1. 介紹
病毒是遺傳信息有限的細(xì)胞內(nèi)寄生物蒿涎，嚴(yán)重危害著地球上所有生物體的生命安全。它們大約20000-12000 年前蚊锹，隨著新生活方式“農(nóng)牧業(yè)”的進(jìn)入到大眾的視野中咧虎。這種生活方式使得牛群中存在的一些病毒引起各種人畜共患疾病（例如天花和流感）喇辽。在上個世紀(jì)發(fā)明了針對許多致病病毒的有效疫苗掌挚，大大減少了它們的爆發(fā)和相關(guān)疾病，但“新”病毒仍然是我們的主要威脅茵臭。
進(jìn)入21世紀(jì)以來疫诽，人類遭遇了數(shù)次“新型”冠狀病毒。根據(jù)世界衛(wèi)生組織 (WHO) 的數(shù)據(jù)旦委，嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒 (SARS-CoV) 于 2003 年首次在中國爆發(fā)奇徒，影響了全球 8098 人，其中 774 人死亡缨硝。傳染性較低但致病性較高的中東呼吸綜合征冠狀病毒 (MERS-CoV) 于 2012 年在阿拉伯半島爆發(fā)摩钙，隨后于 2015 年在韓國爆發(fā)，總共影響了 2574 人查辩，造成 845 人死亡（約34%）胖笛。SARS-CoV-2 可能是從其宿主動物蝙蝠那里入侵了中國武漢的一個人類。這種傳染性極強(qiáng)的病毒迅速傳播到全世界宜岛，并引發(fā)了一種名為 2019 年冠狀病毒病 (COVID-19) 的全球大流行长踊。 COVID19 具有潛在致命性，因為它有時會發(fā)展為嚴(yán)重肺炎/呼吸衰竭和其他器官并發(fā)癥萍倡。
最近成功開發(fā)的 SARS-CoV-2 疫苗為減少 SARS-CoV-2 新發(fā)感染帶來了希望身弊，但有效的治療化合物仍然是治療已患病患者的緊迫問題。由于群體免疫（herd immunity），病毒有可能在被消滅之前突變成耐藥株阱佛。在這些候選藥物中帖汞，地塞米松（Dexamethasone）被認(rèn)為是治療嚴(yán)重 COVID-19 的第一種有效藥物。與內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素皮質(zhì)醇（或化學(xué)上的氫化可的松）相比凑术，這種合成的純糖皮質(zhì)激素的效力高約 10 倍翩蘸，血漿半衰期（4-6 小時）長約 3-4 倍。相對較低劑量/短期使用地塞米松對重癥而非輕度 COVID-19 病例有益淮逊。這表明催首，COVID-19 的疾病嚴(yán)重程度以及地塞米松給藥的時間/劑量是治療效果的關(guān)鍵。
糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)有效的抗炎/免疫抑制作用泄鹏。內(nèi)源性皮質(zhì)醇是壓力反應(yīng)性下丘腦—垂體—腎上腺軸的最終產(chǎn)物翅帜。令人好奇的是，在細(xì)菌性敗血癥和流感肺炎等許多其他危及生命的傳染病中命满，糖皮質(zhì)激素僅對 COVID-19 有效涝滴。
2. 新冠病毒與宿主的免疫反應(yīng)
2.1 SARS-CoV-2 及其在宿主細(xì)胞內(nèi)的生命周期
SARS-CoV-2是一種有包膜、正義單鏈 RNA 病毒胶台。它與 SARS-CoV 和 MERS-CoV 一起構(gòu)成冠狀病毒科β 冠狀病毒屬歼疮，除 β 冠狀病毒外，該屬還包括其他三個屬：α 冠狀病毒诈唬、γ 冠狀病毒和 δ 冠狀病毒韩脏。 α冠狀病毒和β冠狀病毒可以感染包括人類在內(nèi)的哺乳動物，而γ和δ冠狀病毒則具有更廣泛的宿主范圍铸磅，包括鳥類物種赡矢。在人類中，α冠狀病毒阅仔，例如人源CoV-229E吹散、CoV-NL63、CoV-OC43 和 CoV-HKU1 危害著人類的生命安全八酒，并出現(xiàn)季節(jié)性呼吸道感染空民，表現(xiàn)為普通感冒樣癥狀。另一方面羞迷，β冠狀病毒具有高致病性界轩，有時會發(fā)展為危及生命的肺炎。
