Cadwell, K. (2016). "Crosstalk between autophagy and inflammatory signalling pathways: balancing defence and homeostasis." Nature Reviews Immunology 16: 661.

自噬概述

自噬小體（autophagosome）的生物合成與自噬相關(guān)蛋白。

自噬小體的生成是由三個(gè)重要的蛋白復(fù)合物介紹的骚亿，分別為：

1. ULK1復(fù)合物下隧，由ULK1胁附，F(xiàn)IP200，ATG13诲泌，ATG101構(gòu)成氏仗，

2. PI3KC3復(fù)合物，全稱為phosphoinositide 3?kinase catalytic subunit type III葛闷，由beclin1憋槐， VPS34（Vacuolar protein sorting 34）,VPS15和ATG14L構(gòu)成双藕；

3. ATG16L1復(fù)合物，由ATG16L1阳仔，ATG5和ATG12構(gòu)成忧陪。

通過使用饑餓這種手段抑制mOTRC1（全稱為mechanistic target of rapamycin complex 1)，就能使ULK1復(fù)合物激活PI3KC復(fù)合物近范。在ER-Golgi中間產(chǎn)物的表面或其它的膜上就會(huì)形成富含Ptdlns3P的區(qū)域嘶摊，Ptdlns3P結(jié)合蛋白WIPI2就會(huì)招募ATG16L1復(fù)合物到自噬小體的前體結(jié)構(gòu)上。UBL分子ATG12偶聯(lián)到ATG5上评矩，隨后就是ATG7叶堆，ATG10，最終通過這樣的泛素樣（UBL斥杜，ubiquitin-like）偶聯(lián)反應(yīng)形成ATG16L1復(fù)合物虱颗，ATG16L1以非共價(jià)的形式與ATG5-ATG12偶聯(lián)。與此同時(shí)蔗喂，另外一個(gè)UBL分子是LC3忘渔，它被ATG4蛋白水解酶加工，經(jīng)歷第二波UBL偶聯(lián)缰儿，此時(shí)的反應(yīng)涉及ATG7和ATG3畦粮。ATG16L1復(fù)合物與LC3和PE（phosphatidylethanolamine）偶聯(lián)，完成這個(gè)反應(yīng)乖阵。LC3-PE介導(dǎo)膜的錨定宣赔，以及通過招募多個(gè)來源的膜（這些膜的來源可能含有跨膜蛋白ATG9L1的內(nèi)體囊泡），并與這些膜進(jìn)行融合瞪浸，最終導(dǎo)致自身融合儒将，誘導(dǎo)自噬小體的形成。再接著默终，在VPS（class C vacuolar protein sorting）與SNARE樣蛋白的介導(dǎo)下椅棺，自噬小體與溶酶體融合犁罩，將自噬小體內(nèi)部的物質(zhì)降解。

注：mTOR參與自噬两疚，在營(yíng)養(yǎng)豐富這種正常情況下床估，mTOR高度磷酸化ATG13，并抑制ATG13的活性诱渤，當(dāng)抑制mTOR時(shí)丐巫，就會(huì)導(dǎo)致ATG13去磷酸化，開啟自噬勺美。

自噬與免疫

自噬可以清除病原體递胧，由病原體誘導(dǎo)的自噬稱為異噬（xenophagy）。異噬依賴于接頭分子與病原體相互作用赡茸。參與異噬的分子有Sequestosome 1（簡(jiǎn)稱為SQSTM1缎脾，也叫p62），NDP52占卧，optineurin（OPTN）與TAX1結(jié)合蛋白1（TAX1BP1遗菠，TAX1-binding protein 1），這些分子可以與LC3結(jié)合华蜒，并與宿主的一些分子協(xié)同發(fā)揮作用辙纬，例如宿主的一些分子可以與包含了Salmonella的囊泡相互作用，這些分子包括ubiquitin與galectin8叭喜。這些結(jié)合事件會(huì)誘導(dǎo)宿主細(xì)胞內(nèi)分離的膜（isolation membrane）在細(xì)菌周圍生長(zhǎng)贺拣，最終將細(xì)胞包裹在自噬小體中。自噬是宿主細(xì)胞的一個(gè)最重要的防御機(jī)制的證據(jù)就是捂蕴，許多入侵的病原體能編碼一些毒力因子譬涡，這些毒力因子能對(duì)抗宿主的自噬途徑，例如Legionella pneumophila就能編碼RavZ启绰，它能誘導(dǎo)LC3的去偶聯(lián)昂儒。此外，enteroviruses也能利用自噬提供的膜結(jié)構(gòu)來增強(qiáng)其在細(xì)胞-細(xì)胞之間的擴(kuò)散委可。

