1 、天魁星 呼保義 宋江
Phenotype molding of stromal cells in the lung tumor microenvironment
基于單細(xì)胞測(cè)序的肺癌腫瘤免疫微環(huán)境中基質(zhì)細(xì)胞的圖譜
背景
癌旁的基質(zhì)細(xì)胞救氯，如巨噬細(xì)胞语淘，T細(xì)胞和纖維母細(xì)胞柿赊，組成了腫瘤的微環(huán)境趋急。腫瘤微環(huán)境是一個(gè)極其復(fù)雜的細(xì)胞生態(tài)系統(tǒng)蒋川，但是這些基質(zhì)細(xì)胞的異質(zhì)性廉油，以及基質(zhì)和腫瘤細(xì)胞之間的相互影響都還沒(méi)有明確的研究成果惠险。
本文揭示肺癌微環(huán)境的構(gòu)成，從基質(zhì)細(xì)胞（stromal cell）亞群抒线、信號(hào)通路班巩、關(guān)鍵分子以及肺癌患者生存分析四個(gè)層面開(kāi)展研究。
首先作者選擇了未經(jīng)治療的肺鱗癌 (LUSC) 或肺腺癌 (LUAD) 患者5 例從每個(gè)患者同一肺葉的遠(yuǎn)端區(qū)域采集一份正常肺組織樣本嘶炭，并采集三份腫瘤組織樣本抱慌，快速消化成單細(xì)胞懸浮液，進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序
結(jié)果是從 52698 個(gè)細(xì)胞中獲得了約2000萬(wàn)個(gè)轉(zhuǎn)錄本眨猎，其中遥缕，39,323 個(gè)細(xì)胞 (75%) 來(lái)源于肺腫瘤，13,375 個(gè)細(xì)胞來(lái)自正常組織宵呛，在校正之后后单匣，作者根據(jù)2192 個(gè)基因進(jìn)行主成分分析，進(jìn)而將細(xì)胞分成了8種不同的亞群：癌細(xì)胞、免疫細(xì)胞（骨髓細(xì)胞户秤、T細(xì)胞和B細(xì)胞）码秉、纖維母細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞鸡号、肺泡細(xì)胞和上皮細(xì)胞转砖。不同亞群之間，轉(zhuǎn)錄本數(shù)目存在顯著差別鲸伴，每個(gè)T cell有1,678 trans (764 genes)府蔗，每個(gè)cancer cell有6,746 trans (1,828genes)本圖中展示的是t-sne后結(jié)果，從左到右分別按照來(lái)源汞窗、病人姓赤、細(xì)胞分型和轉(zhuǎn)錄本數(shù)目進(jìn)行染色
接下來(lái)，作者分析每種細(xì)胞亞型的標(biāo)記基因仲吏，并在t-sne結(jié)果圖中染色不铆，突變上方每列是細(xì)胞亞型，左下角對(duì)應(yīng)標(biāo)記基因區(qū)分細(xì)胞類(lèi)型的標(biāo)記基因裹唆。endothelial cells：CLDN18, FOLR1, AQP4 and PEBP4endothilial：CLDN5, FLT1, CDH5 誓斥，RAMP2epithelial cells: CAPS, TMEM190, PIFO，SNTNfibroblasts,COL1A1, Decorin (DCN) Collagen type I alpha 2 (COL1A2) and C1R 9 ; B-cells,：genes encoding the B-cell antigen receptor complex-associated protein alpha (CD79A),Immunoglobulin Kappa Constant (IGKC), Immunoglobulin Lambda Constant 3 (IGLC3) and Immunoglobulin Heavy Constant Gamma 3 (IGHG3)myeloid cells, genes encoding Lysozyme (LYZ), the Macrophage Receptor With Collagenous Structure (MARCO), CD68 and CD16a, the Fc Fragment Of IgG Receptor IIIa (FCGR3A) 10T-cells：genes encoding CD3D and the T-Cell Receptor Alpha Constant, and Beta Constants 1 and 2. (TRAC, TRBC1 and TRBC2).
