Science | 癌癥中的三級淋巴器官結(jié)構(gòu)

原創(chuàng)?榴蓮不酥?圖靈基因?2022-01-18 17:55

收錄于話題#前沿分子生物學(xué)機制

撰文：榴蓮不酥

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1.?本文討論了目前關(guān)于三級淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）在癌癥中的知識透揣，重點是TLS形成的驅(qū)動因素蛙吏，TLS的功能和對抗腫瘤免疫應(yīng)答的貢獻(xiàn)弃舒，以及TLS作為人類癌癥治療靶點的潛力厚柳。

2. TLS狀態(tài)的分子定義可以提高其作為預(yù)后和預(yù)測標(biāo)志物的價值。

2022年1月7日笆环，在Science雜志上發(fā)表了一篇名為“Tertiary lymphoid structures in cancer”的文章肠虽，描述了目前關(guān)于三級淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）在癌癥中的作用。TLS在對免疫檢查點阻斷的臨床反應(yīng)中的作用搏恤，這可能使這些結(jié)構(gòu)成為有吸引力的治療靶點，測量TLS數(shù)量和組成的標(biāo)準(zhǔn)化方法的發(fā)展可能會進(jìn)一步揭示它們在不同疾病環(huán)境中的預(yù)測和預(yù)后價值湃交。

癌癥TLS中免疫浸潤的組成也稱為三級淋巴器官或異位淋巴結(jié)構(gòu)，是出生后在非淋巴組織中出現(xiàn)的免疫細(xì)胞的有組織聚集體藤巢。TLSs在生理條件下不存在搞莺，但在慢性炎癥環(huán)境中形成。TLS可能在癌癥類型之間有所不同掂咒。TLS的特點是CD20+?B細(xì)胞的內(nèi)部區(qū)域被CD3+?T細(xì)胞包圍才沧，盡管TLS的具體組成可能有所不同迈喉，但在T細(xì)胞區(qū)室中，CD4+?T濾泡輔助（TFH）細(xì)胞通常代表主要亞群温圆，但CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞挨摸、CD4+?T輔助1（TH1）細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）也可以存在。

在大多數(shù)組織中的TLSs缺乏周圍的包膜岁歉，因此它們的細(xì)胞成分可以直接進(jìn)入周圍組織得运，但也可能使TLS駐留的免疫細(xì)胞暴露于來自發(fā)炎微環(huán)境的大分子。目前我們對驅(qū)動TLS形成的細(xì)胞和分子過程的大部分理解是在自身免疫性疾病和慢性感染模型中獲得的锅移，因此在這些疾病模型中的發(fā)現(xiàn)只能被視為產(chǎn)生關(guān)于腫瘤組織中TLS的形成熔掺。

存在TLS的腫瘤中的免疫浸潤通常傾向于TH1或細(xì)胞毒性效應(yīng)狀態(tài)，表達(dá)與化學(xué)吸引和細(xì)胞毒性相關(guān)的基因非剃，并以一系列免疫檢查點分子的表達(dá)為特征置逻。許多分子的表達(dá)是由（慢性）T細(xì)胞激活誘導(dǎo)的，這一事實與抗原遭遇形成TLS形成驅(qū)動因素的觀點一致备绽。然而券坞，TLS的存在也有可能促進(jìn)這種TH1或細(xì)胞毒性效應(yīng)細(xì)胞樣反應(yīng)，或者這兩個過程都受到共同上游事件的刺激肺素。值得注意的是恨锚，Tregs的存在被認(rèn)為通過阻止小鼠纖維肉瘤模型中的HEV誘導(dǎo)和免疫浸潤來阻礙TLS的形成。

由于目前缺乏關(guān)于TLS功能的詳細(xì)信息压怠，可能會提出一些模型來解釋為什么在慢性炎癥條件下在感染或癌癥部位創(chuàng)建淋巴生態(tài)位可能是有利的：（1）速度：T和B細(xì)胞池的局部啟動可能導(dǎo)致更快的免疫反應(yīng)眠冈，因為它規(guī)避了DC和淋巴細(xì)胞進(jìn)出SLO的運輸。（2）效率：局部淋巴生態(tài)位的產(chǎn)生可能會增加疾病相關(guān)抗原和稀有匹配淋巴細(xì)胞之間相遇的可能性菌瘫，從而可能能夠誘導(dǎo)更強烈或更廣泛的免疫反應(yīng)蜗顽。（3）控制：擁有與發(fā)炎組織部位直接接觸的淋巴生態(tài)位可能會提供額外的機會來引導(dǎo)免疫反應(yīng)。（4）存活：在一些TLS中存在大量功能失調(diào)的PD-1 high CD8+?T細(xì)胞雨让，這是一種與優(yōu)先腫瘤反應(yīng)有關(guān)的表型雇盖，在該模型中，TLS不僅對誘導(dǎo)很重要栖忠，而且對維持免疫反應(yīng)也很重要崔挖。TLS相關(guān)成纖維細(xì)胞和其他細(xì)胞亞群分泌的存活因子支持TLS中的淋巴細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，可能有助于腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞在腫瘤部位的長期持續(xù)存在庵寞。圖1：TLS對抗腫瘤免疫的潛在貢獻(xiàn)狸相。

在某些情況下，研究會因用于TLS鑒定的標(biāo)志物而異捐川。有跡象表明脓鹃，TLS在不同癌癥類型和患者之間存在異質(zhì)性，并且在趨化因子中起作用古沥。據(jù)推測瘸右，TLS成熟狀態(tài)或位置的異質(zhì)性會影響其預(yù)后價值娇跟。在大多數(shù)癌癥中，尚未確定TLS的腫瘤周圍或腫瘤內(nèi)位置與預(yù)后之間的明確關(guān)聯(lián)太颤。值得注意的是苞俘，腫瘤周圍TLS的定義通常不能區(qū)分位于與腫瘤實質(zhì)明顯分離的間質(zhì)中的TLS和位于浸潤邊緣的TLS。

