Nat Rev Cancer|腫瘤浸潤(rùn)性B細(xì)胞：免疫學(xué)機(jī)制退敦、臨床影響和治療機(jī)遇

原創(chuàng)?huacishu?圖靈基因?2022-04-15 09:25

收錄于話題#前沿分子生物學(xué)機(jī)制

撰文：huacishu

IF=60.716

推薦度：?????

亮點(diǎn)：

1豌熄、從自身免疫的角度出發(fā)婶芭，作者回顧了與人類癌癥中TIL-B相關(guān)的分子表型黄绩、結(jié)構(gòu)背景蠢壹、抗原特異性螺垢、效應(yīng)機(jī)制和調(diào)節(jié)途徑；

2仰税、作者說明了TIL-B通過其獨(dú)特的抗原呈遞方式促進(jìn)T細(xì)胞的抗腫瘤免疫；它們?cè)诰奂途S持涉及T細(xì)胞抽诉、髓樣細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的免疫“熱”腫瘤微環(huán)境中的作用陨簇；以及它們通過放松自我耐受機(jī)制對(duì)抗免疫編輯和腫瘤異質(zhì)性的潛力。

加拿大不列顛哥倫比亞大學(xué)Brad?H.?Nelson教授課題組在國(guó)際知名期刊Nat Rev Cancer在線發(fā)表題為“Tumour-infiltrating B cells: immunological mechanisms, clinical impact and therapeutic opportunities”的論文迹淌。盡管迄今為止的免疫治療研究主要集中在T細(xì)胞上河绽，但越來越多的證據(jù)表明，腫瘤浸潤(rùn)性B細(xì)胞和漿細(xì)胞（統(tǒng)稱為腫瘤浸潤(rùn)性B淋巴細(xì)胞（TIL-Bs））在腫瘤控制中具有關(guān)鍵的協(xié)同作用巍沙。在許多癌癥中葵姥，TIL-B在標(biāo)準(zhǔn)治療和免疫檢查點(diǎn)阻斷的背景下都顯示出重要的預(yù)測(cè)和預(yù)后意義，為利用其獨(dú)特的免疫學(xué)特性提供了新的治療機(jī)會(huì)句携。從自身免疫的角度出發(fā)榔幸，作者回顧了與人類癌癥中TIL-B相關(guān)的分子表型、結(jié)構(gòu)背景矮嫉、抗原特異性削咆、效應(yīng)機(jī)制和調(diào)節(jié)途徑。TIL-B通過其獨(dú)特的抗原呈遞方式促進(jìn)T細(xì)胞的抗腫瘤免疫蠢笋；它們?cè)诰奂途S持涉及T細(xì)胞拨齐、髓樣細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的免疫“熱”腫瘤微環(huán)境中的作用；以及它們通過放松自我耐受機(jī)制對(duì)抗免疫編輯和腫瘤異質(zhì)性的潛力昨寞。最后瞻惋，討論了與其他免疫細(xì)胞亞群協(xié)同增強(qiáng)TIL-B反應(yīng)的最有希望的方法，以擴(kuò)大癌癥免疫治療的范圍援岩、效力和持久性歼狼。

