《β-內酰胺類抗生素/β-內酰胺酶抑制劑復方制劑臨床應用專家共識》編寫專家組. β-內酰胺類抗生素/β-內酰胺酶抑制劑復方制劑臨床應用專家共識（2020年版） [J] .?中華醫(yī)學雜志,2020,100 (10): 738-747. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20200202-00178

β-內酰胺類抗生素/β-內酰胺酶抑制劑合劑臨床應用專家共識編寫委員會. β-內酰胺類抗生素/β-內酰胺酶抑制劑合劑臨床應用專家共識 [J] .?中華醫(yī)學雜志,2015,95( 48 ): 3887-3894. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2015.48.003

一枕扫、概述

革蘭陰性菌及少數(shù)革蘭陽性菌對β-內酰胺類抗生素耐藥的最重要機制是產(chǎn)生各種β-內酰胺酶千埃。β-內酰胺酶抑制劑能夠抑制部分β-內酰胺酶杨何，避免β-內酰胺類抗生素被水解而失活。因此，β-內酰胺類抗生素/β-內酰胺酶抑制劑復方制劑（簡稱β-內酰胺酶抑制劑復方制劑）是臨床治療產(chǎn)β-內酰胺酶細菌感染的重要選擇。我國臨床使用的β-內酰胺酶抑制劑復方制劑的種類和規(guī)格繁多，臨床工作者對該類制劑的特點了解參差不齊牛欢，臨床不合理使用問題比較突出。本編寫小組在2015年編寫的《β-內酰胺類抗生素/β-內酰胺酶抑制劑合劑臨床應用專家共識》淆游，在指導和規(guī)范臨床合理使用此類抗菌藥物中發(fā)揮了重要作用傍睹。隨著細菌耐藥性的變遷及多個新的酶抑制劑復方制劑應用于臨床，為了進一步規(guī)范β-內酰胺酶抑制劑復方制劑的臨床應用犹菱，延緩細菌對其耐藥性的發(fā)生和發(fā)展拾稳，專家組特對共識進行了更新。

二腊脱、主要β-內酰胺酶及產(chǎn)酶菌流行情況

β-內酰胺酶是由細菌產(chǎn)生的访得，能水解β-內酰胺類抗生素的一大類酶。β-內酰胺酶種類繁多陕凹，有多種分類方法悍抑，最主要的分類方法有兩種：一是根據(jù)β-內酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制劑所抑制的功能分類法（Bush分類法）杜耙，其將β-內酰胺酶分為青霉素酶搜骡、廣譜酶、超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）泥技、頭孢菌素酶（AmpC酶）和碳青霉烯酶等浆兰；二是根據(jù)β-內酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物學分類法（Ambler分類法）磕仅，將β-內酰胺酶分為絲氨酸酶（包括A類珊豹、C類酶和D類酶）及金屬酶（B類酶）。目前引用較多的是1995年Bush等基于上述二種方法建立的分類方法榕订，2019年Bush等又將該分類表進一步完善和細化（表1）店茶。其中臨床意義最大的是下列三類β-內酰胺酶：

1．ESBLs(超廣譜β-內酰胺酶)主要屬2be\2br\2ber類酶，是由質粒介導的能水解青霉素類劫恒、頭孢菌素及單環(huán)酰胺類等β-內酰胺類抗生素的β-內酰胺酶贩幻，其對碳青霉烯類和頭霉素類水解能力弱轿腺。ESBLs主要由腸桿菌科細菌產(chǎn)生，以肺炎克雷伯菌丛楚、大腸埃希菌族壳、變形桿菌最為常見。根據(jù)編碼基因的同源性趣些，ESBLs可分為TEM型仿荆、SHV型、CTX-M型坏平、OXA型和其他型共5大類型拢操。

2．AmpC酶(頭孢菌素酶)屬C類酶，通常由染色體介導舶替，可以被β-內酰胺類抗生素誘導令境。部分由質粒介導，常呈持續(xù)高水平表達顾瞪。其對第一舔庶、二、三代頭孢菌素水解能力強玲昧，但對碳青霉烯類抗生素和第四代頭孢菌素的水解能力弱栖茉。該酶主要存在于腸桿菌屬、檸檬酸桿菌屬孵延、普魯菲登菌屬吕漂、黏質沙雷菌屬和摩根菌屬等細菌，非發(fā)酵菌中主要見于銅綠假單胞菌尘应。質粒介導的β-內酰胺酶可分為CMY-2組惶凝、CMY-1組、MIR-1/ACT-1組犬钢、DHA-1組和ACC-1組等苍鲜。