盡管TLS通常與大多數(shù)癌癥類型的良好預(yù)后相關(guān)龄章，但它們的存在與某些癌癥類型的腫瘤進(jìn)展有關(guān)吃谣，許多潛在的免疫抑制機制已被用來解釋這一觀察結(jié)果。在小鼠中瓦堵，導(dǎo)致TLS誘導(dǎo)的聯(lián)合療法也在檢查點阻斷抗性腫瘤模型中使腫瘤對ICB敏感基协，并導(dǎo)致效應(yīng)和記憶T細(xì)胞的產(chǎn)生，這表明TLS或者直接促成ICB反應(yīng)或生成ICB允許的腫瘤微環(huán)境菇用。有趣的是澜驮，對治療中腫瘤活檢的分析表明，ICB治療也可以促進(jìn)TLS的形成惋鸥。

在乳腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌胰腺癌的小鼠模型中獲得了TLS可以在治療上誘導(dǎo)并與腫瘤控制相關(guān)的證據(jù)杂穷，其中PD-L1阻斷與抗血管生成療法的組合導(dǎo)致腫瘤血管轉(zhuǎn)化為HEV，然后形成TLS卦绣，增加CD8+T細(xì)胞刺激和腫瘤破壞耐量。已在人類癌癥中觀察到獨立于ICB的TLS誘導(dǎo)。在這些不同類型的疫苗接種中觀察到的TLS誘導(dǎo)提供了強有力的證據(jù)滤港，表明抗原特異性免疫反應(yīng)的強度是人類疾病中TLS形成的決定因素廊蜒。圖2：癌癥治療對TLS的潛在影響。

誘導(dǎo)或增強TLS功能可能會改善腫瘤控制溅漾，但此類干預(yù)可能同時增強其他組織部位的自身反應(yīng)性T和B細(xì)胞反應(yīng)山叮。自身免疫反應(yīng)被觀察為ICB后的主要毒性類型√砺模考慮到已發(fā)現(xiàn)TLS在許多自身免疫性疾病中支持局部炎癥過程屁倔，可以想象提高TLS數(shù)量或TLS功能的方法也可能增加ICB誘導(dǎo)的自身免疫毒性。盡管目前關(guān)于TLS在免疫相關(guān)不良事件中的作用的數(shù)據(jù)很少暮胧，但已有報道稱TLS形成與PD-1阻斷后的自身免疫性肌病之間存在關(guān)聯(lián)锐借。

TLS在癌癥中的預(yù)后和預(yù)測價值的研究激發(fā)了人們對這些結(jié)構(gòu)作為抗腫瘤免疫的潛在介質(zhì)的興趣。TLS有助于增強腫瘤特異性免疫反應(yīng)是合理的往衷。然而钞翔，這是否主要涉及SLO中產(chǎn)生的T細(xì)胞反應(yīng)的增強或新T和B細(xì)胞反應(yīng)性的發(fā)展仍然是一個未回答的關(guān)鍵問題。腫瘤部位TLS的存在為通過局部組織因素的影響產(chǎn)生不同性質(zhì)的免疫反應(yīng)提供了明確的可能性席舍。然而目前缺乏在TLS中形成或增強的免疫反應(yīng)的獨特性質(zhì)的直接證據(jù)嗅战。更全面的TLS表征可能有助于根據(jù)細(xì)胞組成、位置、成熟度和功能等方面提供“TLS狀態(tài)”范圍的定義驮捍。TLS狀態(tài)的分子定義可以提高它們作為預(yù)后和預(yù)測標(biāo)志物的價值。最后脚曾，更詳細(xì)地了解TLS功能及其在自身免疫毒性中的潛在作用將有助于了解其作為治療靶點的價值东且。圖3：TLS定義。

教授介紹

Daniela Thommen博士本讥，荷蘭癌癥研究所腫瘤生物學(xué)和免疫學(xué)部初級組組長珊泳。于2015年獲得瑞士和歐洲委員會的醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)認(rèn)證，2016年獲得瑞士國家科學(xué)基金會的博士后獎學(xué)金拷沸，并在讀博后期間開發(fā)了人類腫瘤外植體模型色查，以研究患者體內(nèi)特異性免疫治療反應(yīng)。2018年獲得KWF青年研究員獎/巴斯穆德獎撞芍，2019年獲得瑞士輝瑞腫瘤學(xué)研究獎秧了，2020年獲得黑色素瘤研究聯(lián)盟團(tuán)隊科學(xué)獎。研究領(lǐng)域主要為癌癥免疫療法序无、T細(xì)胞功能障礙和體外腫瘤模型验毡。研究團(tuán)隊開發(fā)了一種患者來源的器官型腫瘤模型。利用這些模型研究了腫瘤免疫組成和結(jié)構(gòu)如何影響免疫治療反應(yīng)帝嗡，以及不同的治療方法如何改變腫瘤的免疫活性晶通。最終目標(biāo)是通過識別新的生物標(biāo)記物或治療策略，為個性化免疫療法的發(fā)展做出貢獻(xiàn)哟玷。

參考文獻(xiàn)

SchumacherTN, Thommen DS. Tertiary lymphoid structures in cancer. Science. 2022 Jan7;375(6576):eabf9419. doi: 10.1126/science.abf9419. Epub 2022 Jan 7. PMID:34990248.