盡管在免疫檢查點(diǎn)阻斷和過繼性T細(xì)胞治療的時(shí)代，T細(xì)胞在抗腫瘤免疫中的關(guān)鍵作用已變得無可爭(zhēng)議享怀，但也揭示了T細(xì)胞反應(yīng)的許多局限性和脆弱性羽峰。大量新證據(jù)表明，腫瘤浸潤(rùn)性B細(xì)胞和漿細(xì)胞（PC）（統(tǒng)稱為腫瘤浸潤(rùn)性B淋巴細(xì)胞（TIL-Bs））是抗腫瘤反應(yīng)中強(qiáng)有力的參與者添瓷。TIL-B很少單獨(dú)發(fā)現(xiàn)梅屉，而是與T細(xì)胞、髓樣細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞密切相關(guān)鳞贷，在免疫性最強(qiáng)的“熱”腫瘤中坯汤，通常大大超過健康非淋巴組織中B細(xì)胞的水平（圖1）。事實(shí)上搀愧，耗盡或功能失調(diào)的CD8+和CD4+TIL經(jīng)常表達(dá)B細(xì)胞招募的C–X–C基序趨化因子配體13（CXCL13）惰聂，這一事實(shí)表明凿滤，它們?cè)诿鎸?duì)腫瘤持續(xù)存在時(shí)會(huì)尋求B細(xì)胞幫助。這種相互作用可最終形成三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）庶近，即在腫瘤基質(zhì)中出現(xiàn)的淋巴結(jié)樣結(jié)構(gòu)，似乎積極參與啟動(dòng)和維持適應(yīng)性免疫反應(yīng)眷蚓。與T細(xì)胞類似鼻种，在大多數(shù)癌癥中，TIL-B與積極的預(yù)后價(jià)值相關(guān)（圖1）沙热。此外叉钥，它們可以強(qiáng)烈增強(qiáng)CD4+和CD8+TIL的預(yù)后影響，這種影響在含有TLS的腫瘤中表現(xiàn)得尤為明顯篙贸。與T細(xì)胞類似投队，TIL-B包括多種表型，包括效應(yīng)細(xì)胞和調(diào)節(jié)性B細(xì)胞（Breg細(xì)胞）亞群爵川。TIL-Bs具有抗原識(shí)別的特征敷鸦，包括體細(xì)胞超突變等。而腫瘤反應(yīng)性CD4+和CD8+TIL通常識(shí)別突變蛋白質(zhì)寝贡。事實(shí)上扒披，B細(xì)胞和T細(xì)胞使用的正交耐受機(jī)制在癌癥治療中提出了引人入勝的免疫學(xué)問題和令人信服的治療機(jī)會(huì)。除了互補(bǔ)性這一主題之外圃泡，TIL-B還具有一系列效應(yīng)器機(jī)制使它們不僅能增強(qiáng)適應(yīng)性免疫反應(yīng)碟案，還能增強(qiáng)涉及補(bǔ)體、髓樣細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的先天性機(jī)制颇蜡。雖然B細(xì)胞和PC在癌癥免疫治療領(lǐng)域的研究仍然很少价说，但它們?cè)谧陨砻庖叻矫娴玫搅松钊氲难芯浚鼈兝枚喙荦R下的效應(yīng)器機(jī)制來介導(dǎo)靶組織的有效风秤、持久且通常不可阻擋的破壞鳖目，并且有時(shí)具有顯著的選擇性。

B細(xì)胞在骨髓中出現(xiàn)并成熟唁情，在那里它們經(jīng)歷V（D）J重組疑苔，導(dǎo)致IgM同型B細(xì)胞受體（BCR）的細(xì)胞表面表達(dá)（圖2a）。高達(dá)75%的未成熟B細(xì)胞具有自身反應(yīng)性甸鸟，并經(jīng)歷克隆缺失或受體編輯惦费，其中產(chǎn)生第二個(gè)免疫球蛋白輕鏈，從而提供第二次降低自身反應(yīng)性的機(jī)會(huì)（圖2b）抢韭。盡管如此薪贫，在健康個(gè)體中，有相當(dāng)一部分自身反應(yīng)性B細(xì)胞進(jìn)入外周刻恭，占成熟B細(xì)胞的20%左右瞧省。這種自身反應(yīng)性B細(xì)胞庫被認(rèn)為是避免B細(xì)胞庫中出現(xiàn)巨大“缺口”的關(guān)鍵扯夭，否則這些缺口可能成為表達(dá)類似宿主蛋白抗原的病原體的避難所。事實(shí)上鞍匾，自身反應(yīng)性B細(xì)胞可以通過克隆過程參與對(duì)傳染源的反應(yīng)（圖2b）交洗。外周血B細(xì)胞耐受性由幾種機(jī)制維持，主要機(jī)制是CD4+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的抑制作用與CD4+濾泡輔助性T細(xì)胞（TFH細(xì)胞）和其他T細(xì)胞亞群的刺激作用相平衡橡淑。事實(shí)上构拳，無論是Treg細(xì)胞的減少還是TFH細(xì)胞的增加都足以產(chǎn)生自身反應(yīng)性B細(xì)胞。因此梁棠，盡管B細(xì)胞和T細(xì)胞都受到中樞和外周耐受性的影響置森，但其確切機(jī)制和潛在的抗原庫是不同的，從而產(chǎn)生了互補(bǔ)的符糊、相互依存的自我定義凫海，這對(duì)抗腫瘤免疫具有重要意義。

與腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞類似男娄，TIL-B至少存在于TME的三個(gè)不同結(jié)構(gòu)區(qū)：高度組織化的TLS行贪，類似于淋巴結(jié)；組織較少的基質(zhì)浸潤(rùn)沪伙，涉及TIL-B瓮顽、T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，在這里稱之為淋巴髓樣聚集（LMA）围橡；上皮內(nèi)浸潤(rùn)暖混，TIL-B、T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞直接接觸（圖3）翁授。TLS是一種淋巴結(jié)樣結(jié)構(gòu)拣播，在“熱”腫瘤的基質(zhì)中對(duì)抗原和炎癥刺激產(chǎn)生新的反應(yīng)。盡管有些人使用TLS這個(gè)術(shù)語來描述任何淋巴聚集收擦，但建議使用更嚴(yán)格的定義贮配，至少包括含有CD21+濾泡樹突狀細(xì)胞（FDC）清晰界定的B細(xì)胞濾泡，以及含有常規(guī)樹突狀細(xì)胞和高內(nèi)皮微靜脈（HEV）的相鄰T細(xì)胞區(qū)（圖3a）塞赂。在一些TLS中泪勒，B細(xì)胞濾泡包含由特征（和標(biāo)記物）定義的中心，如激活的FDC（CD21宴猾、CD23）圆存、正在增殖和體細(xì)胞過度突變的B細(xì)胞（Ki67、B細(xì)胞淋巴瘤6蛋白（BCL6）仇哆、激活誘導(dǎo)的胞苷脫氨酶（AICDA））沦辙、TFH細(xì)胞（CD4、BCL6讹剔、誘導(dǎo)性T細(xì)胞共刺激物（ICOS）油讯、PD-1）详民、漿細(xì)胞和PCs。在最近的一項(xiàng)乳腺癌研究中陌兑，該中心的存在與TLS中TFH細(xì)胞與濾泡Treg細(xì)胞的平衡有關(guān)沈跨。與淋巴結(jié)類似，無該中心的TLS和有該中心的TLS分別被稱為原發(fā)性濾泡TLS和繼發(fā)性濾泡TLS兔综。如前所述谒出，作者提出了“淋巴髓樣聚集”這一通用術(shù)語來描述腫瘤中發(fā)現(xiàn)的TIL-B、T細(xì)胞和髓樣細(xì)胞的各種非濾泡聚集邻奠，預(yù)計(jì)未來的研究將揭示具有不同功能的LMA亞型（圖3b，c）为居。LMA總是在TLS陽性腫瘤中發(fā)現(xiàn)碌宴，但它們的分布范圍更廣，幾乎包括所有免疫性“熱”腫瘤蒙畴。

該中心除了具有產(chǎn)生針對(duì)外來抗原的高親和力抗體的眾所周知的能力外贰镣，在減輕體細(xì)胞過度突變和親和力成熟對(duì)自身耐受造成的雙重風(fēng)險(xiǎn)方面也發(fā)揮著重要作用：新的BCR突變可能無意中賦予自身反應(yīng)性，在基線時(shí)具有自身反應(yīng)性的B細(xì)胞在克隆修復(fù)過程中會(huì)被激活并發(fā)生體細(xì)胞超突變膳凝。為了維持耐受性碑隆，健康組織中的淋巴結(jié)具有檢測(cè)、抑制蹬音、編輯和刪除自身反應(yīng)性B細(xì)胞的精細(xì)機(jī)制上煤。對(duì)減少自身反應(yīng)性B細(xì)胞的存在和活性至關(guān)重要的是B細(xì)胞、TFH細(xì)胞和濾泡Treg細(xì)胞之間的緊密調(diào)節(jié)相互作用著淆，任何一種細(xì)胞的破壞都足以促進(jìn)自身抗體的產(chǎn)生劫狠。與癌癥患者特別相關(guān)的是，PD-1和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA4）通路也參與了這一過程永部。在積極的一面独泞，TLS可能是一個(gè)自我耐受機(jī)制充分放松的地方，允許產(chǎn)生自身反應(yīng)性抗體苔埋，抵消新抗原和其他腫瘤特異性抗原的免疫編輯效應(yīng)（圖4）懦砂。從負(fù)面來看，TLS可能會(huì)產(chǎn)生自身反應(yīng)性B細(xì)胞和PC组橄，它們是與免疫檢查點(diǎn)阻斷相關(guān)的自身免疫介導(dǎo)毒性的基礎(chǔ)荞膘。在開發(fā)旨在增強(qiáng)TLS的免疫療法時(shí)，需要考慮這些風(fēng)險(xiǎn)晨炕。