為了啟動對宿主細(xì)胞的感染過程衔瓮，SARS-CoV-2 首先通過靶向宿主細(xì)胞表面大量存在的硫酸乙酰肝素 (HS)浊猾，然后靶向血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 2（ACE2），利用其刺突 (S) 蛋白與宿主細(xì)胞結(jié)合热鞍，最終通過內(nèi)吞作用或與質(zhì)膜融合進(jìn)入宿主細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)葫慎。同時单山，還需要分別通過Furin蛋白酶和TMPRSS2對 S 蛋白進(jìn)行預(yù)處理和隨后的蛋白水解消化。這些分子在上呼吸道的呼吸道上皮細(xì)胞上高度表達(dá)幅疼，進(jìn)而負(fù)責(zé)產(chǎn)生和分泌肺表面活性劑的肺細(xì)胞 II 和負(fù)責(zé)局部免疫防御的駐留巨噬細(xì)胞/樹突細(xì)胞則微弱表達(dá)這些分子。因此昼接，這些細(xì)胞感染 SARS-CoV-2 會發(fā)展為支氣管炎以及支氣管肺/組織性性肺炎和相關(guān)的肺泡損傷——類似于糖皮質(zhì)激素敏感性閉塞性細(xì)支氣管炎機(jī)化性肺炎 (BOOP) 的放射學(xué)檢查結(jié)果爽篷，但與由甲型流感和其他也針對呼吸道的病毒不同。
成功感染宿主細(xì)胞后慢睡，SARS-CoV-2根據(jù)開放閱讀框 (ORF) 表達(dá)總共 29 種蛋白質(zhì)逐工，其中包括 4 種結(jié)構(gòu)蛋白、16 種非結(jié)構(gòu)蛋白 (NSP) 和 9 種輔助蛋白質(zhì)漂辐。NSP 由 ORF1a 和 ORF1b 翻譯而來——參與病毒復(fù)制泪喊、病毒多肽的蛋白酶體消化和宿主功能調(diào)節(jié)的分子。由其自身 ORF 編碼的輔助蛋白也通過靶向各種宿主分子來調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞功能髓涯，因此這些SARS-CoV-2 特異性 NSP 和輔助蛋白會影響其致病性袒啼。這些病毒蛋白合成后，病毒基因組的復(fù)制首先在宿主細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中啟動纬纪，從受感染病毒顆粒的正義病毒RNA基因組產(chǎn)生負(fù)義RNA蚓再。然后將它們用于大規(guī)模生產(chǎn)全長正義病毒 RNA 基因組，用于翻譯其他病毒蛋白以及包裝成新的感染性病毒粒子包各。這些病毒 RNA 在 3‘ 部分的 8 個位點經(jīng)過 N6-甲基腺苷 (m6A) 修飾摘仅。宿主系統(tǒng)對病毒 RNA 的這種修飾似乎對 SARS-CoV-2 不利，因為這些位點的突變會在宿主免疫監(jiān)視后出現(xiàn)的變異毒株中積累问畅。
新病毒顆粒的組裝首先在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中組織娃属，然后在宿主細(xì)胞的高爾基體中組織，并且使用宿主細(xì)胞胞吐機(jī)制從受感染的細(xì)胞中釋放產(chǎn)生的新病毒粒子护姆。SARS-CoV-2 的大部分復(fù)制過程是在宿主細(xì)胞質(zhì)內(nèi)進(jìn)行的矾端，而流感病毒的基因組 RNA在細(xì)胞核內(nèi)合成，并輸出到細(xì)胞質(zhì)進(jìn)行蛋白質(zhì)翻譯并包裝成病毒粒子卵皂。
2.2 新冠與宿主的免疫反應(yīng)
