié)果，該團(tuán)隊(duì)表示壶笼，“……我們的數(shù)據(jù)表明神僵，每位患者TME中效應(yīng)細(xì)胞與調(diào)節(jié)細(xì)胞的獨(dú)特細(xì)胞組成可能是PI3Kδ抑制效果的重要決定因素。因此覆劈，PI3Kδi可能對(duì)腫瘤內(nèi)Treg細(xì)胞水平高以及治療前樣本中Treg與CD8+腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）比例不利的患者特別有用保礼∨胬”
Vijayanand和Ottensmeier是首批使用單細(xì)胞基因組測(cè)序工具來確定哪種治療組合對(duì)個(gè)體患者最有效以及提供這些治療的最佳時(shí)間安排的研究人員。在2021年《Nature Immunology》的一項(xiàng)研究中炮障，這兩位科學(xué)家展示了按特定順序進(jìn)行免疫治療的潛在重要性目派。“如果你能很好地設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)胁赢，并應(yīng)用復(fù)雜的基因組學(xué)企蹭，你就有很多東西需要學(xué)習(xí)≈悄”Vijayanand說谅摄，“你可以弄清楚發(fā)生了什么，然后回到患者那里吹害∶荆”