由于在單細(xì)胞樣本制備過(guò)程中许帐，可能刺激細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)激導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄本發(fā)生改變劳坑，作者接下來(lái)分析細(xì)胞與應(yīng)激相關(guān)的基因表達(dá)。直方圖顯示了 52698 個(gè)細(xì)胞中分離相關(guān)基因表達(dá)的分?jǐn)?shù)成畦，橫軸代表應(yīng)激相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄本在細(xì)胞轉(zhuǎn)錄本中的百分比泡垃，縱軸代表細(xì)胞數(shù)量紅色虛線代表作者設(shè)定的閾值，結(jié)果僅有少數(shù)細(xì)胞 (1.96%) 應(yīng)激相關(guān)基因羡鸥，劃分為應(yīng)激基因表達(dá)陽(yáng)性蔑穴。因此，組織分離對(duì)細(xì)胞的刺激不是影響細(xì)胞分型的主要因素惧浴。此外作者還考慮到單細(xì)胞樣本制備時(shí)不同組織接力成單細(xì)胞的難易程度對(duì)細(xì)胞分類(lèi)的影響存和，所以接下來(lái)選取了另一名患者的腫瘤和正常樣本進(jìn)行bulk RNA-seq，發(fā)現(xiàn)與單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行比較衷旅，結(jié)果有很好的相關(guān)性捐腿，r = 0.71。
下圖中展示的是不同細(xì)胞類(lèi)型的百分比柿顶，綠色代表對(duì)細(xì)胞群測(cè)序的對(duì)應(yīng)的百分比和藍(lán)色代表對(duì)單細(xì)胞測(cè)序的結(jié)果茄袖。內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡細(xì)胞不論是真常組織還是癌癥組織，對(duì)應(yīng)的百分比都偏低嘁锯。反之亦然宪祥，根據(jù) bulk RNA-seq 分析聂薪，免疫細(xì)胞類(lèi)型比bulk mRNA-seq更高組織解聚后不同類(lèi)型細(xì)胞解離效率存在差異，與免疫細(xì)胞相比蝗羊，成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜結(jié)合牢固藏澳，因此解離更困難。
為了鑒定這 8 種主要細(xì)胞類(lèi)型中的亞類(lèi)耀找，對(duì)每種細(xì)胞類(lèi)型進(jìn)行了主成分分析翔悠，進(jìn)而將不同的基質(zhì)細(xì)胞分為52個(gè)亞群和癌細(xì)胞分為12 個(gè)亞群。從左到右野芒，依次是來(lái)源百分比蓄愁，病人來(lái)源，細(xì)胞數(shù)目狞悲，轉(zhuǎn)錄本數(shù)目撮抓。從第二張圖中可以看到，癌細(xì)胞亞群具有高度患者特異性效诅。相比之下胀滚，基質(zhì)細(xì)胞亞包涵體主要由 3 個(gè)或更多患者的細(xì)胞組成趟济。
為了驗(yàn)證分類(lèi)結(jié)果乱投，作者來(lái)自另外 3 例 NSCLC 患者的另外 40250 個(gè)單細(xì)胞的樣本進(jìn)行驗(yàn)證，取樣過(guò)程與之前相同顷编，同一肺葉3分腫瘤樣本和1分正常肺組織戚炫，進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序，基質(zhì)細(xì)胞可以被匹配到之前到52 個(gè)基質(zhì)細(xì)胞亞集群中的 45 個(gè)媳纬， 45 種亞型 占 52 種細(xì)胞亞型中双肤， (87%) 的細(xì)胞。另外有 7 種細(xì)胞亞型钮惠，由于檢出細(xì)胞小于10個(gè)茅糜，被舍棄。在完成對(duì)基質(zhì)細(xì)胞分型后素挽，接下來(lái)作者就每類(lèi)細(xì)胞分別從分型蔑赘、標(biāo)記基因、差異表達(dá)通路等方面進(jìn)行詳細(xì)的分析预明。首先是：
