CAR-T細(xì)胞中的TNFRSF共刺激域

腫瘤壞死因子受體超家族（TNFRSF）是一個(gè)龐大而重要的免疫調(diào)節(jié)家族厕倍，為許多免疫效應(yīng)細(xì)胞提供關(guān)鍵的共刺激信號(hào)竭业。每一個(gè)共刺激TNFRSF成員在不同類型的細(xì)胞和免疫反應(yīng)的不同階段都有不同的表達(dá)譜和獨(dú)特的功能影響成艘。利用TNFRSF介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)進(jìn)行腫瘤免疫治療已成為一個(gè)重要的領(lǐng)域爪飘。

嵌合抗原受體（CAR）-T細(xì)胞治療可能是過(guò)去十年免疫治療中最重大的突破，隨著CAR-T細(xì)胞技術(shù)越來(lái)越成熟砌左，CAR結(jié)構(gòu)的組成脖咐，特別是細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域也在不斷進(jìn)化铺敌。第一代（G1）CAR-T細(xì)胞結(jié)構(gòu)包含腫瘤相關(guān)抗原的高親和力單鏈抗體（scFv）、跨膜結(jié)構(gòu)域和唯一的細(xì)胞內(nèi)TCR-ζ或FcR-γ結(jié)構(gòu)域屁擅。G1 的臨床益處有限偿凭，主要是由于其增殖能力低和體內(nèi)細(xì)胞毒性有限。為了克服這一缺點(diǎn)派歌，第二代（G2）CAR結(jié)構(gòu)配備了額外的細(xì)胞內(nèi)共刺激結(jié)構(gòu)域弯囊，最顯著的是CD28或TNFRSF成員4-1BB。這些G2 CARs被證明是非常有效的胶果，幾種CAR-T產(chǎn)品在治療血液瘤方面獲得了監(jiān)管部門的批準(zhǔn)匾嘱。

第三代（G3）CAR-T結(jié)構(gòu)包含了共刺激結(jié)構(gòu)域的組合，而第四代（G4）和第五代（G5）CAR-T細(xì)胞包含額外的共刺激結(jié)構(gòu)域早抠，在抗原識(shí)別時(shí)誘導(dǎo)表達(dá)細(xì)胞因子（例如IL-12）霎烙，或包含某些細(xì)胞因子受體的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（例如，截短的IL-2受體β鏈和STAT3結(jié)合部分）蕊连。在此悬垃，我們來(lái)一起回顧了TNFRSF的細(xì)胞內(nèi)共刺激結(jié)構(gòu)域在增強(qiáng)和調(diào)節(jié)CAR-T細(xì)胞活性方面的應(yīng)用。

4-1BB的共刺激結(jié)構(gòu)域

4-1BB是一種關(guān)鍵的共刺激受體甘苍，在TCR-MHC相互作用時(shí)的T細(xì)胞上快速上調(diào)尝蠕。其配體4-1BBL在抗原呈遞細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞）上表達(dá)。4-1BBL與4-1BB的結(jié)合導(dǎo)致TRAF1羊赵、TRAF2和TRAF3向4-1BB的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域募集趟佃。隨后，形成了包含多種蛋白質(zhì)（包括激酶和泛素連接酶）的4-1BB信號(hào)復(fù)合體昧捷，并最終啟動(dòng)關(guān)鍵信號(hào)通路闲昭，如NF-kB和PI3K-AKT。最終靡挥，4-1BB信號(hào)誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的增殖序矩、促炎細(xì)胞因子的分泌以及效應(yīng)和記憶T細(xì)胞（Tm）的擴(kuò)增。

4-1BB的細(xì)胞質(zhì)信號(hào)結(jié)構(gòu)域是CAR-T細(xì)胞結(jié)構(gòu)中應(yīng)用最早跋破、探索最多的TNFRSF成員簸淀。與CD28 CAR-T細(xì)胞相比，4-1BB共刺激產(chǎn)生具有明顯代謝特征的CAR-T細(xì)胞毒返，如T細(xì)胞表面GLUT1表達(dá)減少和線粒體呼吸增加租幕。這些差異也反映在CAR-T細(xì)胞表型和功能上。例如拧簸，CD19靶向CAR-T細(xì)胞中的4-1BB共刺激在小鼠模型中產(chǎn)生了更有效的B-ALL清除劲绪，并且4-1BB CAR-T比CD28共刺激的CAR-T細(xì)胞持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。