自噬機(jī)制的一些非經(jīng)典功能（non-canonical function）能內(nèi)化一些病原體（后文稱為非經(jīng)典自噬）渊跋。例如LC3結(jié)合的吞噬作用（LAP，LC3-associated phagocytosis）能介導(dǎo)吞噬體成熟着倾，它也需要許多與經(jīng)典自噬（conventional autophagy）相同的蛋白來發(fā)揮作用拾酝，但是非經(jīng)典自噬并不形成自噬小體。IFN-γ也能誘導(dǎo)另外一種形式的非經(jīng)典自唾卡者，這種自噬并不形成溶酶體蒿囤，它能抑制norovirus與Toxoplasma gondii在巨噬細(xì)胞中的復(fù)制。在T.gondii感染時(shí)崇决，ATG16L1復(fù)合物與LC3會(huì)招募p47免疫結(jié)合GTPases（IRGs,guanylate-binding proteins ）與p65鳥苷酸相關(guān)蛋白（GBPs材诽， immunity-related GTPases） 打破蟲空泡（parasitophorous）底挫。雖然現(xiàn)在還不清楚經(jīng)典自噬與非經(jīng)典自噬是滯涉及宿主的防御功能，但是自噬蛋白仍然是開發(fā)抗感染藥物的候選靶點(diǎn)脸侥。實(shí)際上建邓，使用能透過細(xì)胞的beclin1肽段來誘導(dǎo)自噬能夠保護(hù)宿主細(xì)胞免受一些病原體的感染，這些病原體包括chikungunya病毒與WNV睁枕。

非經(jīng)典自噬途徑與免疫

? LAP介導(dǎo)吞噬體的成熟官边，這些吞噬體中含有TLR配體，這種途徑不依賴于ULK1復(fù)合物外遇，但是需要rubicon與PI3KC結(jié)合注簿。Brucella abortus對(duì)對(duì)抗ULK1和PI3KC復(fù)合物，但無法對(duì)抗ATG16L1或LC3跳仿，此類病原體會(huì)形成一個(gè)含有病原體的囊泡诡渴，這類囊泡含有單層膜或雙層膜結(jié)構(gòu)。在Toxoplasma gondii感染過程中塔嬉，招募IFN-γ的效應(yīng)分子玩徊，例如IRG與GBP到蟲空泡的過程需要ATG16L1復(fù)合物的參與，但是此過程不形成自噬小體與溶酶體谨究。這一類似的過程還涉及IFNγ抑制noroviurs的復(fù)制。

除了非經(jīng)典自噬途徑外泣棋，還有一些涉及自噬蛋白能發(fā)揮非經(jīng)典自噬胶哲，經(jīng)典自噬功能的案例。在Mycobacterium tuberculosis感染過程中潭辈，ATG5能抑制中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的肺部損傷鸯屿，這種保護(hù)并不涉及ATG16L1復(fù)合物的形成，目前還不清楚ATG5的這種作用是否代表了另外一種形式的非經(jīng)典自噬把敢。Coronavirus的復(fù)制發(fā)生了ER來源的膜寄摆，此膜被非偶聯(lián)形式的LC3修改，它并不需要其余自噬機(jī)制成員的參與修赞。ATG9L1能抑制DNA對(duì)STING的刺激婶恼，此過程不涉及LC3的偶聯(lián)機(jī)制。在缺陷ATG9L1與ULK1和和PI3KC復(fù)合物亞基的情況下柏副，LC3可以能被招募到含有Salmonella spp的雙層膜結(jié)構(gòu)上勾邦，這種現(xiàn)象挑戰(zhàn)了原先的假設(shè)，即在異噬過程中割择，由饑餓誘導(dǎo)的自噬機(jī)制的保守機(jī)制眷篇。此外，ATG16L1對(duì)NOD1與NOD2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制作用并不依賴于此蛋白本身的自噬功能荔泳。CD4+T細(xì)胞能識(shí)別包含有T.gondii的樹突細(xì)胞依賴于ATG5蕉饼，而非ATG7虐杯。這種發(fā)現(xiàn)并不意外，因?yàn)锳TG5融合到ATG16L1復(fù)合物中要依賴于ATG7昧港，這說明在DC中厦幅，ATG5可能還有其它的機(jī)制。上述的這些發(fā)現(xiàn)共同說明了慨飘，在一個(gè)特定的免疫應(yīng)答過程中确憨，一個(gè)自噬蛋白并不能簡(jiǎn)單地以經(jīng)典自噬或非經(jīng)典自噬途徑來區(qū)分。