3．碳青霉烯酶是指能水解碳青霉烯類抗生素的一大類β-內酰胺酶，分別屬于Ambler分子分類中的A類玷犹、B類和D類酶混滔。A類、D類為絲氨酸酶歹颓，B類為金屬酶坯屿，以鋅離子為活性中心。A類碳青霉烯酶可由染色體介導巍扛，也可由質粒介導领跛。前者包括SME、NMC和IMI酶等撤奸，后者包括KPC和GES酶等吠昭。KPC酶是近年來腸桿菌科細菌尤其是肺炎克雷伯菌對包括碳青霉烯類抗生素在內的幾乎所有β-內酰胺類抗生素耐藥的最主要機制喊括，我國最常見的是KPC-2，其對頭孢吡肟和頭孢他啶的水解能力相對較弱矢棚。A類碳青霉烯酶可被新型酶抑制劑阿維巴坦郑什、雷利巴坦和法硼巴坦抑制，部分被克拉維酸所抑制蒲肋，但不被乙二胺四乙酸（EDTA）所抑制蹦误。D類碳青霉烯酶（OXA酶），對苯唑西林水解活性強肉津，主要見于不動桿菌屬細菌强胰。包括OXA-23、OXA-24/OXA-40妹沙、OXA-48偶洋、OXA-58和OXA-51酶等。目前臨床應用的酶抑制劑對其沒有很好的抑制作用（除OXA-48可被阿維巴坦抑制外）距糖，不同OXA酶對碳青霉烯類抗生素水解活性不相同玄窝，β-內酰胺酶抑制劑的抑酶活性也不同。B類碳青霉烯酶（金屬酶）能滅活青霉素類悍引、頭孢菌素類恩脂、碳青霉烯類抗生素，但對氨曲南水解活性弱趣斤，不能被β-內酰胺酶抑制劑所抑制俩块，可被EDTA或巰基類化合物抑制。常見于銅綠假單胞菌浓领、不動桿菌屬細菌和腸桿菌科細菌玉凯，包括IMP、VIM联贩、GIM漫仆、SPM、SIM泪幌、NDM酶等盲厌。

中國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)（CHINET）數(shù)據(jù)顯示（自2016年以來沒有常規(guī)檢測ESBLs，以頭孢噻肟耐藥的數(shù)據(jù)替代）祸泪，2018年我國產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌檢出率為61.8%吗浩，與2013年的61.0%持平。大腸埃希菌所產(chǎn)ESBLs基因型90%以上為CTX-M型浴滴，但各地區(qū)CTX-M的基因亞型分布不一拓萌。肺炎克雷伯菌產(chǎn)生的ESBLs基因型也以CTX-M型為主岁钓。據(jù)2018年CHINET數(shù)據(jù)顯示升略，我國各地區(qū)肺炎克雷伯菌的ESBLs檢出率為52.9%微王，較2013年的43.6%檢出率有所上升。

四品嚣、主要β-內酰胺酶抑制劑

β-內酰胺酶抑制劑能抑制細菌產(chǎn)生的部分β-內酰胺酶炕倘，常與β-內酰胺類抗生素聯(lián)合使用，能使β-內酰胺環(huán)免遭水解翰撑，保護β-內酰胺類抗生素的抗菌活性罩旋。臨床上常用的β-內酰胺酶抑制劑主要有：克拉維酸、舒巴坦眶诈、他唑巴坦涨醋、阿維巴坦、雷利巴坦逝撬、法硼巴坦浴骂。前三者均含有β-內酰胺環(huán)結構，為不可逆競爭性抑制劑宪潮，能抑制除碳青霉烯酶外的大部分A類β-內酰胺酶溯警，但對B、C狡相、D類酶的絕大多數(shù)沒有抑制能力梯轻。阿維巴坦和雷利巴坦是屬于三乙烯二胺類（DABCOs）的酶抑制劑，不具有β-內酰胺酶結構尽棕，因此不易被水解喳挑，具有更加廣譜的β-內酰胺酶抑制作用和可逆的抑酶效果，能夠抑制包括碳青霉烯酶在內的A類滔悉、C類β-內酰胺酶蟀悦。阿維巴坦還對D類酶中的OXA-48具有抑制作用，但是雷利巴坦無法抑制OXA-48氧敢。法硼巴坦是屬于硼酸復合物的新一代酶抑制劑日戈，能夠抑制包括碳青霉烯酶在內的A類、C類β-內酰胺酶孙乖，但對包括OXA-48在內的D類碳青霉烯酶無抑制作用浙炼。β-內酰胺酶抑制劑的出現(xiàn)很大程度上解決了β-內酰胺類抗生素的耐藥問題（表1）。

