細(xì)胞焦亡是一種依賴于炎癥小體激活的程序性細(xì)胞死亡形式序调，通常伴隨著細(xì)胞膜破裂和炎性細(xì)胞因子的釋放酬姆。與凋亡和壞死不同咏闪，焦亡以炎癥反應(yīng)為主要特征。炎癥小體是一類多蛋白復(fù)合物迫摔，能夠感知細(xì)胞內(nèi)外的危險(xiǎn)信號(hào)【1-4】沐扳。典型的炎癥小體包括NLRP3、AIM2和NLRC4等句占。炎癥小體的組裝涉及兩個(gè)誘導(dǎo)信號(hào)：1）由Toll樣受體（TLR）配體引起的NF-κB激活炎癥小體組分和促炎細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄上調(diào)；2）由多種觸發(fā)因素引起的炎癥小體組裝和caspase-1的激活【5, 6】躯嫉。Caspase-1被激活后切割Gasdermin D（GSDMD）纱烘，釋放其N端結(jié)構(gòu)域，這一結(jié)構(gòu)域能夠插入細(xì)胞膜祈餐，形成孔洞導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂擂啥，同時(shí)這些孔洞還可以釋放炎性細(xì)胞因子，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)帆阳。通過中和IL-1β和IL-18等炎性細(xì)胞因子不能完全削弱焦亡和GSDMD激活的影響哺壶，表明還存在其他因素。然而，焦亡過程中還可能釋放哪些其他小分子和代謝物及其對(duì)組織環(huán)境的影響仍不清楚山宾。
近日至扰，來自比利時(shí)根特大學(xué)的Kodi S. Ravichandran課題組在Nature上發(fā)表了研究論文Oxylipins and metabolites from pyroptotic cells act as promoters of tissue repair。在本研究中资锰，作者通過分析焦亡細(xì)胞分泌物發(fā)現(xiàn)了一類Oxylipins及其他小分子代謝物在促進(jìn)組織修復(fù)中的重要作用敢课，其中PGE2的釋放促進(jìn)了巨噬細(xì)胞在傷口的聚集從而加速了組織損傷修復(fù)。
為了識(shí)別獨(dú)立于IL-1β的焦亡分泌物作用绷杜，作者利用了NLRP1B炎癥小體在無需TLR引發(fā)的情況下誘導(dǎo)焦亡的能力直秆，在這一模型中，炭疽致死毒素（LeTox）通過NLRP1B炎癥小體在骨髓來源的巨噬細(xì)胞（BMDMs）中誘導(dǎo)焦亡性細(xì)胞死亡鞭盟，而不會(huì)引起IL-1β或IL-1α的釋放圾结，作者將這種焦亡定義為Pyro-1。為了研究Pyro-1分泌物如何與其他細(xì)胞進(jìn)行交流齿诉，他們將LeTox處理的對(duì)照和Nlrp1b-Tg（Pyro-1）小鼠來源的BMDMs上清液加入到C57BL/6小鼠的初始BMDMs中孵育4小時(shí)疫稿，并進(jìn)行了RNA-seq分析。研究發(fā)現(xiàn)鹃两，Pyro-1上清液顯著富集了與細(xì)胞遷移遗座、增殖和免疫反應(yīng)相關(guān)的基因，其中包含了一些與傷口愈合和組織修復(fù)相關(guān)的基因俊扳，如Thbs1途蒋、Vegf、Nr4a1馋记、S1pr1和Tgm2等号坡；相比之下，脂質(zhì)代謝基因呈下調(diào)趨勢(shì)梯醒。并且作者發(fā)現(xiàn)這些誘導(dǎo)的基因特征是獨(dú)立于IL-18的宽堆，敲除在BMDMs中持續(xù)表達(dá)的Il-18并不影響Pyro-1上清液誘導(dǎo)的基因表達(dá)。
接下來茸习，作者分析了Pyro-1上清液中小分子介質(zhì)是否發(fā)揮作用畜隶。通過脂質(zhì)組學(xué)分析，研究人員發(fā)現(xiàn)Pyro-1上清液中富含Oxylipins号胚，包括PGE2籽慢。由于PGE2與傷口愈合有關(guān)，所以當(dāng)添加來自Pyro-1的上清液時(shí)猫胁，作者發(fā)現(xiàn)Pyro-1上清液可以促進(jìn)細(xì)胞劃痕的愈合箱亿，細(xì)胞遷移也得到了有效增強(qiáng)，而這些效應(yīng)都是獨(dú)立于IL-18的弃秆。對(duì)PGE2釋放動(dòng)力學(xué)届惋、來源以及釋放方式進(jìn)行研究后髓帽，發(fā)現(xiàn)：1）LeTox處理后90分鐘就可以檢測(cè)到PGE2，并在120分鐘顯著增加脑豹；2）在焦亡過程中COX1和COX2的活性誘導(dǎo)可能導(dǎo)致了新的PGE2合成和釋放郑藏；3）焦亡細(xì)胞中的PGE2釋放需要在焦亡過程中形成的GSDMD孔。此外晨缴，作者還研究了Pyro-1上清液在體外的生物活性译秦，他們發(fā)現(xiàn)Pyro-1上清液也可以有效促進(jìn)結(jié)腸傷口的愈合。
作者更進(jìn)一步的分析了Pyro-1上清液中小分子在傷口愈合中的作用击碗。他們?cè)谛∈笕珜悠つw損傷模型中進(jìn)行了研究筑悴，這是因?yàn)樵撃Ｐ蛢H部分依賴于PGE2進(jìn)行組織修復(fù)，使得作者能夠研究PGE2及其他成分的貢獻(xiàn)稍途。皮內(nèi)注射Pyro-1上清液時(shí)阁吝，在損傷后的第2天和第4天（修復(fù)的炎癥階段）可以觀察到最大的有益效果。當(dāng)通過添加阿司匹林（抑制PGE2合成）時(shí)也可以觀察到部分的促進(jìn)傷口愈合的效果械拍，這表明其他成分也發(fā)揮了有助于組織修復(fù)的功能突勇。機(jī)制上的研究表明，Pyro?1上清液處理的傷口顯示出CD45+細(xì)胞和CD45-細(xì)胞的數(shù)量增加坷虑，這也符合了在傷口修復(fù)早期階段通常伴隨著巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞迅速滲入損傷部位的現(xiàn)象甲馋。這些巨噬細(xì)胞通過表達(dá)凝集素CD301和細(xì)胞因子IL-27來發(fā)揮促進(jìn)組織修復(fù)的作用。
總的來說迄损，這篇文章探究了焦亡分泌的小分子和代謝物在組織環(huán)境中的生理功能定躏，發(fā)現(xiàn)了焦亡細(xì)胞釋放的PGE2和其他小分子在促進(jìn)組織修復(fù)中的意料之外的有益效果。這些發(fā)現(xiàn)豐富了人們對(duì)焦亡這種程序性細(xì)胞死亡在組織中獨(dú)特作用的認(rèn)知芹敌。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41586-024-07585-9
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