SARS-CoV-2 通過感染易感個體的呼吸道而引起COVID-19 癥狀须床。 COVID-19的臨床表現(xiàn)很廣泛，從無癥狀或輕度上呼吸道炎癥到嚴(yán)重支氣管肺肺炎渐裂，其中一些病例進(jìn)展為呼吸衰竭/急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）豺旬。
先天免疫系統(tǒng)是針對病毒感染的一線宿主免疫防御系統(tǒng)，通過在細(xì)胞表面或細(xì)胞質(zhì)內(nèi)部表達(dá)的模式識別受體（PRR）（例如 Toll 樣受體：TLR柒凉、視黃酸誘導(dǎo)型受體）來感知入侵的病毒族阅。基因 I：RIG-I 和 NOD 樣受體家族成員 NOD-膝捞、LRR- 和包含 Pyrin結(jié)構(gòu)域的 3：NLRP3）坦刀。激活的 PRR 然后刺激受感染細(xì)胞（如駐留肺細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞）分泌 I 型干擾素 (IFN)（例如 IFNα 和IFNβ）。局部釋放的 IFN 與其反應(yīng)細(xì)胞上表達(dá)的同源受體結(jié)合鲤遥，激活下游轉(zhuǎn)錄因子系列沐寺，包括干擾素調(diào)節(jié)因子 (IRF)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)器和轉(zhuǎn)錄激活劑 (STAT)盖奈、κB 核因子 (NFκB) 和激活蛋白-1 (AP-1)混坞，進(jìn)而刺激數(shù)百個 IFN 刺激基因 (ISG) 的表達(dá)。這些 IFN 還增強(qiáng) CD8+ T 淋巴細(xì)胞（T 細(xì)胞）的細(xì)胞溶解活性钢坦，以清除被感染的細(xì)胞究孕。盡管 I 型干擾素發(fā)揮著重要作用，但 IFNγ（II 型干擾素）和 IFNλ（III 型干擾素）也有助于先天免疫系統(tǒng)的抗病毒活性爹凹。此外厨诸，I 型干擾素刺激局部產(chǎn)生多種促炎因子、趨化因子和生物活性分子禾酱，這些分子通過增加血管通透性微酬、粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的招募以及隨后的適應(yīng)性激活，共同促進(jìn)局部和全身炎癥的建立颤陶。這種針對病毒感染的第二道免疫防御的特點是對先前接觸“非自身”抗原的“記憶”得封，主要由 B 細(xì)胞以及 CD4+ 和 CD8+ T 細(xì)胞組織，用于產(chǎn)生特定的免疫球蛋白和誘導(dǎo)記憶引導(dǎo)的細(xì)胞毒性指郁。由于感染 SARS-CoV-2 的患者實際上從未接觸過這種感染忙上，因此 I 型 IFN 介導(dǎo)的先天免疫在宿主針對這種病毒的保護(hù)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。
最近對 COVID-19 患者的深入研究揭示了細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生以及外周淋巴細(xì)胞亞群的幾個特征性變化闲坎。 SARS-CoV-2 通常通過激活先天免疫和適應(yīng)性免疫導(dǎo)致各種生物活性分子大量釋放疫粥。其中，大多數(shù)與細(xì)胞因子釋放綜合征相關(guān)的細(xì)胞因子腰懂，如IFNα梗逮、IL-1α/1β、IL6绣溜、IL-10慷彤、IL-18和TNFα，其血清濃度與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)怖喻，而危及生命的患者COVID-19 表現(xiàn)出其他炎癥因子的升高底哗，包括 IL-16、IL-21锚沸、IL-23跋选、IL-33、IFNγ哗蜈、C-C 基序趨化因子配體(CCL) 11前标、CCL26 和血小板生成素坠韩。值得注意的是，重癥 COVID-19 患者的循環(huán) IFNα 和病毒載量逐漸升高炼列。