編者按：隨著CAR-T細(xì)胞療法的蓬勃發(fā)展苏潜，每月都會出現(xiàn)新的CAR-T理念和技術(shù)溢谤。小編嘗試把其中一些編錄于此络凿，以鼓勵我們的患者——抗癌路上，有無數(shù)的科學(xué)家冈敛、醫(yī)務(wù)工作者和我們并肩作戰(zhàn)待笑，并且不斷取得新的勝利。

抵抗CAR-T細(xì)胞治療的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子

NoxA是一種促凋亡蛋白抓谴，在調(diào)節(jié)各種化療暮蹂、BCL2抑制劑和靶向治療的細(xì)胞毒性效應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。研究人員通過一項(xiàng)無偏見的全基因組CRISPR/Cas9篩查癌压，明確了NoxA蛋白的丟失會影響腫瘤細(xì)胞的凋亡仰泻。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在體外實(shí)驗(yàn)中滩届，如果敲除NoxA蛋白集侯，就會減弱CAR-T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞的凋亡，腫瘤細(xì)胞對CAR-T細(xì)胞的耐藥性就增強(qiáng)了帜消。

對接受CD19/20 CAR-T細(xì)胞串聯(lián)治療的復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞淋巴瘤患者進(jìn)行的分析顯示棠枉，當(dāng)患者腫瘤中的NoxA蛋白水平較低時(shí)，患者的反應(yīng)和存活率較差泡挺。

通過體外和體內(nèi)研究辈讶，研究人員證實(shí)，HDAC抑制劑能誘導(dǎo)NoxA的表達(dá)粘衬，從而顯著增加CAR-T細(xì)胞治療的效果荞估。

這項(xiàng)研究潛在地揭示了NoxA可能是預(yù)測CAR-T細(xì)胞治療敏感性的一個(gè)很好的標(biāo)記物。藥物誘導(dǎo)NoxA蛋白高表達(dá)將是一個(gè)提高CAR-T細(xì)胞治療敏感性的策略稚新。

（論文總結(jié)圖）

用NAP武裝CAR-T細(xì)胞

來自幽門螺桿菌的多能促炎中性粒細(xì)胞激活蛋白(NAP)是一種免疫激活劑勘伺，具有很強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)特性。

研究人員用NAP武裝CAR-T細(xì)胞褂删，制造出CAR(NAP)T細(xì)胞飞醉，提高了CAR-T細(xì)胞在各種實(shí)體瘤模型中的活性。

CAR(NAP)T細(xì)胞在殺傷腫瘤細(xì)胞的過程中分泌NAP屯阀，NAP能招募天然免疫細(xì)胞缅帘，如中性粒細(xì)胞和NK細(xì)胞，激活它們直接殺死腫瘤細(xì)胞难衰，而不用管腫瘤細(xì)胞是否表達(dá)CAR靶點(diǎn)钦无。NAP還能招募單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，激活它們分泌促炎細(xì)胞因子盖袭，直接對抗惡性腫瘤微環(huán)境失暂，增強(qiáng)CAR(NAP)T細(xì)胞的功能彼宠。

研究人員在腫瘤模型中觀察到，CAR(NAP)T細(xì)胞治療增加了CD8+T細(xì)胞等活化免疫細(xì)胞的滲透弟塞，減少了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的滲透凭峡。

在多種癌癥小鼠模型中，無論靶抗原和腫瘤類型如何决记，CAR(NAP)T細(xì)胞都能使腫瘤生長緩慢摧冀。即使在具有異質(zhì)性抗原表達(dá)的腫瘤中，也能吸引到足夠多的免疫細(xì)胞系宫，形成免疫“熱”微環(huán)境索昂，從而抵消實(shí)體腫瘤內(nèi)抗原表達(dá)的異質(zhì)性。

更令人高興的是扩借，試驗(yàn)表明楼镐，攜帶NAP的CAR-T細(xì)胞既不會增加腫瘤外毒性，也不會阻礙CAR-T細(xì)胞的療效往枷。

（CAR(NAP)T細(xì)胞治療的作用模式）

CAR19/22 T細(xì)胞+自體造血干細(xì)胞移植聯(lián)合治療

研究人員發(fā)現(xiàn)框产，當(dāng)自體造血干細(xì)胞移植與CAR19/22T細(xì)胞序貫輸注相結(jié)合時(shí)，TP53基因中斷的B細(xì)胞淋巴瘤患者獲得了更好的反應(yīng)和存活率错洁，嚴(yán)重的細(xì)胞因子綜合征的發(fā)生減少了秉宿，表明自體造血干細(xì)胞移植和CAR-T細(xì)胞治療具有潛在的協(xié)同效應(yīng)。

