本周最新文獻(xiàn)速遞20210815
一、精細(xì)解讀文獻(xiàn) 一
文獻(xiàn)題目： Rare variant contribution to human disease in 281,104 UK Biobank exomes
不想看英文題目： 281,104 例 UK Biobank 外顯子組中罕見變異對(duì)人類疾病的貢獻(xiàn)
雜志和影響因子： Nature (IF: 42.778; Q1)
研究意義： 全基因組關(guān)聯(lián)分析研究鑒定了數(shù)千種與人類疾病相關(guān)的常見變異骆捧，但罕見變異對(duì)常見疾病的貢獻(xiàn)較少被探索。
結(jié)論：
- 總共納入281,104例外顯子樣本暂筝、17,361個(gè)二元表型拂共、1,419個(gè)定量表型、4,911 個(gè) 聯(lián)合表型（根據(jù)case表型相似性得到的一種新表型料饥，類似CCA）蒲犬；
- 96%的基因（N=18,762）至少攜帶一個(gè)雜合蛋白截?cái)嗤蛔儯╬rotein-truncating variant，PTV）岸啡，884 (4.7%) 的基因存在MAF>0.05的PTV原叮，95%的基因存在MAF<0.01的PTV;
蛋白截?cái)嗤蛔? 指基因組中包含終止密碼子、移碼或剪接位點(diǎn)突變等嚴(yán)重影響蛋白質(zhì)功能的突變；
- 對(duì)UKBB隊(duì)列進(jìn)行基于變異水平（MAF > 0.001%）的全外顯關(guān)聯(lián)分析(ExWAS)奋隶，鑒定了5,193個(gè)與二元表型相關(guān)的顯著變異位點(diǎn)以及41,754個(gè)與定量表型相關(guān)的顯著變異位點(diǎn)（P≤2e-9）,與之前觀察到的結(jié)果一致擂送，變異位點(diǎn)越低頻，效應(yīng)值越高;
- 除了基于變異水平的關(guān)聯(lián)分析(ExWAS)唯欣，作者還進(jìn)行了基于基因水平的變異集合分析(collapsing analyses)嘹吨，鑒定了936個(gè)基因與二元表型顯著相關(guān)，767個(gè)基因與定量表型顯著相關(guān)境氢。這些基因中蟀拷，分別只有 17% (125/724) 和 58% (446/767)的基因在基于變異水平的研究中被發(fā)現(xiàn)，說明基于基因水平的變異集合分析可有效發(fā)現(xiàn)大量疾病相關(guān)的基因萍聊；
collapsing analyses: 由于單個(gè)稀有變異頻率太低问芬，基于變異水平的關(guān)聯(lián)分析power會(huì)很低。在此基礎(chǔ)上提出來的方法寿桨，即以多個(gè)變異的集合為單位進(jìn)行的關(guān)聯(lián)分析此衅，見下圖，藍(lán)色方框是多個(gè)變異的集合亭螟，case在藍(lán)框中明顯比control含有更多的變異位點(diǎn)：
image
- 對(duì)UKBB隊(duì)列進(jìn)行基于群體特異性（ancestry-specific）以及泛群體（Pan-ancestry）的變異集合分析挡鞍。在二元表型中，鑒定了 26 個(gè)泛群體特有的表型相關(guān)基因媒佣、20 個(gè)歐洲群體特有的表型相關(guān)基因匕累。在定量表型中，鑒定了 59 個(gè)泛群體特有的表型相關(guān)基因默伍、46 個(gè)歐洲群體特有的表型相關(guān)基因欢嘿；
亮點(diǎn)：
非常系統(tǒng)的對(duì)罕見變異和表型進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析：
- 基于變異水平;
- 基于多個(gè)變異集合的基因水平;
- 基于群體特異性和泛群體的基因水平;
文章鏈接：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34375979/
doi: 10.1038/s41586-021-03855-y
公開的資料：
- PheWAS 結(jié)果：http://azphewas.com/
- 代碼：https://github.com/astrazeneca-cgr-publications/PEACOK/
二、精細(xì)解讀文獻(xiàn) 二
文獻(xiàn)題目： Mapping the genetic architecture of human traits to cell types in the kidney identifies mechanisms of disease and potential treatments
不想看英文題目： 將人類表型遺傳結(jié)構(gòu)映射到不同腎臟細(xì)胞類型中也糊，闡明疾病相關(guān)機(jī)制和潛在治療方法
雜志和影響因子： Nat Genet (IF: 27.603; Q1)
研究意義： 全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）鑒定了300 個(gè)與腎功能相關(guān)的變異位點(diǎn)炼蹦，然而 GWAS 的功能解釋仍具有較大挑戰(zhàn)性，目前尚不清楚這些變異位點(diǎn)在哪些細(xì)胞類型中活躍以及如何影響特定的生物學(xué)過程狸剃。
結(jié)論：
- 對(duì) 659 個(gè)樣本（356 個(gè)腎小管和 303 個(gè)腎小球）進(jìn)行基因分型和 RNA-seq 測(cè)序掐隐，分別在腎小管和腎小球中鑒定了 3,599 和 5,871 個(gè)順式 eGenes；
- 使用CIBERSORTx評(píng)估細(xì)胞組分(cf) 钞馁，并在腎小管和腎小球中鑒定了 9,209 和 10,106 個(gè) eQTL(cf) 相關(guān)的順式基因虑省。此外，eQTL(cf)重復(fù)出了前面發(fā)現(xiàn)的 90% eGenes僧凰；
- 隨后探颈，作者鑒定了“細(xì)胞類型相互作用”eQTL(eQTL(ci))，以此評(píng)估以細(xì)胞類型依賴性方式調(diào)控基因表達(dá)的變異位點(diǎn)训措。在腎小管和腎小球中鑒定了 1,613 和 713 個(gè) eQTL(ci) 相關(guān)的順式基因伪节。以 rs4968146 為例光羞，攜帶 rs4968146-G 個(gè)體的近端小管 (PT) 細(xì)胞組分與 ABR 表達(dá)水平呈顯著負(fù)相關(guān)，此外怀大，CRISPR 實(shí)驗(yàn)同樣證明此結(jié)果纱兑；
- 為了進(jìn)一步闡明eQTL(ci) 位點(diǎn)的生物學(xué)功能，作者整合了 snATAC-seq 和 eQTL(ci) 的數(shù)據(jù)化借，發(fā)現(xiàn) eQTL(ci) 主要通過破壞細(xì)胞類型特異性轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合基序影響基因功能潜慎；
- 使用 LDSC 進(jìn)一步解析腎臟相關(guān)表型和疾病潛在的驅(qū)動(dòng)細(xì)胞類型，發(fā)現(xiàn)腎小球?yàn)V過率(eGFR)的遺傳度隨著 PT 細(xì)胞特異性基因的增加而增加屏鳍，收縮壓（SBP）和遠(yuǎn)曲小管同樣可觀察到此現(xiàn)象勘纯；