可以說衫画，在TME的所有免疫細(xì)胞中，TIL-B具有最多樣的效應(yīng)器機(jī)制瓮栗，使它們能夠在先天性和適應(yīng)性反應(yīng)中發(fā)揮核心作用（圖5）削罩。與樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞一樣瞄勾，B細(xì)胞也是專業(yè)的APC，可以處理主要的組織相容性復(fù)合體（MHC）I類和II類表位弥激，并將其呈現(xiàn)給CD8+和CD4+T細(xì)胞进陡，使其能夠誘導(dǎo)、塑造和放大T細(xì)胞反應(yīng)（圖5b）微服。樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞利用吞噬作用趾疚、胞飲作用和Fc受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用從其周圍環(huán)境中提取抗原，而B細(xì)胞則利用其表面免疫球蛋白分子吸收同源抗原以蕴，甚至通過重復(fù)拉動(dòng)進(jìn)行物理提取糊饱，如有必要，還可通過溶酶體介導(dǎo)的酶消化進(jìn)行好啰。因此涡驮，抗原特異性B細(xì)胞在向T細(xì)胞呈遞低豐度抗原方面比樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞更有效。此外宝与，B細(xì)胞是唯一能夠進(jìn)行克隆擴(kuò)增的專業(yè)APC焚廊，使它們能夠以其他APC無法實(shí)現(xiàn)的方式將免疫反應(yīng)向特定抗原傾斜。研究表明习劫，自身反應(yīng)性B細(xì)胞足以激發(fā)自身反應(yīng)性CD4+T細(xì)胞咆瘟。同樣，B細(xì)胞的APC功能在自身免疫性疾病诽里、人類腹腔疾病和多發(fā)性硬化的小鼠模型中也至關(guān)重要袒餐。來自人類腫瘤的TIL-B具有與APC作用一致的表型，包括MHC I類和II類的表達(dá)以及共刺激分子谤狡，如CD80匿乃、CD86和ICOS配體（ICOSL）（圖5b）。然而豌汇，到目前為止幢炸，只有一項(xiàng)研究提供了直接證據(jù)，證明TIL-Bs呈現(xiàn)體內(nèi)獲得的腫瘤抗原拒贱，其中直接從人類肺癌樣本中分離的CD69+CD21+CD27+TIL-Bs顯示在體外刺激自體CD4+TIL宛徊。最近一項(xiàng)使用模型抗原的小鼠研究顯示，腫瘤特異性B細(xì)胞呈現(xiàn)抗原的證據(jù)逻澳，導(dǎo)致TFH細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞對(duì)腫瘤的反應(yīng)增強(qiáng)闸天。人類癌癥中最常見的Breg細(xì)胞效應(yīng)器機(jī)制是分泌IL-10（圖5e）。盡管表達(dá)IL-10的Breg細(xì)胞在scRNA-seq數(shù)據(jù)集中很少見或不存在斜做，但通過免疫組織化學(xué)或流式細(xì)胞術(shù)在各種人類癌癥中以及在肝細(xì)胞癌患者抗PD-1抗體治療后檢測(cè)到IL-10+Breg細(xì)胞苞氮。大多數(shù)研究報(bào)告了Breg細(xì)胞和Treg細(xì)胞之間的正相關(guān)性，表明這些亞群之間存在相互作用瓤逼。如小鼠胰腺癌模型所示笼吟，IL-35是Breg細(xì)胞產(chǎn)生的另一種關(guān)鍵調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子库物，并通過對(duì)來自TCGA的人類腫瘤數(shù)據(jù)進(jìn)行生物信息學(xué)分析得到進(jìn)一步支持。GZMB+Breg細(xì)胞已在多種人類癌癥中檢測(cè)到贷帮，并在體外抑制T細(xì)胞增殖戚揭。然而，矛盾的是撵枢，GZMB的表達(dá)也與“殺傷性B細(xì)胞”有關(guān)民晒，后者在體外對(duì)腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞溶解作用〕荩抗體依賴性細(xì)胞內(nèi)中和是抗體誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)蛋白酶體降解的過程潜必。雖然抗體依賴性細(xì)胞內(nèi)中和主要是在病毒感染的情況下進(jìn)行的研究，但來自肺癌的TIL-B源性IgG通過類似于抗體依賴性細(xì)胞內(nèi)中和的機(jī)制促進(jìn)腫瘤蛋白R(shí)as同源家族成員C的降解（圖5d）沃但。很少有癌癥療法被設(shè)計(jì)成有意誘導(dǎo)TIL-B反應(yīng)刮便；然而，對(duì)TIL-Bs使用的無數(shù)基于細(xì)胞和抗體的機(jī)制的不斷發(fā)展的理解提供了許多令人興奮的機(jī)會(huì)绽慈。

