1. 簡介
纖維化是由肌成纖維細(xì)胞在慢性炎癥反應(yīng)中過度沉積細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白引起的疤痕和組織硬化佑钾。多種有害刺激（包括毒素、傳染性病原體宫盔、自身免疫反應(yīng)和機械應(yīng)激）能夠誘導(dǎo)纖維化細(xì)胞反應(yīng)面徽。纖維化會影響身體的所有組織，如果不加以控制加缘，會導(dǎo)致器官衰竭和死亡。目前對調(diào)節(jié)纖維化發(fā)生的關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究已經(jīng)確定了潛在的治療靶標(biāo)觉啊，以阻止纖維化的進展并恢復(fù)細(xì)胞功能拣宏。
2. 心臟纖維化的類型
Basic histopathological analysis allows classification of cardiac fibrotic lesions into three distinct forms: replacement fibrosis (B), Interstitial fibrosis (C), perivascular fibrosis (D). (下圖A是正常心肌)
> 在 MI 中，壞死的心肌細(xì)胞被collagen-based scar所取代杠人，導(dǎo)致replacement fibrosis勋乾。
> Interstitial fibrosis (間質(zhì)纖維化) 表現(xiàn)為肌內(nèi)膜和肌周空間的擴張，這是在沒有顯著心肌細(xì)胞損失的情況下由 ECM 蛋白的積聚引起的嗡善。
> 術(shù)語Perivascular fibrosis (血管周圍纖維化) 表現(xiàn)為微血管外膜的擴張辑莫。
這種簡單的分類對纖維化病變的病理生理基礎(chǔ)及其對心臟功能的影響具有重要意義。替代纖維化通常是修復(fù)性的罩引，反映了成年哺乳動物心臟對原發(fā)性壞死性損傷的反應(yīng)缺乏再生能力各吨，通常與收縮期心室功能障礙有關(guān)。 而間質(zhì)和血管周圍纖維化則可能是由纖維化刺激（如壓力過載袁铐、心肌炎癥或代謝失調(diào)引起的機械應(yīng)力）的長期激活引起 (可能在沒有細(xì)胞死亡的情況下激活促纖維化途徑)揭蜒，并且可能代表原發(fā)性損傷過程横浑。這些纖維化改變通常與舒張功能障礙有關(guān)。血管周纖維化在高血壓性心臟病中很常見屉更，可能反映成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化或血管內(nèi)皮或壁細(xì)胞的纖維化激活徙融，或外膜成纖維細(xì)胞的刺激。
??Whether perivascular and interstitial fibrotic changes have distinct cell biological origins remains unknown.
Q: 血管周纖維化比間質(zhì)纖維化更重瑰谜？
A: (請教了帥帥師兄) 血管周圍本來就有很有很多成纖維細(xì)胞欺冀，TAC鼠的纖維化一般都是管周比間質(zhì)重。也就是在心臟纖維化的小鼠萨脑，一般都可以看到管周纖維化（天狼星紅和馬松染色都是染膠原纖維隐轩，膠原的沉積可能血管周圍會更明顯）。如果是很嚴(yán)重的纖維化渤早，間質(zhì)也會比較明顯职车。
另一篇綜述里的圖（也是小鼠的）
人的活檢組織：
3. 纖維化的通路
為了響應(yīng)組織損傷，源自多種來源的肌成纖維細(xì)胞（包括常駐成纖維細(xì)胞蛛芥、間充質(zhì)細(xì)胞提鸟、循環(huán)成纖維細(xì)胞以及其他細(xì)胞類型的轉(zhuǎn)分化）可通過重塑細(xì)胞外環(huán)境來啟動傷口愈合反應(yīng)，以恢復(fù)組織完整性并促進實質(zhì)細(xì)胞的替換仅淑。通常称勋，當(dāng)組織愈合時，這個促纖維化程序被關(guān)閉涯竟。然而赡鲜，持續(xù)的損傷和損害會導(dǎo)致這一過程的失調(diào)，導(dǎo)致 ECM 蛋白在病理上的過度沉積庐船，并伴隨著肌成纖維細(xì)胞活性的上調(diào)银酬，造成巨噬細(xì)胞和免疫細(xì)胞浸潤的慢性炎癥環(huán)境。在這種細(xì)胞環(huán)境中筐钟，細(xì)胞因子和生長因子被大量釋放揩瞪，包括轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）家族成員和 Wingless/Int-1（Wnt1），它們是纖維化過程的主要效應(yīng)子篓冲。TGF-β 和 Wnt1 結(jié)合其干細(xì)胞表面受體李破，并發(fā)起下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終分別導(dǎo)致 Smad2/3 和 CBP/β-Catenin 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)物的核易位壹将。這導(dǎo)致靶基因表達(dá)上調(diào)嗤攻，其功能進一步增強肌成纖維細(xì)胞分化和 ECM 蛋白（包括膠原、層粘連蛋白和纖維連接蛋白）的產(chǎn)生和分泌诽俯。
隨著過多 ECM 沉積的進行妇菱，基體的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化并變硬。細(xì)胞通過細(xì)胞表面整合素受體（激活 Hippo 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及其主要下游效應(yīng)子 YAP 和 TAZ）的機械傳導(dǎo)感受 ECM 張力。在另一個前向循環(huán)中闯团，激活的 YAP 和 TAZ 轉(zhuǎn)位到胞核辛臊，促進包括 CTGF 和 PDGF 在內(nèi)的促生長基因的上調(diào)，這些基因通過 PI3K/AKT/mTOR 通路促進肌成纖維細(xì)胞的增殖和活化偷俭。
盡管細(xì)胞損傷和組織情況各異浪讳，但這些概述的機制仍是多種疾病中纖維化的標(biāo)志缰盏。與病理性纖維化相關(guān)的疾病示例包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其前體非酒精性脂肪性肝灿坑（NAFLD），這兩種疾病均可導(dǎo)致肝衰竭口猜。其他示例包括特發(fā)性肺纖維化 (IPF)负溪、酒精性肝病 (ALD) 和腎纖維化。除器官損傷外济炎，纖維化還與癌癥進展有關(guān)川抡，因為纖維化 ECM 可刺激細(xì)胞增殖并改變細(xì)胞極性，從而促進腫瘤發(fā)育和生長须尚。
靶向纖維化來治療疾病仍然是一個具有挑戰(zhàn)性的前景崖堤，因為導(dǎo)致有害的 ECM 沉積和疤痕的炎癥反應(yīng)也是有益的修復(fù)過程所需要的。需要進一步闡明纖維化的細(xì)胞和分子機制耐床，以開發(fā)能夠分離這些不同影響并最終轉(zhuǎn)化為患者積極臨床結(jié)果的治療方法密幔。
4. Fibroblast、Myofibroblast 和 Matriofibrocyte
5. Crosstalk between fibroblasts and inflammatory cells
單核巨噬細(xì)胞與成纖維細(xì)胞的活化關(guān)系密切撩轰，之前寫過的一篇文章心臟原位巨噬細(xì)胞抑制纖維化和刺激血管生成中胯甩，組織原位巨噬細(xì)胞起了比較重要抑制纖維化和促進血管生成的作用，而MOMFs則具有強促纖維化作用堪嫂。