目前，共有三種使用了4-1BB的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品贾富，即Tisagenelecluel（Kymriah）歉眷、Liscabatagene-Maraluel（BREYANZI）和Idecabatgene-Vicluel（ABECMA），已獲得FDA批準(zhǔn)颤枪。Tisagenlecleucel是一種CD19靶向G2 CAR-T細(xì)胞汗捡，在93例DLBCL患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，其產(chǎn)生了強(qiáng)大的藥效（52%畏纲，ORR扇住；40%，CR霍骄；12%台囱，PR）。此外读整，觀察到強(qiáng)烈但可控的3級(jí)或4級(jí)副作用，如89.7%的患者出現(xiàn)可逆性細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）咱娶，9名患者出現(xiàn)可逆性神經(jīng)精神事件（31%）米间。

Liscabatagene-Maraluel是另一種CD19靶向的G2 CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，含有4-1BB結(jié)構(gòu)域膘侮，額外表達(dá)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的截?cái)喟姹厩＿@種設(shè)計(jì)考慮到安全性，在需要時(shí)琼了，可以使用Cetuximab清除CAR-T細(xì)胞逻锐。在對(duì)256例復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，其ORR和CR分別為73% 和53%雕薪。

第三種4-1BB CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品IdecabtageneVicluel是FDA批準(zhǔn)的第一種治療多發(fā)性骨髓瘤的CAR-T細(xì)胞療法昧诱，其靶向多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞上表達(dá)的B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）。在難治性和復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤（rrMM）患者中的II期臨床試驗(yàn)中所袁，其ORR為73%盏档，CR達(dá)到33%，26%的患者達(dá)到了最小殘留病灶（MRD）陰性狀態(tài)燥爷。此外蜈亩，在另一項(xiàng)3期研究（NCT03651128）中，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比前翎，Idecabtagene顯著改善了ORR（76.4% vs 32.2%）稚配、PFS（11.6vs 3.5個(gè)月）和OS（20.2 vs 14.7個(gè)月）。

為了將T細(xì)胞效應(yīng)器功能與T細(xì)胞記憶誘導(dǎo)結(jié)合起來(lái)港华，并實(shí)現(xiàn)更持久的臨床反應(yīng)道川，已經(jīng)開(kāi)發(fā)出包含CD28和4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域的G3CAR-T結(jié)構(gòu)。與G2 CAR-T細(xì)胞相比，G3 CAR-T細(xì)胞的治療觸發(fā)了重要細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子（如LAT愤惰、ZAP-70苇经、SYK和ERK）的更多磷酸化。因此宦言，G3 CAR-T細(xì)胞產(chǎn)生更多的IL-2扇单，具有更高的增殖能力和更好的體內(nèi)持久性。

幾項(xiàng)研究探索了4-1BB G3 CAR-T細(xì)胞的臨床應(yīng)用奠旺，在四名復(fù)發(fā)性惰性B細(xì)胞或套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者中進(jìn)行了一項(xiàng)小型試驗(yàn)蜘澜，以測(cè)試針對(duì)靶向CD20的CD28和4-1BB G3CAR-T細(xì)胞的安全性，該試驗(yàn)證明其總體上安全且耐受性良好响疚。值得注意的是鄙信，其中2名患者CR，并且在12個(gè)月和24個(gè)月內(nèi)沒(méi)有進(jìn)展忿晕，即使在輸注后1年装诡，血液中也能檢測(cè)到CAR-T細(xì)胞。此外践盼，針對(duì)其他靶點(diǎn)的G3 CAR-T細(xì)胞也進(jìn)行了評(píng)估鸦采。例如，前列腺癌靶抗原（PSMA）G3 CD28和4-1BB CAR-T細(xì)胞也顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤活性咕幻。

