Nature Reviews |藥物靶向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)
原創(chuàng)?風(fēng)不止步?圖靈基因?今天
收錄于話題#前沿分子生物學(xué)機(jī)制
撰文：風(fēng)不止步
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內(nèi)質(zhì)網(wǎng)?(ER)?中錯(cuò)誤折疊蛋白的積累導(dǎo)致ER應(yīng)激，從而激活旨在恢復(fù)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的未折疊蛋白反應(yīng)?(UPR)茫蛹。作者批判性地審查了現(xiàn)有的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和UPR導(dǎo)向的類藥物分子弧烤，強(qiáng)調(diào)它們的價(jià)值和局限性戚啥。
2021年10月25日涵亏，劍橋大學(xué)Stefan?J.?Marciniak等人在《Nature Reviews drug discovery》上發(fā)表了一篇“Pharmacological targeting of endoplasmic reticulum stress in disease”的綜述柱嫌。
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)?(ER)?內(nèi)的蛋白質(zhì)折疊容易受到?mRNA?翻譯速度和蛋白質(zhì)折疊效率之間不平衡的影響谒养，因?yàn)橹|(zhì)膜阻止這兩個(gè)過程之間的直接耦合游岳。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊會(huì)對(duì)生物體產(chǎn)生毒性后果沥潭，因此被稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激邀泉。
隨著未折疊蛋白反應(yīng)?(UPR)?成分的發(fā)現(xiàn)及其機(jī)制的闡明，遺傳研究表明其信號(hào)傳導(dǎo)在許多疾病過程中起著重要作用钝鸽，特別是在涉及高分泌細(xì)胞類型的疾病中汇恤。研究發(fā)現(xiàn)PPP1R15A（一種拮抗PERK的磷酸酶；也稱為GADD34）可免受內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的腎小管損傷拔恰。同時(shí)因谎，在多發(fā)性骨髓瘤中的研究表明，UPR?轉(zhuǎn)錄因子XBP1增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白質(zhì)折疊能力颜懊，對(duì)于這些高分泌性癌細(xì)胞的存活至關(guān)重要财岔。諸如此類的研究為?UPR?作為藥物靶標(biāo)的潛在效用提供了早期跡象。
現(xiàn)在已知?UPR?在一系列疾病中起著因果作用河爹，包括神經(jīng)變性匠璧、糖尿病和癌癥，并且已經(jīng)開發(fā)出許多小分子來針對(duì)UPR和異常蛋白質(zhì)本身咸这。一些小分子有助于維持或恢復(fù)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)夷恍，例如抵抗神經(jīng)變性或高分泌內(nèi)分泌細(xì)胞的喪失。盡管許多此類化合物仍處于臨床前開發(fā)階段媳维，但包括特定遺傳疾病中的藥理學(xué)伴侶和增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以殺死癌細(xì)胞的藥劑（如硼替佐米）的顯著例子已經(jīng)進(jìn)入人體試驗(yàn)酿雪，并且在某些情況下已進(jìn)入臨床實(shí)踐遏暴。然而，其他藥物受到其自身有效性和?UPR?在分泌細(xì)胞類型中的重要性的限制指黎，具有可預(yù)測(cè)的毒性朋凉。
目前用于調(diào)節(jié)ER應(yīng)激和UPR的化合物庫包括許多有用的工具化合物，甚至還有一些在其他臨床情況下被批準(zhǔn)用于人類的藥物袋励，但挑戰(zhàn)和局限性依然存在侥啤。一些分子能促進(jìn)蛋白穩(wěn)定，但其機(jī)制仍不清楚或具有多面性茬故。例如盖灸，疏水性的化學(xué)伴侶，包括直接穩(wěn)定蛋白質(zhì)折疊中間物的藥劑磺芭，也包括間接改善ER壓力的藥劑也包括通過影響轉(zhuǎn)錄或放松ER質(zhì)量控制而間接改善ER壓力的藥劑（圖1）赁炎。然而，這些都證明了在細(xì)胞模型中穩(wěn)定蛋白質(zhì)的價(jià)值钾腺，并導(dǎo)致了底物特異性藥理伴侶的發(fā)展徙垫，其中一些甚至已經(jīng)進(jìn)入了臨床。開發(fā)高效的工作流程來鑒定蛋白質(zhì)特異性穩(wěn)定藥物放棒，現(xiàn)在有可能為廣泛的遺傳性疾病提供有效的疾病改變療法姻报。修改化合物以改善藥代動(dòng)力學(xué)和組織滲透性，例如改善進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)或?qū)嶓w瘤核心的途徑间螟，將增加可針對(duì)的途徑的范圍吴旋。