對(duì)得到的 1592 個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行重新聚類(lèi)分為 6 個(gè)簇Cluster 1：正常組織來(lái)源缩赛，MT2A +Cluster2 ：未發(fā)現(xiàn)標(biāo)記基因，在進(jìn)一步分析時(shí)丟棄撰糠。Cluster3 ：血液內(nèi)皮細(xì)胞酥馍，IGFBP3 +，主要來(lái)自腫瘤樣本Cluster4：血液內(nèi)皮細(xì)胞阅酪，SPRY1 +旨袒，腫瘤樣本Cluster5：血液內(nèi)皮細(xì)胞汁针， EDNRB +Cluster6：淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞，PDPN 和 PROX1
緊接著作者峦失，對(duì)選擇的標(biāo)記基因進(jìn)行驗(yàn)證扇丛，從TCGA的選擇正常組織、肺鱗癌和肺腺癌樣本尉辑，分析標(biāo)記基因的表達(dá)帆精，正常和腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞的marker gene分別在非惡性肺和肺腫瘤中富集
對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)錄本表達(dá)豐度進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤來(lái)源的內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)錄本比正常組織來(lái)源的轉(zhuǎn)錄本高2-4倍
對(duì)腫瘤和正常內(nèi)皮細(xì)胞的差異表達(dá)基因通路分析隧魄，腫瘤來(lái)源的內(nèi)皮細(xì)胞Myc原癌基因（原癌細(xì)胞）在腫瘤來(lái)源的內(nèi)皮細(xì)胞活性高卓练，提示腫瘤來(lái)源的內(nèi)皮細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄速度加快，使得轉(zhuǎn)錄本數(shù)目增多
此外炎癥反應(yīng)相關(guān)的通路在腫瘤來(lái)源的內(nèi)皮細(xì)胞中下調(diào)
進(jìn)一步分析相關(guān)的免疫基因表達(dá)购啄，作者基因下調(diào)與免疫激活和免疫細(xì)胞歸巢相關(guān)基因下調(diào)：HLA-DQA1襟企、HLA-DQB1：主要組織相容性復(fù)合體，負(fù)責(zé)呈遞抗原表位CCL2：免疫細(xì)胞趨化ICAM1：免疫細(xì)胞歸巢而血管生成相關(guān)的基因表達(dá)上調(diào)狮含，以上結(jié)果表明腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞收到腫瘤微環(huán)境的影響顽悼，下調(diào)其抗原呈遞和免疫細(xì)胞歸巢活性，從而有助于腫瘤的免疫耐受几迄。
SCENIC分析轉(zhuǎn)錄因子活性蔚龙，篩選出得到的10個(gè)最顯著差異的轉(zhuǎn)錄因子而 Fos/Jun 和 ELF3 的下調(diào)以及 FLI1 和 TEAD1 的上調(diào)是腫瘤特異性?xún)?nèi)皮細(xì)胞表型的原因
接下來(lái)作者分析成纖維細(xì)胞
1465個(gè)纖維母細(xì)胞分成7個(gè)cluster
Cluster 1、2映胁、4木羹、5、7在腫瘤中富集
cluster 6：在正常組織中富集解孙，彈性蛋白表達(dá)水平較高坑填，而一些膠原蛋白（I, III, V 和VIII）表達(dá)水平較低
cluster 3 主要由質(zhì)量較低的細(xì)胞組成，在進(jìn)一步分析時(shí)將其丟棄
緊接著作者弛姜，對(duì)選擇的標(biāo)記基因進(jìn)行驗(yàn)證脐瑰，從TCGA的選擇正常組織、肺鱗癌和肺腺癌樣本廷臼，分析標(biāo)記基因的表達(dá)
由于成纖維細(xì)胞通過(guò)分泌膠原蛋白影響細(xì)胞外基質(zhì)的成分苍在，作者分析不同亞群較遠(yuǎn)蛋白基因表達(dá)并通過(guò)cluster 1 ：COL1A1cluster 2：expressing COL4A1cluster 6：COL6A2
