Nature Chemical Biology|細(xì)菌"抗癌彈頭"的合成
原創(chuàng)?圖靈基因?圖靈基因?2022-04-15 09:25
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多年的實(shí)驗(yàn)室工作揭示了一種海洋細(xì)菌如何制造一種稱為鹽孢菌胺的強(qiáng)效抗癌分子。加州大學(xué)圣地亞哥分校斯克里普斯海洋研究所的研究人員揭示了激活該分子的酶驅(qū)動(dòng)過(guò)程，并發(fā)現(xiàn)一種名為SalC的酮合酶（KS）組裝了該團(tuán)隊(duì)稱之為鹽孢酰胺抗癌劑的“彈頭”。Salinosporamide A（也稱為marizomib）是一種有效的20S蛋白酶體抑制劑枢赔，已經(jīng)在進(jìn)行治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的III期臨床試驗(yàn)。
新報(bào)告的發(fā)現(xiàn)解決了近20年來(lái)關(guān)于海洋細(xì)菌如何制造鹽孢菌胺特有的彈頭的謎團(tuán)柜砾，并為開(kāi)發(fā)制造新抗癌劑的新方法打開(kāi)了大門驾中。
“現(xiàn)在科學(xué)家們已經(jīng)了解了這種酶是如何制造鹽孢菌素A彈頭的疼电，這一發(fā)現(xiàn)可以在未來(lái)用于利用酶生產(chǎn)其他類型的鹽孢菌素玲躯，這些鹽孢菌胺不僅可以攻擊癌癥须鼎，還可以攻擊免疫系統(tǒng)疾病和寄生蟲(chóng)引起的感染鲸伴。”Bradley Moore博士說(shuō)晋控，他是Scripps Oceanography和Skaggs藥學(xué)與藥物科學(xué)學(xué)院的杰出教授，也是該團(tuán)隊(duì)在《Nature Chemical Biology》上發(fā)表的論文的資深作者姓赤。
Scripps的研究生Katherine Bauman是“Enzymatic assembly of the salinosporamide γ-lactam-β-lactone anticancer warhead”報(bào)告的主要作者赡译，該報(bào)告解釋了鹽孢菌胺的組裝過(guò)程。在他們的論文中不铆，作者總結(jié)道：“在其最初發(fā)現(xiàn)近18年后蝌焚，以及在進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)四年后，鹽孢菌胺A生物合成中的一個(gè)關(guān)鍵謎團(tuán)終于被揭開(kāi)誓斥。利用生物化學(xué)和結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)只洒，我們確定并描述了一種不同尋常的KS，它負(fù)責(zé)執(zhí)行以前前所未有的生物化學(xué)劳坑”锨矗”
Salinosporamide A，也稱為marizomib距芬，最初是從專性海洋放線菌Salinispora tropica中分離出來(lái)的涝开。作者指出，該分子目前正在進(jìn)行治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的III期臨床試驗(yàn)框仔，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是一種侵襲性腦癌舀武，預(yù)后不良，治療選擇很少离斩。盡管發(fā)現(xiàn)了該化合物的天然類似物银舱，以及通過(guò)化學(xué)合成和變異合成產(chǎn)生衍生物的廣泛努力，但進(jìn)入臨床試驗(yàn)的是最初發(fā)現(xiàn)的天然產(chǎn)物本身跛梗。
該分子具有小而復(fù)雜的環(huán)結(jié)構(gòu)寻馏。它最初是一個(gè)線性分子，可以折疊成更復(fù)雜的圓形茄袖〔偃恚“Salinosporamide A的特點(diǎn)是一種復(fù)雜且功能化程度高的γ-內(nèi)酰胺-β-內(nèi)酯雙環(huán)彈頭，其組裝長(zhǎng)期以來(lái)一直是生物合成的謎團(tuán)宪祥∧粜剑”研究人員說(shuō)。這種緊湊的γ-內(nèi)酰胺-β-內(nèi)酯藥效團(tuán)“在蛋白酶體抑制劑中是獨(dú)特的”蝗羊，包括FDA批準(zhǔn)的藥物硼替佐米藏澳、卡非佐米和伊克扎米布∫遥“Marizomib與經(jīng)批準(zhǔn)的蛋白酶體抑制劑根本不同翔悠∫笛拢”研究人員指出，“因?yàn)樗窍冗M(jìn)臨床試驗(yàn)中唯一的非肽類化合物蓄愁，靶向人類20S蛋白酶體的所有三個(gè)催化亞基双炕。”此外撮抓，他們指出妇斤，與其他蛋白酶體抑制劑不同，鹽孢菌胺可穿過(guò)血腦屏障丹拯。Moore認(rèn)為站超，正是這種能力解釋了它在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤臨床試驗(yàn)中的進(jìn)展。該藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中的一些臨床試驗(yàn)是在加州大學(xué)圣地亞哥分校健康中心的Moores癌癥中心進(jìn)行的乖酬。