其他藥物會(huì)改變下游的ER應(yīng)激信號(hào)，但同樣是通過不完全了解的機(jī)制厢破。在這一類別中荣瑟，有一些藥劑可以調(diào)節(jié)eIF2α的磷酸化狀態(tài)。被描述為PERK激活劑或PPP1R15A抑制劑的化合物會(huì)促進(jìn)eIF2α的磷酸化摩泪，但它們的細(xì)胞靶點(diǎn)仍不清楚笆焰。結(jié)構(gòu)研究對(duì)PERK和IRE1的抑制劑非常成功（圖2，3）见坑，有助于指導(dǎo)它們的進(jìn)一步發(fā)展嚷掠，這將有很大的價(jià)值。
最后荞驴，一些化合物具有效力和相對(duì)的選擇性叠国，但由于UPR在不同組織的生存中的重要性而受到限制〈魇基因敲除動(dòng)物的表型對(duì)于預(yù)測(cè)這種副作用是有價(jià)值的粟焊。例如，在缺乏PERK的小鼠或eIF2α非磷酸化等位基因雜合的動(dòng)物中看到的糖尿病，預(yù)示著對(duì)PERK的抑制會(huì)對(duì)朗格漢斯島的β細(xì)胞產(chǎn)生毒性项棠。因此悲雳，一些PERK的抑制劑因其對(duì)β細(xì)胞損失引起的葡萄糖平衡的干擾而受到限制，然而事實(shí)證明香追，有可能設(shè)計(jì)出保護(hù)胰腺的用藥方案或找出致糖尿病性較低的化合物合瓢。例如，已經(jīng)證明AMG PERK 44在15天的用藥期間對(duì)胰島沒有毒性256透典。用ISRIB等藥物靶向eIF2(αP)與eIF2B之間的相互作用晴楔，似乎也是限制ISR信號(hào)的一種可靠方式，而沒有明顯的通路毒性峭咒。早期對(duì)IRE1的抑制可能誘發(fā)嚴(yán)重毒性的擔(dān)憂源于對(duì)IRE1α無效小鼠胚胎死亡的觀察税弃。然而，隨后的研究顯示凑队，胎盤胚胎部分的IRE1α的缺失是造成這種表型的原因则果，而胚胎選擇性缺失IRE1α被證明是可以容忍的，造成相對(duì)溫和的分泌表型漩氨，包括低胰島素血癥和免疫球蛋白水平降低西壮。從肝臟或心肌細(xì)胞中刪除ATF6似乎也會(huì)引起相對(duì)較小的毒性，這表明當(dāng)ATF6靶向治療可用時(shí)叫惊，可能會(huì)有良好的耐受性款青。
早期的遺傳研究預(yù)測(cè)，ER應(yīng)激和UPR的藥理學(xué)操作可能具有治療益處霍狰。事實(shí)上可都，對(duì)于一些特定的疾病，化學(xué)伴侶已經(jīng)被證明可以有效地挽救突變蛋白質(zhì)的生物合成◎镜ⅲ現(xiàn)在已經(jīng)為UPR中的大多數(shù)關(guān)鍵參與者開發(fā)類藥物分子，其中一些已經(jīng)在臨床前疾病模型中顯示出希望旋炒。然而步悠，當(dāng)基于細(xì)胞的篩選被用于識(shí)別先導(dǎo)化合物時(shí)，有時(shí)證明識(shí)別作用機(jī)制具有挑戰(zhàn)性瘫镇，脫靶效應(yīng)使解釋復(fù)雜化鼎兽。相反，體外酶學(xué)研究有時(shí)會(huì)因?qū)︻A(yù)期目標(biāo)的不完全理解而感到困惑铣除，PPP1R15A?就是一個(gè)很好的例子谚咬。未來十年要解決的另一個(gè)挑戰(zhàn)是將當(dāng)前的工具化合物開發(fā)成可以在臨床上安全給藥的藥劑，并確定哪些人類疾病將最有效地用這些藥劑治療尚粘。
教授介紹
Stefan?J.?Marciniak
Stefan?在劍橋大學(xué)學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)择卦，作為其?MB/PhD?課程的一部分。在劍橋、倫敦和愛丁堡擔(dān)任醫(yī)學(xué)職位后秉继，他在紐約接受Wellcome Trust?資助的博士后培訓(xùn)祈噪，并作為MRC臨床科學(xué)家研究員回到劍橋。于2012年在CIMR建立了自己的小組尚辑，擔(dān)任MRC高級(jí)臨床研究員辑鲤，小組當(dāng)前的項(xiàng)目涉及多種肺部疾病，包括間皮瘤杠茬、肺動(dòng)脈高壓和肺纖維化月褥。
目前是劍橋大學(xué)呼吸科學(xué)教授，MB/PhD?項(xiàng)目的主任以及Addenbrooke's和Royal Papworth醫(yī)院的名譽(yù)顧問呼吸內(nèi)科醫(yī)生瓢喉。實(shí)驗(yàn)室研究重點(diǎn)是壓力信號(hào)在肺部疾病中的作用宁赤。臨床研究側(cè)重于胸膜醫(yī)學(xué)，尤其是氣胸的遺傳學(xué)灯荧。
CIMR?戰(zhàn)略主題：蛋白質(zhì)折疊和質(zhì)量控制礁击、細(xì)胞器生物學(xué)、罕見遺傳病
參考文獻(xiàn)
Stefan?J.?Marciniak,Joseph?E.?Chambers, David?Ron. Pharmacological targeting ofendoplasmic reticulum stress in disease.(2021)