自噬與免疫信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的匯合

在細(xì)菌感染期間瓤的，氨基酸的消耗會(huì)誘發(fā)自噬休弃，這就存在這樣一種可能性，即感知營(yíng)養(yǎng)成分的變化是一種由感染誘發(fā)自噬的古老機(jī)制圈膏。隨著免疫系統(tǒng)的進(jìn)貨塔猾，自噬與相關(guān)的信號(hào)通路已經(jīng)被整合成了復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，它們共同構(gòu)成了宿主多元的防御系統(tǒng)稽坤。在不同的環(huán)境中丈甸，宿主細(xì)胞內(nèi)的DAMP與DAMP能誘導(dǎo)或抑制自噬。此外尿褪，自噬還能對(duì)PAMP和DAMP的識(shí)別進(jìn)行反饋睦擂，用于抑制過度的免疫應(yīng)答。

上圖：TLR與NLR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與自噬之間的交叉對(duì)話杖玲。

當(dāng)一些外源物質(zhì)顿仇，例如ATP，細(xì)菌毒素摆马，尿酸結(jié)晶進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)時(shí)臼闻，就會(huì)導(dǎo)致線粒體損傷，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體釋放出ROS和mtDNA囤采，這兩種物質(zhì)能激活NLRP3炎性小體述呐。自噬會(huì)將受損的線粒體進(jìn)行隔離，NLRP3結(jié)合蛋白ASC會(huì)阻止由caspase1介導(dǎo)的pro-IL-1β與pro-IL-18進(jìn)入活化狀態(tài)蕉毯，避免細(xì)胞進(jìn)入焦亡(pyroptosis)乓搬。細(xì)胞質(zhì)中的NOD2會(huì)識(shí)別細(xì)菌的肽多糖，以及病毒的RNA恕刘，接著誘導(dǎo)自噬缤谎，或者是通過RIP2（receptor-interacting? protein 2）或直接招募ATG16L1與免疫相關(guān)的GTPase家族M蛋白(IRGM，immunity-related GTPase family M protein）來誘導(dǎo)自噬褐着。LC3結(jié)合蛋白坷澡，例如SQSTM1(sequestosome 1），OPTN(optineurin）和NDP52調(diào)控了細(xì)菌進(jìn)入自噬小體含蓉，它們能夠識(shí)別受損的囊泡或由泛素與galectin8（GAL8）介導(dǎo)的受損的線粒體频敛。除了抑制病原體的復(fù)制外项郊，自噬還能減少LPS向細(xì)胞質(zhì)中泄漏，避免激活caspase 11炎性小體斟赚。當(dāng)LPS激活TLR4后着降，MYD88與TRIF（ TIR-domain-containing adaptor protein inducing IFNβ）通過TRAF6和TRAF3進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，通過K63結(jié)合的多聚泛素化來促進(jìn)自噬拗军，將beclin1從抑制狀態(tài)釋放任洞，通過TBK1的泛素化來對(duì)OPTN進(jìn)行磷酸化，并激活发侵，誘導(dǎo)NF-kappaB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與SQSTM1和自噬小體的成熟相關(guān)的DNA損傷調(diào)控自噬調(diào)節(jié)蛋白1（DRAM1）的轉(zhuǎn)錄交掏。TLR2和FcγR受體能識(shí)別內(nèi)化的真菌多糖與免疫復(fù)合物，觸發(fā)LC3相關(guān)的吞噬作用刃鳄。隨著吞噬體的酸化盅弛，真菌類病原體會(huì)被降解，激活TLR9叔锐，通過IRF7誘導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)挪鹏。

NLR是細(xì)胞質(zhì)中的PAMP和DAMP，許多NLR是炎性小體的亞基愉烙，它們介導(dǎo)IL-1β和IL-18的生成讨盒，觸發(fā)細(xì)胞焦亡。線粒體自噬是一種選擇性自噬形式齿梁，它能移除受損的線粒體催植，通過阻止線粒體來源的ROS與mtDNAd的積累來抑制IL-1β和IL-18的生成。