一些嚴(yán)重的 COVID-19 病例在 I 型IFN 介導(dǎo)的先天免疫功能中存在基因突變失活只搁。此外，這些患者表現(xiàn)出對抗真菌或寄生蟲感染的細(xì)胞因子升高俭尖。因此氢惋，這些證據(jù)強(qiáng)烈表明，宿主 I 型 IFN 介導(dǎo)的抗病毒免疫力不足以及隨后未能根除 SARS-CoV-2 感染是進(jìn)展為嚴(yán)重 COVID-19 的關(guān)鍵目溉。先天免疫無法完全清除病原體將會引起炎癥因子的釋放，隨后表現(xiàn)為細(xì)胞因子釋放綜合征菱农。然而缭付，細(xì)胞因子釋放綜合征并非COVID-19所特有，可以在各種感染/炎癥性疾病中觀察到循未。
在分子水平上陷猫，在嚴(yán)重的 COVID-19 中觀察到的 I 型 IFN 介導(dǎo)的先天免疫降低可能是通過SARS-CoV-2 編碼分子影響該防御系統(tǒng)的多個組成部分。實驗表明NSP1的妖、NSP3绣檬、NSP12、NSP13嫂粟、NSP14娇未、ORF3、ORF6 或 M 蛋白的過表達(dá)會抑制仙臺病毒誘導(dǎo)的IFNβ 啟動子激活星虹。具體來說零抬，NSP6 結(jié)合 TANK 結(jié)合激酶 1 (TBK1) 并抑制 IRF3 的磷酸化，而NSP13 結(jié)合并阻斷 TBK1 磷酸化并抑制其激酶活性宽涌。ORF6 與核轉(zhuǎn)運蛋白 α2 (KPNA2) 結(jié)合平夜，后者是位于核孔中的宿主細(xì)胞質(zhì)到核轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的重要組成部分，并抑制 IRF3 的核轉(zhuǎn)位卸亮。此外忽妒，兩組病毒蛋白，包括NSP1兼贸、NSP6段直、NSP13、ORF3a溶诞、ORF3b坷牛、ORF7a、ORF7b和M 蛋白很澄，通過阻斷 STAT1 和 STAT2 的磷酸化來拮抗 I 型 IFN 信號傳導(dǎo)刺激ISG轉(zhuǎn)錄京闰。此外颜及，ORF6 通過核孔干擾這些轉(zhuǎn)錄因子的核轉(zhuǎn)位，并抑制 ISG 表達(dá)蹂楣。
3. HPA 軸及其末端效應(yīng)分子糖皮質(zhì)激素控制炎癥
3.1 HPA軸以及內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素
HPA 軸控制應(yīng)激刺激的適應(yīng)性反應(yīng)俏站，包括病毒感染和相關(guān)的組織炎癥。它通過神經(jīng)和體液途徑感知組織炎癥痊土。例如肄扎，局部發(fā)炎組織中產(chǎn)生的炎癥信號首先被周圍神經(jīng)元感知，并通過傳入自主神經(jīng)通路轉(zhuǎn)移到HPA赁酝。另一方面犯祠，局部炎癥部位分泌的促炎因子（例如IL-1、IL-6和TNFα）到達(dá)下丘腦核和HPA軸的垂體前葉酌呆，刺激促炎因子的分泌衡载。它們的信號分子是來自下丘腦的促腎上腺皮質(zhì)激素刺激激素（CRH）/精氨酸加壓素（AVP）和來自垂體的促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）。分泌的 ACTH 刺激腎上腺皮質(zhì)分泌激素皮質(zhì)醇隙袁。這種類固醇通過體循環(huán)到達(dá)人體的每個部位痰娱，并通過細(xì)胞內(nèi)受體分子糖皮質(zhì)激素受體（GR）改變其生物活性。無皮質(zhì)醇 GR 存在于細(xì)胞質(zhì)中菩收，在與這種類固醇結(jié)合后梨睁，通過與包括輸入蛋白在內(nèi)的核孔復(fù)合體進(jìn)行通訊，通過核孔轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核中娜饵。