Salisporamide在Scripps和加州大學(xué)圣地亞哥分校有著悠久的歷史死相。Scripps Oceanography的微生物學(xué)家Paul Jensen博士和海洋化學(xué)家Bill Fenical博士在1990年從熱帶大西洋的沉積物中收集微生物后，發(fā)現(xiàn)了salinosporamide A和產(chǎn)生該分子的海洋生物S tropica咬像。S. tropica制造salinosporamide以避免被其捕食者吃掉算撮。但是科學(xué)家發(fā)現(xiàn)salinosporamide A也可以治療癌癥。
其他salinosporamides已被分離出來(lái)施掏，但salinosporamide A具有其他salinosporamides缺乏的特性——包括使其對(duì)癌細(xì)胞有害的生物活性钮惠。Bauman面臨的一個(gè)大問(wèn)題是找出有多少酶負(fù)責(zé)將分子折疊成活性形狀∑甙牛“我會(huì)在不止一個(gè)項(xiàng)目上下注素挽。最后，它只是SalC狸驳。這令人驚訝预明。”她說(shuō)耙箍∽罚“大自然讓它變得非常簡(jiǎn)單”缋ィ”Moore補(bǔ)充道阅酪。“作為化學(xué)家汁针，我們不能像大自然那樣制造這種分子术辐，但大自然用一種酶做到了這一點(diǎn)∈┪蓿”
Bauman與Morphic Therapeutics的Percival Yang-Ting Chen博士以及巴西國(guó)家能源與材料研究中心的Daniella Trivella博士共同確定了SalC的分子結(jié)構(gòu)辉词。為此，他們?cè)诿绹?guó)能源部Lawrence Berkeley國(guó)家實(shí)驗(yàn)室使用了先進(jìn)光源猾骡，這是一種產(chǎn)生X射線的強(qiáng)大粒子加速器瑞躺。
酮合酶在生物學(xué)中很常見(jiàn)敷搪；它參與了人體脂肪酸和微生物中紅霉素等抗生素的產(chǎn)生〈鄙冢“SalC酶的反應(yīng)與正常的酮合酶非常不同赡勘。”Bauman說(shuō)嘱么。正常的酮合酶是一種幫助分子形成線性鏈的酶狮含。相比之下，SalC通過(guò)形成兩種復(fù)雜的反應(yīng)性環(huán)狀結(jié)構(gòu)來(lái)制造salinosporamide曼振。一種酶可以同時(shí)形成這兩種環(huán)狀結(jié)構(gòu)，這是合成化學(xué)家很難在實(shí)驗(yàn)室制造的蔚龙。
有了這些信息冰评，科學(xué)家們現(xiàn)在可以對(duì)這種酶進(jìn)行突變，直到他們找到能夠抑制各種疾病的形式木羹〖籽牛“這是一個(gè)非常具有挑戰(zhàn)性的10年項(xiàng)目】犹睿”Bauman的顧問(wèn)Moore說(shuō)抛人。“Kate能夠匯集10年的早期工作脐瑰，讓我們?cè)竭^(guò)終點(diǎn)線妖枚。”作者進(jìn)一步指出苍在，“這一發(fā)現(xiàn)確立了這種腦滲透性候選藥物的生物合成邏輯绝页，并為在藥物化學(xué)中產(chǎn)生新的基于KS的生物催化劑提供了一個(gè)清晰的路線圖……這項(xiàng)工作挑戰(zhàn)了我們目前對(duì)KS酶作用的理解，并為未來(lái)簡(jiǎn)化臨床相關(guān)化療藥物的生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)寂恬⌒”
“抑制蛋白酶體使其成為一種很好的抗癌劑〕跞猓”在談到降解無(wú)用或受損蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)復(fù)合物時(shí)酷鸦，Bauman說(shuō)。但是在免疫細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了另一種蛋白酶體牙咏。如果科學(xué)家可以設(shè)計(jì)出一種與salinosporamide A?略有不同的salinosporamide會(huì)怎樣臼隔？一種對(duì)易患癌癥的蛋白酶體抑制較差，但對(duì)免疫蛋白酶體抑制較好的藥物眠寿？這種salinosporamide可能是一種高度選擇性的自身免疫性疾病治療方法躬翁，這種疾病會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)轉(zhuǎn)向它應(yīng)該保護(hù)的身體。
“這就是產(chǎn)生其他salinosporamides的背后的想法盯拱。獲得這種安裝復(fù)雜環(huán)狀結(jié)構(gòu)的酶SalC為未來(lái)打開(kāi)了大門盒发±觯”Bauman說(shuō)。
