編者按

隨著CAR-T細(xì)胞療法的蓬勃發(fā)展刻帚，每月都會出現(xiàn)新的CAR-T理念和技術(shù)潦嘶。小編嘗試把其中一些編錄于此，以鼓勵我們的患者——抗癌路上崇众，有無數(shù)的科學(xué)家衬以、醫(yī)務(wù)工作者和我們并肩作戰(zhàn)，并且不斷取得新的勝利校摩。

01?CAR-NK細(xì)胞療法聯(lián)合放療

Front Immunol雜志近期發(fā)表的綜述文章中，探討了CAR-NK細(xì)胞療法聯(lián)合放射治療在實(shí)體腫瘤治療中的應(yīng)用阶淘。這種聯(lián)合治療策略被視為對抗實(shí)體腫瘤的有潛力的新方法衙吩。

在CAR-NK研究中，使用的CAR結(jié)構(gòu)與CAR-T細(xì)胞療法相似溪窒，但研究人員開發(fā)了NK細(xì)胞特異性的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域坤塞，以增強(qiáng)其細(xì)胞毒性和持久性。由于CAR-NK細(xì)胞療法具有雙重細(xì)胞毒性和活化機(jī)制澈蚌，因此在對抗實(shí)體瘤的異質(zhì)性方面摹芙，它顯示出比CAR-T細(xì)胞療法更大的潛力。

聯(lián)合CAR-NK細(xì)胞治療和放療的原理在于宛瞄，放療不僅直接對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用浮禾，還能誘導(dǎo)一系列影響免疫系統(tǒng)和腫瘤微環(huán)境的生物學(xué)反應(yīng)。放療可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中的免疫原性細(xì)胞死亡份汗，釋放損傷相關(guān)分子模式盈电，同時改變腫瘤細(xì)胞表型，使腫瘤細(xì)胞更易受到免疫細(xì)胞的攻擊杯活。此外匆帚，放療能刺激多種免疫和炎癥因子的產(chǎn)生，將免疫細(xì)胞募集到腫瘤中旁钧，將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為“熱”腫瘤吸重。

放療能夠增強(qiáng)NK細(xì)胞的歸巢和轉(zhuǎn)運(yùn)互拾，誘導(dǎo)的血管正常化可逆轉(zhuǎn)缺氧對CAR-NK細(xì)胞的抑制作用嚎幸，同時增加NK細(xì)胞的浸潤和識別颜矿，影響NK細(xì)胞的遷移，并減輕腫瘤負(fù)擔(dān)和腫瘤異質(zhì)性鞭铆，避免CAR-NK細(xì)胞治療過程中抗原逃逸或衡。

與此同時，CAR-NK細(xì)胞治療聯(lián)合放療也面臨挑戰(zhàn)车遂。放療的免疫抑制作用不容忽視封断，可能直接對免疫細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用。放療的最佳劑量舶担、方案和治療順序也需要進(jìn)一步研究坡疼。

02?BCMA CAR-T細(xì)胞治療的優(yōu)化策略

盡管CAR-T細(xì)胞療法在治療多發(fā)性骨髓瘤中表現(xiàn)出巨大潛力，但與治療急性淋巴細(xì)胞白血病和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤相比衣陶，多發(fā)性骨髓瘤患者接受BCMA CAR-T后的生存曲線并未顯示出穩(wěn)定的平臺期柄瑰。CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的長期存留并不能阻止疾病的復(fù)發(fā)，這暗示抗原丟失并非腫瘤復(fù)發(fā)的唯一原因剪况。

研究人員發(fā)現(xiàn)教沾，患者的基線BCMA表達(dá)水平會影響CAR-T細(xì)胞治療的反應(yīng)深度和預(yù)后生存。較低水平的靶點(diǎn)表達(dá)可能導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞難以接收到足夠的擴(kuò)增信號译断，從而導(dǎo)致其在體內(nèi)快速消失授翻。CAR-T細(xì)胞與RNA疫苗的聯(lián)合使用有可能改善這一問題。