核GR通過與其DNA識別序列（稱為糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件（GRE））結(jié)合坡贺，改變糖皮質(zhì)激素基因轉(zhuǎn)錄率。GR的轉(zhuǎn)錄效應(yīng)是組織/細(xì)胞類型特異性的箱舞，主要是由于染色質(zhì) DNA/蛋白質(zhì)的表觀遺傳調(diào)節(jié)拴念，例如 DNA 甲基化和染色質(zhì)相關(guān)組蛋白的化學(xué)修飾（例如甲基化、乙鹾植化和磷酸化）政鼠，從而改變了可及性GR 到其攜帶的基因組 DNA。除了這種被稱為基因組效應(yīng)的直接/間接轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)之外队魏，GR 通過直接/間接的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用與關(guān)鍵分子相互作用公般，從而影響各種細(xì)胞活動，被稱為非基因組效應(yīng)胡桨。例如官帘，GR 通過與數(shù)百個 mRNA 通信并激活 GR 介導(dǎo)的 mRNA 衰變系統(tǒng)，以配體依賴性方式促進(jìn) mRNA 降解昧谊。通過GR 的這些獨特的生物作用刽虹，皮質(zhì)醇最終通過誘導(dǎo)器官/組織變化來發(fā)揮其抗應(yīng)激作用。然而呢诬，HPA 軸/皮質(zhì)醇引起的變化是短暫的涌哲，因為 HPA 軸的刺激會被內(nèi)在負(fù)反饋通路重置胖缤，該通路包括分泌的皮質(zhì)醇直接抑制其上調(diào)節(jié)中心。如果這種負(fù)反饋通路無法正常發(fā)揮作用阀圾，可能會出現(xiàn)與皮質(zhì)醇分泌延長和升高相關(guān)的一系列不利影響哪廓。作為負(fù)反饋循環(huán)的一部分，針對炎癥而大量分泌的皮質(zhì)醇強(qiáng)烈抑制免疫系統(tǒng)和相關(guān)的炎癥反應(yīng)初烘，有助于減少高度激活和長期組織炎癥引起的器官損傷涡真。
3.2 糖皮質(zhì)激素對免疫系統(tǒng)的影響
一定劑量的糖皮質(zhì)激素會對整體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生多種強(qiáng)烈的抑制作用。一般來說肾筐，藥理劑量的糖皮質(zhì)激素通過影響先天免疫和適應(yīng)性免疫來發(fā)揮抗炎作用哆料，其作用是針對以下三個組成部分：（1）生物活性分子的產(chǎn)生（2）巨噬細(xì)胞/白細(xì)胞遷移到局部發(fā)炎部位（3）調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫（Th1和Th17介導(dǎo)）和體液免疫（Th2介導(dǎo)）。例如吗铐，發(fā)炎組織和駐留的免疫細(xì)胞產(chǎn)生許多生物活性分子东亦，如趨化因子、前列腺素抓歼、組胺讥此、緩激肽和一氧化氮拢锹，以增加血管通透性和隨后將循環(huán)白細(xì)胞/巨噬細(xì)胞招募到局部炎癥部位谣妻，并且糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)這些分子的產(chǎn)生（抑制）。此外卒稳，糖皮質(zhì)激素強(qiáng)烈抑制炎癥部位許多促炎因子的產(chǎn)生蹋半，例如 IL-1、IL-2充坑、IL-6减江、IL-12 和 IL-17。同時捻爷，糖皮質(zhì)激素刺激巨噬細(xì)胞的吞噬作用辈灼，增強(qiáng)炎癥部位外來抗原、毒素也榄、微生物和死細(xì)胞的清除巡莹。糖皮質(zhì)激素通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生以及樹突狀細(xì)胞向 T 細(xì)胞的抗原呈遞來改變 CD4+ T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞的分化，從而抑制細(xì)胞免疫甜紫，但刺激體液免疫降宅。