自噬與細(xì)胞因子之間的交集勺择。

a- 自噬可以調(diào)控細(xì)胞因子的產(chǎn)生，也會(huì)被細(xì)胞因子調(diào)控伦忠。RIG-I識(shí)別病毒的RNA省核，誘導(dǎo)線粒體ROS的產(chǎn)生，以及MAVS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)昆码，導(dǎo)致IFN-I轉(zhuǎn)錄气忠。NLRX1會(huì)誘導(dǎo)ATG16L1復(fù)合物與延伸因子Tu（TUFM， elongation factor Tu, mitochondria）招募到線粒體上赋咽，促進(jìn)線粒體自噬旧噪，通過清除MAVS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)平臺(tái)來抑制MAVS與ROS。

b- cGSA識(shí)別細(xì)胞質(zhì)中的DNA脓匿，產(chǎn)生cyclic dinucleotide淘钟，被STING識(shí)別，誘導(dǎo)IFN-I的產(chǎn)生陪毡。cGAS激活ULK米母，后者介導(dǎo)STING的抑制勾扭。引自，beclin1與cGAS結(jié)合铁瞒，通過PI3KC3來誘導(dǎo)自噬妙色，它會(huì)清除細(xì)胞質(zhì)DNA，同時(shí)抑制cGAS依賴的IFN-I的產(chǎn)生慧耍。

c- IFNγ通過JAK1身辨，JAK2和p38誘導(dǎo)自噬。線粒體自噬能強(qiáng)化這個(gè)通路芍碧，線粒體會(huì)降低ROS煌珊，進(jìn)而降低SHP2的活性（ROS能激活SHP2），而SHP2則是IFNγ信號(hào)通路的抑制劑师枣。IL-10促進(jìn)STAT3和PKR的結(jié)合怪瓶，而這種結(jié)合則抑制eIF2α的活性，因此践美，IL-10的作用則是抑制自噬洗贰。

d- 自噬抑制NLRP3炎性小體，從而抑制IL-1β的產(chǎn)生陨倡。細(xì)胞外的IL-1β通過IL-1R和MYD88進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)敛滋，誘導(dǎo)自噬，誘導(dǎo)自噬小體的成熟兴革，以及誘導(dǎo)自噬小體內(nèi)物質(zhì)的降解绎晃，這一賽程依賴于TBK1，以及抑制NLRP3炎性小體杂曲。

e- HMGB1位于細(xì)胞中庶艾，當(dāng)細(xì)胞死亡時(shí)，就會(huì)釋放HMGB1擎勘，促進(jìn)自噬咱揍。RAGE與HMGB1結(jié)合時(shí)就抑制mTOR，誘導(dǎo)自噬棚饵。細(xì)胞核中的HMG1會(huì)產(chǎn)生ROS煤裙，誘導(dǎo)自噬，其具體機(jī)制是噪漾，它通過避免beclin1與BCL-2的抑制性接觸來誘導(dǎo)自噬硼砰。

自噬與適應(yīng)性免疫應(yīng)答。T細(xì)胞中的自噬活性欣硼，APC與死亡的細(xì)胞會(huì)影響T細(xì)胞的免疫题翰。APC，例如DC中的自噬會(huì)傳遞細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞外的抗原到內(nèi)體溶酶體（endolysosomal vesicle）囊泡中，在這里遍愿，抗原與MHC II分子結(jié)合存淫，并向CD4T細(xì)胞呈遞。自噬小體中的PAD會(huì)產(chǎn)生多氨酸酸化的肽段沼填，因此會(huì)影響抗原呈遞庫(kù)桅咆。細(xì)胞外的抗原會(huì)被LAP傳遞到內(nèi)體溶酶體中。瀕死細(xì)胞（例如由病毒感染導(dǎo)致的）釋放的自噬介導(dǎo)的ATP坞笙，會(huì)導(dǎo)致APC的吞噬作用岩饼。瀕死細(xì)胞內(nèi)化的抗原然后會(huì)被交叉呈遞到MHC I分子（位于內(nèi)體溶酶體中），用于刺激CD8細(xì)胞薛夜，這一過程是由自噬或GCN2活化的下游LAP介導(dǎo)的籍茧。自噬會(huì)抑制一些關(guān)鍵細(xì)胞因子的釋放，降低CD4T細(xì)胞向TH17細(xì)胞的分化梯澜。另外寞冯，外源抗原也許會(huì)被傳遞到細(xì)胞質(zhì)或ER的MHC I分子上。例如晚伙，移除產(chǎn)生ROS的線粒體則會(huì)抑制由calpain介導(dǎo)的IL-1α的加工吮龄。初始CD4T細(xì)胞需要自噬用于存活和增殖。形成CD8T細(xì)胞的記也需要自噬咆疗。