接受BCMA CAR-T細(xì)胞治療的患者中孙咪，約50%會出現(xiàn)骨髓瘤細(xì)胞上BCMA表達(dá)水平的下降堪唐，導(dǎo)致治療耐藥。因此翎蹈，在使用CAR-T后淮菠，若考慮嘗試其他靶向BCMA的免疫療法，檢測BCMA表達(dá)水平是必要的荤堪。目前合陵，針對CD19、CD38澄阳、整合素β等相關(guān)替代抗原的研究正在進(jìn)行中曙寡。此外，包含兩個共刺激結(jié)合域的CAR-T也有助于增加抗腫瘤作用并延長有效治療時間寇荧。

CAR-T產(chǎn)品的T細(xì)胞基線狀態(tài)也會影響治療效果举庶。由于多發(fā)性骨髓瘤患者體內(nèi)的免疫細(xì)胞存在數(shù)量與功能的缺陷，制造CAR-T細(xì)胞時揩抡，單采T細(xì)胞的質(zhì)量對治療效果至關(guān)重要户侥。更多的幼稚和早期記憶T細(xì)胞镀琉、較高的CD4/CD8比率可引起更好的治療應(yīng)答。在體外擴(kuò)增期蕊唐，加入白介素7屋摔、白介素15等細(xì)胞因子也有助于增加幼稚及早期記憶T細(xì)胞占比。

既往治療方案也對CAR-T細(xì)胞治療的反應(yīng)深度及持久度產(chǎn)生影響替梨。與既往接受多線治療的患者相比钓试，來源于疾病早期階段患者體內(nèi)的T細(xì)胞質(zhì)量更好。清淋方案的選擇也會影響療效副瀑。另外弓熏，部分藥物如達(dá)雷妥尤單抗能塑造更為寬松的免疫微環(huán)境，減少環(huán)境抵抗糠睡。

腫瘤免疫微環(huán)境的免疫抑制也對CAR-T細(xì)胞治療的效果產(chǎn)生影響挽鞠。在BCMA CAR-T細(xì)胞治療無應(yīng)答的患者中，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的擴(kuò)增狈孔、PD-1的上調(diào)及IL-10表達(dá)水平升高信认。與PD-1抑制劑的聯(lián)合治療可恢復(fù)BCMA CAR-T細(xì)胞治療后進(jìn)展患者的CAR-T細(xì)胞衰竭。

03?非霍奇金淋巴瘤的治療突破

Mol Cancer期刊最近發(fā)表了一篇研究文章均抽，介紹了一種新型CD19靶向CAR-T細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品AT101在治療復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤中的首次人體臨床試驗(yàn)結(jié)果嫁赏。該研究的客觀緩解率高達(dá)91.7%。

為了解決治療后復(fù)發(fā)的問題油挥，研究人員開發(fā)了一種新的人源化抗體h1218橄教，并將其應(yīng)用于多中心I期臨床試驗(yàn)中。入組的12名患者中喘漏，包括7例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、3例濾泡性淋巴瘤华烟、1例套細(xì)胞淋巴瘤和1例邊緣區(qū)淋巴瘤翩迈，中位年齡為62.5歲。這些患者至少接受過一種標(biāo)準(zhǔn)療法后復(fù)發(fā)或難治盔夜，ECOG評分為0-1负饲。在淋巴細(xì)胞清除后，患者接受了三個不同劑量的AT101治療喂链。

結(jié)果顯示返十，在對治療有反應(yīng)的11名患者中，客觀緩解率為91.7%椭微，其中10名患者觀察到完全緩解洞坑。治療第1個月時，緩解率為83.3%蝇率，8名患者觀察到完全緩解迟杂。第3個月時刽沾，8名有反應(yīng)的患者中均達(dá)到完全緩解。特別值得注意的是排拷，接受更高劑量AT101的6名患者中侧漓，完全緩解率達(dá)到100%。中位隨訪時間為9.3個月监氢，無進(jìn)展生存期達(dá)到75.0%布蔗，總生存率為82.5%。