3.3 糖皮質(zhì)激素對 I 型 IFN 介導(dǎo)的先天免疫的影響
一般來說，糖皮質(zhì)激素通過抑制細(xì)胞內(nèi)信號通路和ISG 表達(dá)來抑制 I 型 IFN 介導(dǎo)的先天免疫囚霸。這部分是通過 NFκB 和 AP-1 實現(xiàn)的腰根，它們是眾所周知的轉(zhuǎn)錄因子，其活性通過被 GR 抑制拓型。糖皮質(zhì)激素還抑制 TBK1 磷酸化 IRF3 和 IRF7额嘿，以及隨后誘導(dǎo) IFNβ 和 ISG瘸恼。
4. SARS-CoV-2 感染細(xì)胞對糖皮質(zhì)激素不敏感：糖皮質(zhì)激素對嚴(yán)重 COVID-19 有益作用的關(guān)鍵機(jī)制？
治療全身性炎癥反應(yīng)岩睁，通常采用以下兩種策略：（1）通過針對這些病毒活性的關(guān)鍵成分來減少病毒進(jìn)入/復(fù)制钞脂； (2)通過干預(yù)相關(guān)宿主免疫途徑來抑制病毒引起的炎癥和隨后的器官損傷。例如捕儒，阻止病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞的各種化合物（受體競爭劑和宿主蛋白酶抑制劑）以及抑制病毒基因組合成的化合物（例如核苷酸類似物）已被成功開發(fā)冰啃。糖皮質(zhì)激素是后一種方法的代表，通過干擾宿主免疫系統(tǒng)的各個組成部分來抑制器官炎癥刘莹。然而阎毅，糖皮質(zhì)激素阻斷炎癥也限制了宿主阻止病毒入侵的能力，因此糖皮質(zhì)激素的這種特性增加了病毒復(fù)制和隨后引發(fā)疾病惡化的可能点弯。糖皮質(zhì)激素對先天免疫的不利作用與其抑制 SARS-CoV-2 引發(fā)的炎癥之間明顯沖突表明扇调，糖皮質(zhì)激素的不利作用可能是由病毒感染細(xì)胞對糖皮質(zhì)激素不敏感性引起的。此外抢肛，治療性糖皮質(zhì)激素的不敏感是多種自身免疫/過敏性疾怖桥ァ（包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和支氣管哮喘）的一個重要問題捡絮，而局部糖皮質(zhì)激素敏感性隨著晝夜節(jié)律在生理上波動熬芜。因此，SARS-CoV-2出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素不敏感性福稳，可能是在激活免疫系統(tǒng)/炎癥以及調(diào)節(jié)先天免疫系統(tǒng)和將細(xì)胞功能轉(zhuǎn)向其復(fù)制的過程中涎拉。例如，SARS-CoV-2 感染激活 NFκB 和 AP-1 刺激宿主免疫反應(yīng)的圆，而這些轉(zhuǎn)錄因子通過與該受體的相互作用來抑制 GR 活性鼓拧。IFN 下游因子 IRF3 和 IRF9 在 SARS-CoV-2 感染后激活，與 GR 共享 GRIP1 共激活因子以支持其轉(zhuǎn)錄活性越妈，即這些轉(zhuǎn)錄因子與該分子復(fù)合物中的 GR 競爭季俩，從而抑制后者的轉(zhuǎn)錄活性。此外梅掠，SARS-CoV-2感染通過其ORF6抑制KPNA2的輸入酌住，并抑制IRF3的核轉(zhuǎn)位，從而下調(diào)IFN介導(dǎo)的ISG表達(dá)瓤檐。 ORF6 還與核孔復(fù)合物的 NUP98-RAE 復(fù)合物相互作用赂韵，并抑制后者通過核孔雙向轉(zhuǎn)運 RNA 結(jié)合核糖核蛋白的活性。由于 GR 也利用這些核輸入/輸出系統(tǒng)進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)穿梭挠蛉，因此 SARS-CoV-2 可能會改變 GR 的細(xì)胞內(nèi)定位祭示，并最終通過 ORF6 擾亂其功能。