研究人員指出：清髓性自體造血干細(xì)胞移植增強(qiáng)了T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境中的能力屯碴，也增加了將先天免疫細(xì)胞招募到微環(huán)境中的幾率描睦，同時(shí)還能抑制微環(huán)境中阻礙CAR-T細(xì)胞發(fā)揮作用的免疫抑制因素。在之后的造血重建過程中导而，高度激活的CAR-T細(xì)胞可以進(jìn)一步消除患者體內(nèi)和移植物中殘留的腫瘤忱叭。由于腫瘤負(fù)荷減少，調(diào)節(jié)因子被抑制今艺，因此降低了CAR-T細(xì)胞輸注后細(xì)胞因子綜合征的發(fā)生率韵丑。

進(jìn)一步的研究表明，CAR19/22 T細(xì)胞療法+自體造血干細(xì)胞移植聯(lián)合治療能增強(qiáng)反應(yīng)虚缎，降低毒性撵彻，延長持續(xù)緩解時(shí)間，減少復(fù)發(fā)实牡。

（論文圖表截圖）

用新方法遞送CAR-T細(xì)胞

以傳統(tǒng)方式給藥的CAR-T細(xì)胞對實(shí)體瘤表現(xiàn)出較差的活性陌僵，其中一個(gè)原因是：在全身給藥后，細(xì)胞很難在受到免疫抑制的腫瘤微環(huán)境中完成滲透和擴(kuò)張创坞。

研究人員優(yōu)化了一種新的CAR-T細(xì)胞遞送方法碗短，他們設(shè)計(jì)了一種自組裝的水凝膠，把CAR-T細(xì)胞和刺激細(xì)胞因子包裹起來题涨，可用于CAR-T細(xì)胞輸送偎谁。

自組裝水凝膠

這些水凝膠利用了高度可伸縮的化學(xué)成分奔坟，并且可以在溫和的條件下配制，方便地包裹CAR-T細(xì)胞和細(xì)胞因子搭盾，而不需要對它們進(jìn)行修飾。

細(xì)胞運(yùn)動和細(xì)胞因子釋放研究表明婉支，這些PNP水凝膠可以抑制細(xì)胞因子的被動擴(kuò)散鸯隅，同時(shí)允許包裹的CAR-T細(xì)胞主動運(yùn)動，在注射后形成一個(gè)過性炎癥生態(tài)位向挖，促進(jìn)CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的擴(kuò)張蝌以，并誘導(dǎo)更具腫瘤反應(yīng)性的CAR-T表型。

研究人員證明何之，無論是在腫瘤的近端還是遠(yuǎn)端進(jìn)行治療跟畅，都可以觀察到類似的療效，表明這種方法可以更廣泛地適用于轉(zhuǎn)移瘤或難以通過直接注射或?qū)Ч茌斔偷哪[瘤的治療溶推。

基因工程CAR-T細(xì)胞破解前列腺癌微環(huán)境

在轉(zhuǎn)移性前列腺癌中徊件，CAR-T細(xì)胞治療失敗的主要原因是腫瘤微環(huán)境中存在抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)的因素。

研究人員開發(fā)了一種CAR-T細(xì)胞蒜危，專門靶向前列腺特異性膜抗原虱痕。運(yùn)用基因工程，研究人員使CAR-T細(xì)胞獲得了轉(zhuǎn)化生長因子βRDN辐赞。βRDN可以中和轉(zhuǎn)化生長因子β部翘，減弱腫瘤微環(huán)境中常見的免疫抑制屏障，促進(jìn)效應(yīng)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和增殖响委，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫新思，提高CAR-T細(xì)胞的持久性。

I期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明赘风，βRDN CAR-T細(xì)胞在轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者中的應(yīng)用安全可行：13名患者中有4名患者的前列腺特異性抗原下降了30%夹囚，中位總生存期為15.9個(gè)月，1名患者觀察到腫瘤消退邀窃。

通過對腫瘤微環(huán)境的分析崔兴，研究人員發(fā)現(xiàn)，輸注CAR-T細(xì)胞后蛔翅，在CAR-T細(xì)胞到達(dá)的腫瘤區(qū)域中敲茄，與髓系細(xì)胞激活/抑制相關(guān)的細(xì)胞因子上調(diào)最多。這表明CAR-T細(xì)胞會刺激患者腫瘤微環(huán)境的免疫抑制性山析。

（論文圖表截圖）

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