現(xiàn)在有大量證據(jù)表明，TIL-B及其產(chǎn)生的抗體是人類癌癥免疫反應(yīng)的顯著特征辈毯。TIL-B與T細(xì)胞坝疼、自然殺傷細(xì)胞、髓樣細(xì)胞和其他細(xì)胞一起出現(xiàn)在“熱”腫瘤的TME中谆沃，并顯示出活性抗原識(shí)別和多種效應(yīng)器功能的特征钝凶。它們?cè)谠S多適應(yīng)癥和治療方案中具有很強(qiáng)的預(yù)后和預(yù)測(cè)意義，包括CTLA4導(dǎo)向和PD-1導(dǎo)向的免疫檢查點(diǎn)阻斷唁影。此外耕陷，它們的數(shù)量和功能屬性可以通過標(biāo)準(zhǔn)治療、免疫檢查點(diǎn)阻斷据沈、治療性疫苗和各種其他實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行調(diào)節(jié)哟沫。從20年前的開創(chuàng)性研究開始，TIL-B的靶抗原正在被闡明锌介，迄今為止嗜诀，揭示了具有不同程度腫瘤特異性特征的自身蛋白的優(yōu)勢(shì)。通過這種和其他方式孔祸，TIL-B與介導(dǎo)自身免疫反應(yīng)的致病性B細(xì)胞和PC具有許多共同特征隆敢。如果TIL-B的特異性確實(shí)偏向于自身反應(yīng)性，那么可以想象崔慧，這為免疫系統(tǒng)提供了一種有效的手段拂蝎，通過識(shí)別非突變抗原和腫瘤系統(tǒng)發(fā)育中更多的“軀干”表達(dá)模式來應(yīng)對(duì)腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性。大多數(shù)TIL-B效應(yīng)器功能取決于其同源抗原的性質(zhì)惶室；例如温自，ADCC需要表面抗原玄货，而信號(hào)干擾需要驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞適應(yīng)性的抗原。因此捣作，為了充分理解TIL-B的作用機(jī)制誉结，需要對(duì)其抗原圖譜有一個(gè)更廣泛、無偏見的理解券躁。scRNA-seq首次將TIL-B克隆型映射到表型惩坑，開創(chuàng)了一個(gè)新時(shí)代，從感興趣的TIL-B表型中產(chǎn)生重組抗體也拜，并用于以前所未有的規(guī)模探測(cè)抗原特異性和效應(yīng)機(jī)制以舒。最后，需要設(shè)計(jì)新一代免疫療法慢哈，旨在利用TIL-B效應(yīng)器機(jī)制與T細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞協(xié)同作用蔓钟。為了開發(fā)下一代的免疫療法，迫切需要新的臨床前模型來重現(xiàn)TIL-Bs運(yùn)作的復(fù)雜細(xì)胞生態(tài)系統(tǒng)卵贱，這些療法可以應(yīng)對(duì)轉(zhuǎn)移性癌癥的廣泛異質(zhì)性和持續(xù)發(fā)展滥沫。

教授介紹

Brad?H.?Nelson博士實(shí)驗(yàn)室正在致力于癌癥創(chuàng)新免疫療法的開發(fā)。重點(diǎn)領(lǐng)域包括：了解腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞和B細(xì)胞如何促進(jìn)癌癥患者的生存键俱；利用基因組學(xué)和生物信息學(xué)方法破譯有效免疫治療的障礙兰绣；利用基因工程的力量創(chuàng)造出更精確、更有效的免疫細(xì)胞编振，用于免疫治療缀辩。他的主要研究領(lǐng)域是免疫學(xué)、抗原踪央、卵巢癌臀玄、內(nèi)科學(xué)和腫瘤學(xué)。他的免疫學(xué)研究是多學(xué)科的畅蹂，融合了細(xì)胞毒性T細(xì)胞和癌癥研究的元素健无，依賴于細(xì)胞周期蛋白D2、T細(xì)胞液斜、受體睬涧、抗體和細(xì)胞周期蛋白D。CD8和主要組織相容性復(fù)合體是他抗原研究的主要興趣領(lǐng)域旗唁。他的主要組織相容性復(fù)合體研究包括錯(cuò)義突變畦浓、基因組、CD8A检疫、表位等主題讶请。他的工作涉及癌癥預(yù)防、FOXP3和CD20等主題，這些主題與卵巢癌有關(guān)夺溢。

參考文獻(xiàn)

Laumont, C.M., Banville, A.C., Gilardi, M. et al. Tumour-infiltrating Bcells: immunological mechanisms, clinical impact and therapeutic opportunities.2022; Nat Rev Cancer. https://doi.org/10.1038/s41568-022-00466-1