除了針對這些轉(zhuǎn)錄因子和核孔相關(guān)轉(zhuǎn)運系統(tǒng)外谴古，SARS-CoV-2 還通過調(diào)節(jié)宿主激酶的活性质涛，進(jìn)而磷酸化特征稠歉。SARS-CoV-2激活的激酶包括p38 MAPK、MAP2K3/4/6 和 MAPKAPK2/3汇陆。p38 MAPK 通路參與 NFκB 和 AP-1 的激活怒炸，抑制 GR 轉(zhuǎn)錄活性。該激酶還磷酸化 GR 并調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)錄活性毡代。 SARS-CoV-2 對CDK 2 活性的抑制導(dǎo)致受感染細(xì)胞停滯在G2/M 期阅羹；而 GR 轉(zhuǎn)錄活性在 G2/M下調(diào)。除了這些激酶外教寂，SARS-CoV-2 還刺激CKII捏鱼、CDK5、AKT1和GSK3B（糖原合酶激酶 3β）酪耕。
5. 糖皮質(zhì)激素對 COVID-19作用的其他潛在機(jī)制
5.1 嚴(yán)重 COVID-19 中 HPA 軸激活不足
很明顯导梆，HPA 軸的正確激活和隨后皮質(zhì)醇的分泌對于抵抗細(xì)菌敗血癥/休克和潛在致命的病毒感染至關(guān)重要。在流感病毒和細(xì)菌共感染的小鼠模型中迂烁，病毒感染時刺激 HPA 軸/皮質(zhì)酮分泌看尼。
因此，重癥COVID-19患者中也可能出現(xiàn)HPA軸/皮質(zhì)醇分泌激活不足的情況盟步，皮質(zhì)醇產(chǎn)生的減少可能會導(dǎo)致重癥病例或死亡藏斩。與嚴(yán)重的 COVID-19 中糖皮質(zhì)激素不足的可能性一致≈沸荆“短期”施用相對“低”劑量的地塞米松將補充重癥患者腎上腺皮質(zhì)醇分泌不足的情況灾茁，并有助于他們的生存窜觉。
5.2 糖皮質(zhì)激素加速肺再生
眾所周知谷炸，糖皮質(zhì)激素通過促進(jìn)肺泡肺細(xì)胞II 產(chǎn)生肺表面活性劑，而這種物質(zhì)對胎兒肺成熟至關(guān)重要禀挫。因此旬陡，它們在有早產(chǎn)風(fēng)險的孕婦產(chǎn)前使用钓瞭，以避免早產(chǎn)兒出現(xiàn)呼吸窘迫綜合征（IRDS）妹孙。除了對肺表面活性劑的影響外甲雅，糖皮質(zhì)激素還發(fā)揮多種作用來促進(jìn)胎兒肺成熟屹蚊。例如卡辰，糖皮質(zhì)激素刺激肺泡祖細(xì)胞分化為肺泡細(xì)胞I和II箭券，抑制肺泡間質(zhì)細(xì)胞增殖以誘導(dǎo)間質(zhì)變薄毫炉，并調(diào)節(jié)肺泡間質(zhì)中膠原蛋白和彈性蛋白纖維的產(chǎn)生以維持其適當(dāng)?shù)膹椥云妓痢４送獠迹渭?xì)胞 II 是 SARS-CoV-2 感染的直接目標(biāo)廉羔，是維持肺泡液平衡、纖維蛋白溶解和通過充當(dāng)免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞來防御病原體入侵的關(guān)鍵細(xì)胞僻造。它們還通過分化為肺泡細(xì)胞 I 和吞噬凋亡的肺泡細(xì)胞 II 來修復(fù)肺泡上皮層憋他。因此孩饼，SARS-CoV-2 通過 ACE2 對肺細(xì)胞 II 的趨向性可能會影響 COVID-19 肺炎的病理學(xué)，并成為糖皮質(zhì)激素有益作用的基礎(chǔ)竹挡。
5.3 lncRNA 和 RNA 的 N6A 修飾