總之渔伯，在CAR-T細(xì)胞結(jié)構(gòu)中加入4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域可改善CAR-T細(xì)胞的體內(nèi)持久性，增強(qiáng)記憶形成肄程，并降低耗竭標(biāo)記物的表達(dá)锣吼。在結(jié)合4-1BB和CD28共刺激的G3 CAR-T細(xì)胞構(gòu)建中，與G2 CAR-T細(xì)胞相比蓝厌，獲得了更高的增殖能力和更好的體內(nèi)持久性玄叠。并且迄今為止發(fā)現(xiàn)CD28和4-1BB G3 CAR-T細(xì)胞安全且耐受性良好。然而褂始，考慮到CAR-T細(xì)胞應(yīng)用中的某些共刺激結(jié)構(gòu)域用于治療特定類型的癌癥诸典，因此，在得出明確結(jié)論之前應(yīng)小心謹(jǐn)慎崎苗。

OX40的共刺激結(jié)構(gòu)域

另一個(gè)被探索作為CAR-T細(xì)胞共刺激劑的TNFRSF成員是OX40狐粱。OX40僅在MHC-TCR參與時(shí)在T細(xì)胞上上調(diào)，OX40信號(hào)增加T細(xì)胞的持久性并誘導(dǎo)記憶性T細(xì)胞（Tm）的形成胆数。OX40信號(hào)還觸發(fā)克隆擴(kuò)增并上調(diào)抗凋亡蛋白的表達(dá)肌蜻，如Bcl-2、Bcl-xL和Bfl-1必尼，從而促進(jìn)活化T細(xì)胞的存活蒋搜。

OX40和4-1BB在功能上有許多相似之處篡撵，但它們?cè)谡{(diào)節(jié)CD4+和CD8+T細(xì)胞反應(yīng)方面存在明顯的活性差異。OX40和4-1BB實(shí)際上在腺病毒感染時(shí)調(diào)節(jié)CD8+ T細(xì)胞克隆擴(kuò)增方面具有相反的作用豆挽，OX40缺陷的CD8+T細(xì)胞顯示CD8+T細(xì)胞擴(kuò)增減少育谬，而4-1BB缺陷的CD8+T細(xì)胞實(shí)際上表現(xiàn)出高反應(yīng)性，導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞數(shù)量增加帮哈。此外膛檀，T細(xì)胞分化為功能性效應(yīng)細(xì)胞需要OX40，而4-1BB導(dǎo)致啟動(dòng)早期分化水平降低娘侍。

與CD28 G2 CAR-T相比咖刃，OX40G2 CAR-T細(xì)胞產(chǎn)生更多IFN-γ、同等水平的IL-2和類似的CAR-T細(xì)胞增殖反應(yīng)憾筏。更重要的是嚎杨，OX40 G2 CAR-T細(xì)胞產(chǎn)生的IL-10水平顯著降低。相應(yīng)地氧腰，與CD28 G2 CAR-T細(xì)胞相比枫浙，針對(duì)癌胚抗原（CEA）的G3 CAR-T細(xì)胞中CD28與OX40的聯(lián)合刺激降低了IL-10的水平，并阻止了CAR-T細(xì)胞的自動(dòng)抑制容贝。此外自脯，CD28/OX40共刺激使CAR-T細(xì)胞在重復(fù)抗原結(jié)合時(shí)免于激活誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。

許多早期證據(jù)表明OX40是一種很有希望用于CAR-T細(xì)胞的共刺激結(jié)構(gòu)域斤富。它能防止自身抑制，拯救活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡锻狗，以及優(yōu)越的細(xì)胞毒性活性满力。目前，靶向雙唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂（GD2）陽(yáng)性實(shí)體癌（如黑色素瘤轻纪、神經(jīng)母細(xì)胞瘤油额、骨肉瘤和一些其他肉瘤）的CD28/OX40CAR-T細(xì)胞是正在治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的臨床試驗(yàn)（NCT02107963）中進(jìn)行評(píng)估。

CD27的共刺激結(jié)構(gòu)域

CD27的表達(dá)存在于CD4+和CD8+T細(xì)胞刻帚、NK細(xì)胞和啟動(dòng)的B細(xì)胞上潦嘶。CD27的配體CD70在抗原呈遞細(xì)胞上表達(dá)，包括DC和巨噬細(xì)胞崇众。在激活T細(xì)胞上的CD27后掂僵，下游信號(hào)通過(guò)NF-κB誘導(dǎo)激活，導(dǎo)致T細(xì)胞活化顷歌、分化和克隆擴(kuò)增锰蓬。