在安全性方面浪腐，58.3%的患者至少發(fā)生過1次3級以上不良事件纵揍。33.3%的患者出現(xiàn)了細(xì)胞因子釋放綜合征，其中1例較嚴(yán)重牛欢。25%的患者出現(xiàn)了免疫細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）骡男，其中1名患者在最少劑量時出現(xiàn)了4級ICANS。

04?肺癌中的CAR-T靶點(diǎn)

CAR-T細(xì)胞在非小細(xì)胞肺癌治療中顯示出巨大潛力傍睹。目前正在研究多個具有高特異性的靶抗原隔盛，包括單獨(dú)使用和聯(lián)合策略以克服與實(shí)體瘤特定腫瘤微環(huán)境相關(guān)的障礙。最有希望的靶標(biāo)包括表皮生長因子受體（EGFR）拾稳、間皮素（MSLN）吮炕、前列腺干細(xì)胞抗原（PSCA）和黏蛋白1（MUC1）。同時針對這些靶標(biāo)的多靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞也已被測試访得，可能比單獨(dú)靶向更有效龙亲。

一些新的靶標(biāo)也展現(xiàn)出了治療潛力。目前正在關(guān)注的三個重點(diǎn)靶標(biāo)是促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生肝細(xì)胞受體A2（EphA2）悍抑、組織因子（TF）和酪氨酸激酶7（PTK7）鳄炉。

EphA2是一種在超過90%非小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤樣本中發(fā)現(xiàn)的高度表達(dá)的蛋白質(zhì)。有研究表明搜骡，EphA2的表達(dá)水平與患者的吸煙歷史拂盯、預(yù)后不佳以及生存期縮短等因素有關(guān)聯(lián)。針對這一靶標(biāo)的CAR-T細(xì)胞療法记靡，在研究中顯示了對腫瘤細(xì)胞的強(qiáng)效攻擊能力谈竿。在體外實(shí)驗(yàn)中，研究人員觀察到這些經(jīng)過特殊設(shè)計(jì)的CAR-T細(xì)胞能夠識別并殺死表達(dá)EphA2的腫瘤細(xì)胞摸吠。而在小鼠模型的實(shí)驗(yàn)中空凸，注入這些CAR-T細(xì)胞的小鼠表現(xiàn)出腫瘤生長減緩或腫瘤體積減少的效果。

TF是一種在非小細(xì)胞肺癌中過度表達(dá)的分子寸痢。它不僅在腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)呀洲，而且與腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力有著直接的聯(lián)系。研究人員開發(fā)了一款CAR-T細(xì)胞，可以識別并攻擊表達(dá)TF的腫瘤細(xì)胞两嘴，在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境（體外）和小鼠模型（體內(nèi)）的測試中丛楚，表現(xiàn)出了明顯的療效。注入這些CAR-T細(xì)胞的小鼠表現(xiàn)出腫瘤生長速度減慢憔辫，甚至在一些案例中觀察到腫瘤體積減小趣些。這表明針對TF的CAR-T細(xì)胞療法能夠有效抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。

PTK7是一種在多種實(shí)體瘤中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)贰您，尤其在非小細(xì)胞肺癌中顯著表達(dá)坏平。這一發(fā)現(xiàn)促使研究人員開發(fā)了針對PTK7的CAR-T細(xì)胞。在體外實(shí)驗(yàn)中锦亦，這些特殊設(shè)計(jì)的CAR-T細(xì)胞表現(xiàn)出對表達(dá)PTK7的腫瘤細(xì)胞的強(qiáng)效攻擊能力舶替。在小鼠模型的實(shí)驗(yàn)中，注入了這種CAR-T細(xì)胞的小鼠顯示出了腫瘤生長速度的明顯減慢杠园，并在一些情況下觀察到了腫瘤體積的減小顾瞪。

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