- 對(duì) eQTL(ci) 和 6 個(gè)腎臟相關(guān)表型進(jìn)行共定位分析，發(fā)現(xiàn)與 eGFR 共定位的 eQTL(ci) 主要富集在 PT 細(xì)胞钓瞭，與 SBP 共定位的 eQTL(ci) 主要富集在腎小球;
亮點(diǎn)：
- 除了傳統(tǒng)的eQTL分析驳遵，本文還提出了
細(xì)胞組分eQTL(cf)、“細(xì)胞類型相互作用”eQTL(eQTL(ci))兩個(gè)新概念山涡，并闡明了GWAS找到的變異位點(diǎn)很多通過eQTL(cf)和eQTL(ci)調(diào)控基因功能堤结；
文章鏈接：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34385711/
doi: 10.1038/s41588-021-00909-9
公開的資料：
- eQTL：http://susztaklab.com/eQTLci/index.php
- 人類 RNA-seq and snATAC-seq 數(shù)據(jù)：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE173343; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE115098; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE172008
- 小鼠 scRNA-seq 數(shù)據(jù)：https://susztaklab.com/VisCello/; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE107585
- ChIP–seq 數(shù)據(jù)：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSM621634; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSM621648; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSM621651; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSM670025; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSM772811; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSM1112806
- code: https://github.com/shengxin321/HumanKidney_eQTL_and_snATAC-seq
三、其他文獻(xiàn)推薦
下面的文獻(xiàn)也挺精彩的鸭丛，但由于下不到原文竞穷，或博主時(shí)間有限，沒法精細(xì)解讀鳞溉，故列出來供各位參閱瘾带；
當(dāng)然，你們有精彩的文獻(xiàn)想讓我解讀的（前提是一周內(nèi)剛出爐的文獻(xiàn)）熟菲，可給我發(fā)pdf（然而可能種種原因看政，我不一定有時(shí)間解讀，不要對(duì)我抱太高期待）抄罕；
文獻(xiàn)題目： A proteogenomic portrait of lung squamous cell carcinoma
不想看英文題目： 肺鱗狀細(xì)胞癌的蛋白質(zhì)組學(xué)圖譜
雜志和影響因子： Cell (IF: 38.637; Q1)
文章鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00857-6
文獻(xiàn)題目： Molecular phenotyping reveals the identity of Barrett’s esophagus and its malignant transition
不想看英文題目： 分子表型揭示巴雷特食管的特征及其惡性轉(zhuǎn)變過程
雜志和影響因子： Science (IF: 41.845; Q1)
文章鏈接：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34385390/
文獻(xiàn)題目： Heritability and interindividual variability of regional structure-function coupling
不想看英文題目： 區(qū)域結(jié)構(gòu)-功能耦合的遺傳度和個(gè)體差異研究
雜志和影響因子： Nat Commun (IF: 12.121; Q1)
文章鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-25184-4
文獻(xiàn)題目： A microRNA panel compared to environmental and polygenic scores for colorectal cancer risk prediction
不想看英文題目： 與環(huán)境和多基因評(píng)分相比允蚣，使用 microRNA 預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的效果更好
雜志和影響因子： Nat Commun (IF: 12.121; Q1)
文章鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-25067-8
文獻(xiàn)題目： The developing mouse coronal suture at single-cell resolution
不想看英文題目： 發(fā)育小鼠冠狀縫單細(xì)胞研究
雜志和影響因子： Nat Commun (IF: 12.121; Q1)
文章鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-24917-9
四、工具或資源類介紹
文獻(xiàn)題目： SCAPTURE: a deep learning-embedded pipeline that captures polyadenylation information from 3′ tag-based RNA-seq of single cells
不想看英文題目： SCAPTURE：一種深度學(xué)習(xí)嵌入式管道呆贿，可從基于 3' 標(biāo)簽的單細(xì)胞 RNA-seq 中捕獲多腺苷酸化信息
雜志和影響因子： Genome Biol (IF: 10.806; Q1)
文章鏈接：
https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-021-02437-5
文獻(xiàn)題目： ramr: an R/Bioconductor package for detection of rare aberrantly methylated regions
不想看英文題目： ramr：用于檢測(cè)罕見異常甲基化區(qū)域的 R/Bioconductor 包
雜志和影響因子： Bioinformatics (IF: 5.61; Q1)
文章鏈接：
https://academic.oup.com/bioinformatics/advance-article/doi/10.1093/bioinformatics/btab586/6349171
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