與G1 CAR T細(xì)胞相比，在SKOV3人卵巢癌細(xì)胞-小鼠模型中眯漩，CD27 G2 CAR-T細(xì)胞具有增強(qiáng)的抗原刺激效應(yīng)器功能芹扭、上調(diào)抗凋亡蛋白的表達(dá)、增強(qiáng)的體內(nèi)持久性和增強(qiáng)的腫瘤消退。在該模型中惧所，CD27 G2 CAR-T細(xì)胞和4-1BB或CD28 G2 CAR-T細(xì)胞之間未觀察到差異陪毡。然而，與CD28介導(dǎo)的共刺激相比轮锥，CD27共刺激增強(qiáng)了CAR-T細(xì)胞的持久性矫钓。

臨床上，在34例神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者中交胚，以GD2為靶向的CD27/CD28 CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)生15%的PR和38%的SD份汗，一年生存率為74%。在另一項(xiàng)最近關(guān)于CD27/CD28 CAR-T細(xì)胞的臨床研究中蝴簇，CLL1靶向CAR-T細(xì)胞在AML患者中被證明是安全的杯活。令人印象深刻的是，在這項(xiàng)研究的四名患者有3名顯示CR熬词，MRD陰性旁钧，可以繼續(xù)進(jìn)行造血干細(xì)胞移植（HSCT）。這些患者的副作用僅限于1至2級(jí)CRS互拾。

值得注意的是歪今，激活CD27也可誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞的終末分化、耗竭和凋亡颜矿。事實(shí)上寄猩，IL13Rα2靶向的G2 4-1BB CAR-T細(xì)胞表面組成性表達(dá)的CD27分子大大減少了CAR-T細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)其耗竭和凋亡骑疆。

總之田篇，CD27介導(dǎo)的共刺激可以增強(qiáng)不同的CAR-T細(xì)胞特征，如CAR-T細(xì)胞的持久性和細(xì)胞毒性箍铭。臨床上泊柬，CD27/CD28共刺激組合在神經(jīng)母細(xì)胞瘤、AML和淋巴瘤患者中產(chǎn)生了令人印象深刻的反應(yīng)诈火。然而兽赁，在CAR-T細(xì)胞結(jié)構(gòu)中，CD27和其他共刺激分子的組合也應(yīng)仔細(xì)考慮冷守，以避免終末分化和耗竭刀崖。

CD40的共刺激結(jié)構(gòu)域

CD40在髓源性抗原呈遞細(xì)胞上表達(dá)，如樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）教沾、粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞蒲跨。CD40配體（CD40L）主要在活化的T細(xì)胞和NK細(xì)胞上表達(dá)。在APC上授翻，CD40與CD40L的結(jié)合激活抗原呈遞和共刺激信號(hào)或悲，從而促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的激活和擴(kuò)增孙咪。

在最初的研究中，無(wú)論是G2型還是帶有CD28結(jié)構(gòu)域的G3型巡语，CD40或4-1BB CAR-T細(xì)胞之間的抗原特異性靶細(xì)胞殺傷均未觀察到差異翎蹈。然而，與4-1BB共刺激相比男公，CD40共刺激確實(shí)觸發(fā)了更強(qiáng)的NF-κB激活荤堪。

為了增強(qiáng)共刺激信號(hào)，CD40 CAR-T細(xì)胞已與CAR結(jié)構(gòu)中的其他共刺激分子結(jié)合枢赔，例如與B細(xì)胞信號(hào)部分的CD79A結(jié)合澄阳，這兩種受體都激活下游的NF-κB、NFAT和AP-1信號(hào)踏拜。與CD28或4-1BB共刺激的CAR-T細(xì)胞相比碎赢，CD79A/CD40CAR-T細(xì)胞在體外與CD19表達(dá)細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，NF-κB和p38活性升高速梗，增殖更多肮塞。在接種Raji腫瘤細(xì)胞的小鼠中，與CD28或4-1BB共刺激的CAR-T細(xì)胞相比姻锁，CD79A/CD40共刺激的CAR-T細(xì)胞也具有更好的抗腫瘤活性和增殖活性枕赵。