每個(gè)成纖維細(xì)胞cluster之間轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)的比較。
MEF2 C 和 ELK3 調(diào)控的基因在細(xì)胞簇 2 中高度上調(diào)中剩，而 FOXO1 和 MSC 調(diào)控的基因下調(diào)在簇 1 中忌穿，HOXB2 和 FOXO1 調(diào)控的基因是高度上調(diào)的。
tSNE 圖结啼，HOXB2 和 MEF2C 的顏色編碼表達(dá)（分別在頂部和底部）掠剑，這些轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)子活性的 AUC 估計(jì)值（中間）和 GSVA 指示通路的估計(jì)值（右）。
不同來(lái)源的成纖維小轉(zhuǎn)錄因子獲悉不同郊愧，導(dǎo)致條共計(jì)因 活性不同朴译，影響膠原蛋白合成井佑，表明每種纖維原細(xì)胞都有功能特異性。
B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在腫瘤中分布
5603個(gè)B細(xì)胞分成9個(gè)cluster眠寿，6個(gè)在腫瘤中富集躬翁，3個(gè)在正常組織中富集（cluster 4、8盯拱、9）盒发。濾泡 B 細(xì)胞：高水平表達(dá) CD20 (MS4A1)、CXCR4 和 HLA-DRs狡逢，富集于cluster1 和cluster2Plasma B：表達(dá)免疫球蛋白 γ富集于cluster 3 and 6粘膜相關(guān)淋巴組織來(lái)源 (MALT) B 細(xì)胞：富集于cluster 5 and 7作者對(duì)來(lái)自TCGA的腫瘤樣本和正常組織樣本標(biāo)記基因表達(dá)
接下來(lái)宁舰，與之前類(lèi)似，作者進(jìn)行腫瘤來(lái)源于正常組織來(lái)源細(xì)胞差異表達(dá)基因通路分析pathway分析未找到正常組織和腫瘤來(lái)源的plasma B細(xì)胞或MALT B細(xì)胞之間的差異奢浑。但作者鑒定出了腫瘤相關(guān)的follicular B細(xì)胞的氧化磷酸化蛮艰、細(xì)胞增殖相關(guān)通路下調(diào)；腫瘤相關(guān)的follicular B細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄本比正常的低37.9%雀彼，提示follicular B在腫瘤中處于耗竭狀態(tài)
9756個(gè)髓樣細(xì)胞分成12個(gè)cluster壤蚜，粒細(xì)胞對(duì)應(yīng)（簇 7；S100A12 +）徊哑，三個(gè)簇對(duì)應(yīng)于樹(shù)突狀細(xì)胞：朗格漢斯細(xì)胞（cluster 5袜刷；CD207 +），單核細(xì)胞來(lái)源的樹(shù)突狀細(xì)胞（cluster实柠；FCGR3A +水泉，CYTIP +）和交叉遞呈樹(shù)突狀細(xì)胞（簇 12善涨；CLEC9A + 和 XCR1 +）
cluster 1窒盐、2 和 3 未能確定特異性表達(dá)的基因
作者對(duì)來(lái)自TCGA的腫瘤樣本和正常組織樣本標(biāo)記基因表達(dá)進(jìn)行驗(yàn)證
腫瘤源性巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，TNF-α 誘導(dǎo)的增殖和活性氧產(chǎn)生通路的強(qiáng)烈減少钢拧。
SCENIC 發(fā)現(xiàn)蟹漓，受 IRF2、IRF7源内、IRF9 和 STAT2 轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控的基因在一部分腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中上調(diào)葡粒，而 Fos/Jun 和 IRF8 調(diào)控基因表達(dá)下降。值得注意的是膜钓，IRF2 在巨噬細(xì)胞中具有免疫抑制作用嗽交，而 Fos/Jun 可以增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，