五唯袄、β-內酰胺酶抑制劑復方制劑的組成原則

1．β-內酰胺酶抑制劑復方制劑必須考慮組方和配比的合理性弯屈。基本組成原則如下：（1）β-內酰胺類抗生素本身在臨床治療中的地位恋拷，細菌對其耐藥性增長嚴重影響了其單獨使用的療效资厉，細菌產(chǎn)生耐藥的主要機制是產(chǎn)β-內酰胺酶，組方中β-內酰胺酶抑制劑可有效抑制該β-內酰胺酶蔬顾，組合后恢復β-內酰胺類抗生素對產(chǎn)β-內酰胺酶細菌的抗菌活性宴偿。（2）β-內酰胺酶抑制劑具有或不具有抗菌活性湘捎，但需闡明β-內酰胺酶抑制劑對不同β-內酰胺酶有不同抑制活性，其抑酶譜及保護β-內酰胺類抗生素不被細菌產(chǎn)生的滅活酶水解的強度窄刘。（3）β-內酰胺類抗生素和酶抑制劑均需適當劑量窥妇。在已上市的β-內酰胺類抗生素/β-內酰胺酶抑制劑復方制劑基礎上增加新配比的品種，必須有充足依據(jù)說明現(xiàn)有配比不能完全滿足臨床需要娩践，臨床前和臨床研究結果證明新配比合劑與已上市配比合劑相比活翩，在有效性或安全性上具有臨床價值的明顯優(yōu)勢和（或）新配比合劑有特殊適應證范圍等。（4）β-內酰胺類抗生素與β-內酰胺酶抑制劑的藥代動力學特征基本吻合翻伺，如消除半衰期相近和分布相似材泄，兩者在體內的有效濃度能共同維持足夠的作用時間，以發(fā)揮更好的協(xié)同殺菌效果吨岭。（5）β-內酰胺類抗生素與β-內酰胺酶抑制劑藥動學/藥效學（PK/PD）特性脸爱，包括組合后β-內酰胺類抗生素預測其體內療效和達到抑菌和殺菌獲得的最佳PK/PD指數(shù)，以及β-內酰胺酶抑制劑高于域值（抑制β-內酰胺酶活性最低濃度）時間占給藥間隔百分率（%T>CT）未妹。兩者在體內的有效濃度能共同維持足夠的作用時間簿废，以發(fā)揮更好的β-內酰胺類抗生素殺菌效果。（6）β-內酰胺類抗生素與酶抑制劑組方后毒理學試驗表明合劑與單藥相比毒性未顯著增加络它，并且臨床研究結果顯示聯(lián)合后不良反應無明顯增加族檬。

2．符合酶抑制劑復方制劑組成的原則，目前國內外臨床上應用的主要β-內酰胺類抗生素/β-內酰胺酶抑制劑復方制劑藥代動力學參數(shù)見表2化戳。

六单料、主要β-內酰胺酶抑制劑復方制劑特點

9種主要的β-內酰胺類抗生素/β-內酰胺酶抑制劑復方制劑的抗菌活性有一定差異。

1．氨芐西林/舒巴坦点楼、阿莫西林/克拉維酸對腸桿菌科細菌抗菌活性總體不如哌拉西林/他唑巴坦扫尖、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦掠廓、頭孢他啶/阿維巴坦换怖、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦，尤其對非發(fā)酵抗菌活性更弱蟀瞧，但氨芐西林/舒巴坦對不動桿菌屬有較強抗菌活性沉颂。

2．替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦悦污、頭孢哌酮/舒巴坦铸屉、頭孢他啶/阿維巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦切端、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦均有較強的抗假單胞菌活性彻坛，但哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦對嗜麥芽窄食單胞菌活性低，替卡西林/克拉維酸對不動桿菌屬活性差昌屉。

3．哌拉西林/他唑巴坦钙蒙、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦怠益、頭孢他啶/阿維巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦對腸桿菌屬細菌抗菌活性強瘾婿，尤其是頭孢他啶/阿維巴坦蜻牢、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦對產(chǎn)包括KPC酶在內的絲氨酸酶造成的碳青霉烯類抗生素耐藥的和產(chǎn)AmpC酶的腸桿菌科細菌有很強的抗菌活性。染色體介導的頭孢菌素酶在哌拉西林/他唑巴坦或頭孢哌酮/舒巴坦治療期間可因誘導選擇出高產(chǎn)AmpC酶菌株而對其耐藥偏陪。

4．氨芐西林/舒巴坦抢呆、阿莫西林/克拉維酸可用于敏感革蘭陽性菌感染的治療，但替卡西林/克拉維酸笛谦、哌拉西林/他唑巴坦抱虐、頭孢洛扎/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦饥脑、頭孢他啶/阿維巴坦恳邀、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦不作為單純革蘭陽性菌感染的治療藥物，頭孢哌酮/舒巴坦灶轰、頭孢他啶/阿維巴坦谣沸、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦對腸球菌無抗菌活性。9種抗菌藥物對各種細菌詳細的抗菌活性參見表3笋颤。

2018年CLSI公布了頭孢他啶/阿維巴坦腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌體外藥敏紙片擴散法和MIC折點乳附，其折點是基于2.5 g，1次/8 h伴澄，持續(xù)滴注2 h的給藥方案赋除，并提醒抑菌圈直徑為18~20 mm時可能會高估耐藥性，應測定MIC以確定是否耐藥非凌。2019年CLSI公布了美羅培南/法硼巴坦腸桿菌科細菌體外藥敏紙片擴散法抑菌圈和MIC折點举农，其折點是基于4 g，1次/8 h敞嗡，持續(xù)滴注3 h的給藥方案并蝗。