HEVM和GITR的共刺激結(jié)構(gòu)域

HVEM和GITR最近也被納入到CAR-T細(xì)胞結(jié)構(gòu)中。HVEM具有免疫刺激和免疫抑制功能位隶，并與配體CD160拷窜、BTLA、LIGHT和LTα相互作用涧黄。HVEM在各種免疫細(xì)胞上表達(dá)装黑，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞弓熏、NK細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞。HVEM與LIGHT或LTα的結(jié)合導(dǎo)致T細(xì)胞活化和增殖糠睡，而HVEM與T細(xì)胞表達(dá)的BTLA的結(jié)合抑制T細(xì)胞活化挽鞠。此外，HVEM還調(diào)節(jié)CD8+T細(xì)胞的效應(yīng)器和記憶形成狈孔。

到目前為止信认，HVEM作為CAR-T細(xì)胞的共刺激結(jié)構(gòu)域僅被報(bào)道過(guò)一次，與對(duì)照CD28或4-1BB G2 CAR-T細(xì)胞相比均抽，HVEM G2 CAR-T細(xì)胞表現(xiàn)出增強(qiáng)的抗腫瘤細(xì)胞毒性和促炎細(xì)胞因子生成嫁赏，例如IL-2、TNF-α和IFN-γ油挥。此外潦蝇，HVEMG2 CAR-T細(xì)胞中的CAR-T耗竭降低款熬，并且檢測(cè)到Tcm和Tem細(xì)胞的等效百分比。相比之下攘乒，在CD28和4-1BB CAR-T細(xì)胞中贤牛，Tem和Tcm亞群分別高度富集。因此则酝，HVEM G2 CAR-T細(xì)胞似乎產(chǎn)生了更平衡的CAR-T細(xì)胞表型殉簸。有趣的是，在體外的HVEM CAR-T細(xì)胞中檢測(cè)到糖酵解和線粒體呼吸水平增強(qiáng)沽讹。因此般卑，HVEM共刺激似乎增加了能量代謝，這一特征與T細(xì)胞耗竭減少正相關(guān)爽雄。

CAR-T共刺激域的另一個(gè)TNFRSF成員是GITR蝠检。與4-1BB或OX40不同，GITR在T細(xì)胞上呈組成性表達(dá)盲链，在CD4/CD25/Foxp3陽(yáng)性Treg上的表達(dá)高于幼稚或記憶性T細(xì)胞蝇率。此外，在TCR激活后刽沾，效應(yīng)T細(xì)胞上GITR的表達(dá)上調(diào)本慕。GITR激動(dòng)劑抑制Treg的抑制活性并提高效應(yīng)T細(xì)胞的存活率。

在EGFR靶向的CAR-T細(xì)胞中侧漓，GITR共刺激產(chǎn)生的抗腫瘤活性與各種腫瘤細(xì)胞系中CD28或4-1BB G2 CAR-T細(xì)胞相當(dāng)锅尘，甚至更強(qiáng)。靶向CD19的GITR G2 CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)也顯著抑制了Raji腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)布蔗。此外藤违，與共刺激CAR-T結(jié)構(gòu)域DAP-10、CD28纵揍、4-1BB顿乒、ICOS和OX40相比，GITR共刺激在T細(xì)胞淋巴瘤和黑色素瘤模型體內(nèi)表現(xiàn)出更強(qiáng)的細(xì)胞毒性泽谨。然而璧榄，與CD28 CAR-T細(xì)胞相比，GITR共刺激確實(shí)減少了TNF-α吧雹、IL-2和Th17相關(guān)細(xì)胞因子的分泌骨杂，并誘導(dǎo)了更分化的效應(yīng)器表型，同時(shí)降低了體內(nèi)持久性雄卷。

總結(jié)與展望

在CAR-T細(xì)胞中添加的各種TNFRSF成員的共刺激域中搓蚪，不同的TNFRSF成員之間具有明顯優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)。顯然丁鹉，通過(guò)選擇和/或組合不同的共刺激域妒潭，可以極大地影響和驅(qū)動(dòng)CAR-T細(xì)胞的效果悴能。