巨噬細(xì)胞按照其表型和分泌的細(xì)胞因子可以分為兩種極化類(lèi)型,即經(jīng)典活化（Classically activated）的M1型和選擇性活化（Alternatively activated）的M2型巨噬細(xì)胞颂斜。巨噬細(xì)胞的極化分型在腫瘤夫壁、脂肪等多數(shù)組織中廣泛存在,并對(duì)某些腫瘤的預(yù)后有指導(dǎo)意義
這些數(shù)據(jù)支持人類(lèi)腫瘤中腫瘤巨噬細(xì)胞的 M2 極化，并確定 NSCLC 中這些變化背后的引人注目的候選轉(zhuǎn)錄因子沃疮。
腫瘤T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組揭示了新的免疫治療靶點(diǎn)
檢測(cè)到 24911 個(gè)細(xì)胞盒让，T 細(xì)胞發(fā)現(xiàn)了 9 個(gè)簇梅肤，分別被指定為調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（FOXP3 +，簇 7）邑茄，自然殺傷和自然殺傷 T 細(xì)胞（FGFBP2 +姨蝴，簇 6），CD8 + T 細(xì)胞（CD8A +肺缕；2左医，4，5 和 8）和 CD4 + T 細(xì)胞（CD4 +同木；1炒辉，3 和 9）
比較了腫瘤和非惡性肺 T 細(xì)胞的通路表達(dá)水平。不同 T 細(xì)胞表達(dá)大致相同例如
糖酵解上調(diào)和減少氧化磷酸化泉手。此外黔寇，除了腫瘤特異性、增殖性
CD8 + T 細(xì)胞簇 8 以外斩萌，腫瘤源性 T 細(xì)胞的細(xì)胞增殖途徑普遍較低缝裤。
T 細(xì)胞亞型之間的一些通路存在差異調(diào)節(jié)。對(duì)于 CD8 + T 細(xì)胞IFN-γ 和 IFN-α 上調(diào)颊郎、Myc 活性和較高的顆粒酶表達(dá)憋飞，均表明 T 細(xì)胞活化。同時(shí)姆吭，它們表達(dá)較高的免疫檢查點(diǎn)分子水平榛做，包括已批準(zhǔn)的靶點(diǎn) PDCD1 和 CTLA4，但也包括目前臨床試驗(yàn)中靶向的其他靶點(diǎn)（LAG3内狸、TIGIT检眯、HAVCR2/TIM3、CD27 和 TNFRSF9/CD137）（圖 5f）34昆淡。所有這些分子也與通過(guò)平均顆粒酶（GZMA锰瘸、GZMB 和 GZMH）表達(dá)測(cè)量的 T 細(xì)胞活性相關(guān)（圖 5g），表明受高檢查點(diǎn)表達(dá)的限制昂灵”苣基質(zhì)細(xì)胞在腫瘤中的分布及其與病人存活的關(guān)系
缺氧與腫瘤行為的許多重要方面相關(guān)，包括血管生成眨补、轉(zhuǎn)移管削、代謝調(diào)控基因和免疫逃逸。因此我們將每個(gè)腫瘤分為3部分：腫瘤核心部位撑螺、中間部位和邊緣含思，探究癌細(xì)胞的分布情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)实蓬，在更缺氧的腫瘤核心的癌細(xì)胞比中間和邊緣更多茸俭；而大部分基質(zhì)細(xì)胞在含氧量正常的腫瘤邊緣富集吊履。圖b是距離腫瘤核心或邊緣距離與腫瘤細(xì)胞數(shù)量線性模型的T值，顯示腫瘤核心或邊緣富集基質(zhì)細(xì)胞團(tuán)调鬓。腫瘤細(xì)胞和缺氧兩個(gè)特性比較偏重分布于core和middle艇炎，而b圖中不同的基質(zhì)細(xì)胞則偏重分布于edge
LUAD 中標(biāo)記基因的平均表達(dá)（n = 501）或 LUSC（n = 513）樣本，在 TCGA 中使用 RNA-seq 進(jìn)行表征腾窝∽鹤伲基質(zhì)細(xì)胞類(lèi)型顯示 > 2 倍的變化之間的表達(dá)兩種癌癥類(lèi)型命名和突出。
42個(gè)細(xì)胞亞型中虹脯，只有9個(gè)細(xì)胞亞型的marker gene在LUAD和LUSC之間的表達(dá)有顯著差異驴娃。其中兩種亞型的表達(dá)差異可能反映了肺腫瘤的細(xì)胞起源，其中LUAD來(lái)源于AT2細(xì)胞循集，LUSC來(lái)自基底細(xì)胞唇敞。CD8 T-cell cluster 8和纖維原細(xì)胞 cluster 5可能反映了組織病理學(xué)的差異