除了調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)分子相互作用外镀娶，SARS-CoV-2還可能通過改變宿主長非編碼 (lnc) RNA 的活性來改變 GR 作用。 LncRNA 不翻譯成蛋白質(zhì)揪罕，但具有內(nèi)在功能梯码，主要是調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)編碼基因的轉(zhuǎn)錄。已知一些 lncRNA 通過與該受體的相互作用影響 GR 轉(zhuǎn)錄活性好啰。 SARS-CoV-2 通過靶向該系統(tǒng)的多個組件來改變 mRNA 的加工忍些，例如通過影響與宿主 RNA 聚合酶 II 相關(guān)的延伸因子來抑制 mRNA 的轉(zhuǎn)錄延伸，以及阻止 mRNA 結(jié)合核糖核蛋白坎怪。 SARS-CoV-2 對宿主 mRNA 加工的這些作用也可能影響宿主 lncRNA 的產(chǎn)生和亞細(xì)胞定位罢坝，進(jìn)一步調(diào)節(jié)它們對受感染細(xì)胞中 GR 的作用。
RNA 的 N6A 修飾也可能有助于糖皮質(zhì)激素治療重癥 COVID-19 患者搅窿。 N6A 修飾影響 RNA 的各種特性嘁酿，例如它們的亞細(xì)胞定位、翻譯成編碼蛋白的效率和命運男应。 N6A 修飾對 SARS-CoV-2 復(fù)制產(chǎn)生負(fù)面影響闹司，同時促進(jìn)甲型流感病毒等其他一些病毒的傳播。它還通過改變編碼 mRNA 帶有這種化學(xué)修飾的免疫相關(guān)分子的表達(dá)來影響宿主免疫活性沐飘。此外游桩，慢性應(yīng)激/外源性糖皮質(zhì)激素會改變小鼠大腦中 mRNA 的 N6A 修飾，并改變它們的應(yīng)激反應(yīng)耐朴。因此借卧，糖皮質(zhì)激素有可能通過改變病毒 RNA、宿主 mRNA 和lncRNA 的 N6A 修飾筛峭，發(fā)揮保護(hù)效應(yīng)铐刘。
5.4 細(xì)菌共感染
與流感肺炎相比，COVID-19 肺炎與細(xì)菌共感染的發(fā)生率較低影晓。盡管細(xì)菌共感染對糖皮質(zhì)激素治療 COVID-19 效果的影響尚不清楚镰吵，但常理而言，糖皮質(zhì)激素通常會加重細(xì)菌性疾病挂签。因此疤祭，COVID-19 的這一特征可能還有助于糖皮質(zhì)激素對嚴(yán)重 COVID-19 肺炎的有益作用。
6. 總結(jié)與展望
雖然糖皮質(zhì)激素治療傳染病長期失敗饵婆，但是地塞米松能夠有助于治療SARS-CoV-2勺馆。糖皮質(zhì)激素在大多數(shù)傳染病中的治療失敗表明存在一定的副作用。因此，SARS-CoV-2 感染可能具有獨特的特征谓传，使糖皮質(zhì)激素成為有效的治療方法蜈项。SARS-CoV-2 的生命周期和細(xì)胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素信號系統(tǒng)高度關(guān)聯(lián)。SARS-CoV-2通過調(diào)節(jié)各種宿主激酶续挟、RNA 的活性紧卒，抑制先天免疫、改變其生長诗祸、在 G2/M 檢查點阻止細(xì)胞周期并改變細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)跑芳。其中許多因素影響受感染細(xì)胞內(nèi)的 GR 作用。SARS-CoV-2在宿主細(xì)胞中誘導(dǎo)這些變化主要是為了促進(jìn)其復(fù)制直颅，但會意外地調(diào)節(jié) GR 的細(xì)胞內(nèi)作用博个，并有助于糖皮質(zhì)激素對嚴(yán)重 COVID-19 的治療效果。正如其他病毒所報道的那樣功偿，通過 SARS-CoV-2 蛋白與該受體或其轉(zhuǎn)錄輔助因子的相互作用來直接調(diào)節(jié) GR 作用盆佣，但最近在宿主和病毒之間的相互作用網(wǎng)絡(luò)分析中獲得的發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)不支持這種可能性。