在這方面，在最近的比較中杜耙，臨床產(chǎn)品中通常使用的CD28和4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域明顯優(yōu)于其它共刺激結(jié)構(gòu)域搜骡，包括OX40、ICOS或CD27佑女。因此记靡，進(jìn)一步工程化CAR-T細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域可能產(chǎn)生增強(qiáng)的功能。例如团驱，OX40共刺激結(jié)構(gòu)域類似于4-1BB摸吠，可用于增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的持久性，但與CD28共刺激結(jié)構(gòu)域相比嚎花，其對(duì)效應(yīng)器功能的激活減少寸痢。GITR共刺激結(jié)構(gòu)域可用于驅(qū)動(dòng)效應(yīng)器功能，但與CD28一樣紊选，與持久性降低有關(guān)啼止。此外，在激發(fā)持久的抗癌反應(yīng)方面兵罢，OX40共刺激被證明優(yōu)于4-1BB共刺激献烦，而CD40 CAR-T細(xì)胞似乎對(duì)內(nèi)源性免疫也有強(qiáng)烈的刺激作用。

特別是卖词，G3或G4 CAR-T細(xì)胞中不同共刺激結(jié)構(gòu)域的組合可能產(chǎn)生額外的臨床益處巩那，因?yàn)椴煌腃AR-T細(xì)胞功能可以組合以產(chǎn)生協(xié)同活性。例如此蜈，通過(guò)結(jié)合CD28和OX40共刺激結(jié)構(gòu)域即横，早期效應(yīng)器表型與持久性和持久性抗腫瘤反應(yīng)相結(jié)合，優(yōu)于CD28/4-1BB結(jié)合的CAR-T細(xì)胞裆赵。在另一種G3 CAR-T細(xì)胞方法中东囚，CD28分別結(jié)合4-1BB和CD40的共刺激，后者顯示出最有效的共刺激效應(yīng)战授。

此外舔庶，除了確定要選擇CAR-T細(xì)胞結(jié)構(gòu)中TNFRSF家族的哪個(gè)成員外，還應(yīng)注意ICD結(jié)構(gòu)域的順序陈醒、要選擇哪個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域以及鉸鏈/間隔區(qū)的設(shè)計(jì)。共刺激域在CAR結(jié)構(gòu)中的定位可以極大地影響CAR-T細(xì)胞的功能瞧甩，并決定是否可以從共刺激域獲得額外的益處钉跷。

最后，還要考慮TME的影響肚逸。最近的研究表明爷辙，用環(huán)磷酰胺預(yù)處理可有效地修飾免疫抑制性TME彬坏，從而在轉(zhuǎn)移性前列腺癌和胰腺癌模型中產(chǎn)生靶向PSCA的4-1BB CAR-T細(xì)胞的持久治療反應(yīng)。此外膝晾，調(diào)節(jié)CAR-T也可能有助于修飾TME栓始，OX40 G2 CAR-T細(xì)胞產(chǎn)生的抗炎分子IL-10水平明顯低于CD28 G2 CAR-T細(xì)胞。與CD28 G2 CAR-T細(xì)胞相比血当，G3 CAR-T細(xì)胞中的CD28聯(lián)合OX40刺激也降低了IL-10水平幻赚，并阻止了CAR-T細(xì)胞的自動(dòng)抑制。因此臊旭，CD28和OX40聯(lián)合刺激可能適用于靶向免疫抑制TME的CAR-T細(xì)胞落恼。

不同TNFRSF成員的不同作用仍在探索中，我們對(duì)這一獨(dú)特家族的理解可能還存在差距离熏。盡管如此佳谦，這些成員的全部潛力被釋放只是時(shí)間問(wèn)題，無(wú)論是單獨(dú)還是與其他TNFRSF成員聯(lián)合使用滋戳。很明顯毫無(wú)疑問(wèn)钻蔑，在下一代CAR-T細(xì)胞中，TNFRSF成員將繼續(xù)發(fā)揮核心奸鸯、多樣和重要的作用咪笑。

參考文獻(xiàn)：

1.?The Implementation of TNFRSF Co-StimulatoryDomains in CAR-T Cells for Optimal Functional Activity. Cancers (Basel).?2022Jan; 14(2): 299.