此外，本文評(píng)估了TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中1572名病人（1027 LUAD和545 LUSC）的細(xì)胞亞型與病人存活率的關(guān)系咒彤。通過(guò)對(duì)患者年齡疆柔、性別和腫瘤時(shí)期等多變量校正分析發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)marker gene表達(dá)增加時(shí)LUSC病人的存活率下降镶柱，而非LUAD病人（Fig.6d）旷档。如flat AT1 cells, respiratory epithelial cells and cross-presenting dendritic cells高表達(dá)時(shí)LUSC病人存活率降低，而CD8+ T-cells cluster 8正好相反歇拆。
小結(jié)
對(duì)5位肺癌患者共19個(gè)樣本進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序鞋屈，并對(duì)另外3位患者進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序驗(yàn)證，證明了基質(zhì)細(xì)胞之間存在很強(qiáng)的個(gè)體間差異故觅，表明聚類(lèi)得到的52種細(xì)胞亞型覆蓋了肺TME的大部分細(xì)胞異質(zhì)性厂庇。當(dāng)比較腫瘤和匹配非惡性肺時(shí)，許多基質(zhì)細(xì)胞亞群都是由腫瘤衍生或肺組織衍生的細(xì)胞組成的逻卖，主要的細(xì)胞類(lèi)型包括內(nèi)皮細(xì)胞宋列、成纖維細(xì)胞昭抒、B細(xì)胞评也、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞灭返、肺泡細(xì)胞和上皮細(xì)胞盗迟。
對(duì)上7種主要基質(zhì)細(xì)胞類(lèi)型進(jìn)行更詳細(xì)的研究，發(fā)現(xiàn)：腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞MHC I 熙含、MHC II和ICAM1等基因表達(dá)下調(diào)罚缕，提示其抗原呈遞和免疫細(xì)胞歸巢能力被下調(diào)，從而促進(jìn)了腫瘤的免疫耐受怎静；肺腫瘤有五種不同類(lèi)型的成纖維細(xì)胞邮弹，并且每一個(gè)纖維細(xì)胞類(lèi)型都表達(dá)了一種獨(dú)特的膠原蛋白和其他細(xì)胞外基質(zhì)分子黔衡；B細(xì)胞在腫瘤中有很強(qiáng)的富集，聚類(lèi)顯示有9個(gè)亞群腌乡，包括高表達(dá)CD20的濾泡B細(xì)胞在內(nèi)的6個(gè)亞群在中腫瘤中高富集盟劫，并且濾泡B細(xì)胞在腫瘤中耗盡處于耗竭狀態(tài)；在腫瘤中巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出變阻表型并在腫瘤中形成M2極化与纽；腫瘤T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析提示在CD8+腫瘤浸潤(rùn)T淋巴細(xì)胞中促進(jìn)脂肪酸分解代謝侣签，可以增強(qiáng)了他們減緩腫瘤惡化的能力。
腫瘤核心中有更多的癌細(xì)胞急迂，它們的缺氧程度高于邊緣樣本影所。研究不同基質(zhì)細(xì)胞marker表達(dá)與TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中患者預(yù)后的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，肺鱗癌（LUSC）在較高的階段表現(xiàn)出許多基質(zhì)成分的減少僚碎，而在腺癌（LUAD）中觀察到的與階段相關(guān)的變化很少猴娩，并且在LUSC中高基質(zhì)標(biāo)記表達(dá)和降低生存率相關(guān)。
原文鏈接
作者：珠江腫瘤
