美國時間2020年3月5日，由卡羅林斯卡學(xué)院娃属、瑞典皇家理工學(xué)院和華大等團(tuán)隊(duì)共同完成的一項(xiàng)題目為“人類六荒、豬、小鼠大腦中的蛋白編碼基因圖譜”的研究發(fā)表于Science（影響因子41）矾端。該研究基于多種轉(zhuǎn)錄組學(xué)方法和抗體圖譜技術(shù)掏击，對大腦不同區(qū)域進(jìn)行了全面、深入的分子解析秩铆，并且提供了高質(zhì)量的蛋白編碼基因的分子圖譜砚亭，為進(jìn)一步研究提供了有力的武器。
該研究成功地構(gòu)建了哺乳動物大腦的基因圖譜殴玛，是對現(xiàn)有的若干個大腦圖譜項(xiàng)目的重要補(bǔ)充钠惩。其中豬腦轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)已保存在國家基因庫生命大數(shù)據(jù)平臺（CNGBdb），項(xiàng)目編號：CNP0000483族阅。
研究背景
人類蛋白圖譜（The Human Protein Atlas篓跛，HPA）是一個大規(guī)模研究項(xiàng)目，旨在結(jié)合轉(zhuǎn)錄組學(xué)與蛋白組學(xué)坦刀，探索不同細(xì)胞愧沟、組織和器官的轉(zhuǎn)錄本和蛋白質(zhì)的空間表達(dá)水平。目前鲤遥，HPA下的組織圖譜（The Tissue Atlas）僅僅包含有限的幾個人類大腦區(qū)域（大腦皮層沐寺、海馬、尾狀核和小腦）的數(shù)據(jù)盖奈。正因如此混坞，我們迫切需要更加深入的研究，從而增進(jìn)對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞動力學(xué)背后復(fù)雜的分子過程的理解。
研究內(nèi)容
為了確定大腦在不同系統(tǒng)發(fā)育順序上的差異和相似性究孕，研究涵蓋了三個物種的表達(dá)譜：靈長類動物（人）啥酱，偶蹄目（豬）和嚙齒目動物（小鼠）。研究的重要部分之一是將蛋白圖譜和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)相結(jié)合厨诸，對小鼠大腦多個區(qū)域的特定蛋白進(jìn)行了深入研究镶殷。所有數(shù)據(jù)——包括高分辨率圖像和元數(shù)據(jù)——全部公開以便后續(xù)研究。
研究團(tuán)隊(duì)首先對GTEx微酬、CAGE和HPA數(shù)據(jù)庫的人轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)绘趋，以及豬和小鼠的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)行了歸一化，從而消除批次效應(yīng)颗管，便于進(jìn)行比較分析陷遮。團(tuán)隊(duì)利用UMAP（The Uniform Manifold Approximation and Projection，一種降維算法）分析不同腦區(qū)間的基因表達(dá)模式垦江，并借助現(xiàn)有的HPA腦圖譜數(shù)據(jù)帽馋，將豬和小鼠的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)一對一地對應(yīng)到人的同源基因上。三個物種的大腦均被劃分成10個區(qū)域疫粥，分別是嗅球茬斧、大腦皮質(zhì)腰懂、海馬體梗逮、杏仁核、基底核绣溜、下丘腦慷彤、丘腦、中腦怖喻、腦橋和延髓底哗，以及小腦。聚類結(jié)果顯示锚沸，三個物種的腦干區(qū)（中腦跋选、丘腦、腦橋和延髓）的基因表達(dá)較為接近哗蜈，與下丘腦的差異也較小前标，而大腦皮質(zhì)、海馬體和杏仁核互相之間更為接近距潘。為了確定不同腦區(qū)的分子特征炼列，研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)基因表達(dá)特異性進(jìn)行了分類。在三個物種中音比，小腦都是包含最多特異性上調(diào)基因的腦區(qū)俭尖。為了進(jìn)一步分析不同物種間上調(diào)基因的差異，研究人員按大腦結(jié)構(gòu)進(jìn)行了劃分：大腦、下丘腦稽犁、腦干和小腦焰望。圍繞這些上調(diào)的基因，分層樹分析支持了先前的大腦結(jié)構(gòu)理論缭付，下丘腦和小腦被聚類到了一起柿估，與此同時腦干和大腦也聚類到一起。
研究團(tuán)隊(duì)鑒定出537個不同腦區(qū)高表達(dá)的基因陷猫，包括人們較為熟知的甘丙肽秫舌、催產(chǎn)素、加壓素編碼基因（下丘腦）绣檬，TBR1, SATB2和NEUROD6等轉(zhuǎn)錄因子（大腦）足陨，Hox基因（腦干）等，也有一些高表達(dá)基因的功能尚待進(jìn)一步的探索娇未。對這些基因的表達(dá)進(jìn)行物種間的比較帶來了許多新發(fā)現(xiàn)墨缘，比如，由中間神經(jīng)元細(xì)胞表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子TFAP2B在三個物種間有著相似的表達(dá)零抬，而促泌素（secretagogin镊讼，SCGN），一種在嗅球中表達(dá)的鈣結(jié)合蛋白平夜，在人小腦的星狀細(xì)胞中也有表達(dá)蝶棋，而在豬和小鼠中則沒有。這些差異表達(dá)基因可能與大腦的某些功能相關(guān)聯(lián)忽妒。
大腦功能的實(shí)現(xiàn)有賴于不同類型的玩裙、具有不同“化學(xué)表型”的神經(jīng)元構(gòu)成的復(fù)雜回路。研究人員分析了三個物種細(xì)胞識別基因的分布情況段直，包括：1053個轉(zhuǎn)錄因子吃溅；與神經(jīng)遞質(zhì)生成、運(yùn)輸和清除相關(guān)的63個相關(guān)基因鸯檬；以及118個已知的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽的受體的基因决侈。某些轉(zhuǎn)錄因子在物種間是高度保守的，如EMX1和BHLHE22喧务。而某些則在物種間差異較大赖歌，如NEUROD1作為小鼠小腦發(fā)育的關(guān)鍵基因之一，不僅在小腦蹂楣，而且在豬和小鼠的視網(wǎng)膜細(xì)胞中也有表達(dá)俏站，人視網(wǎng)膜細(xì)胞則沒有。
圍繞神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生和運(yùn)輸?shù)南嚓P(guān)基因痊土，研究人員發(fā)現(xiàn)負(fù)責(zé)合成神經(jīng)遞質(zhì)的酶在三個物種的分布較為相似肄扎，體現(xiàn)出哺乳動物大腦構(gòu)成的保守性，而少數(shù)例外情況，也即不同物種間的差異犯祠，可能會為神經(jīng)藥理學(xué)研究提供一些線索旭等。比如和目前至少30%處方藥的作用機(jī)制密切相關(guān)的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）的相關(guān)基因，在三個物種間的表達(dá)模式存在差異衡载，因此在新藥研發(fā)的動物實(shí)驗(yàn)中應(yīng)該加以考慮搔耕。
研究人員對大腦相對于全身其他組織/器官的基因表達(dá)進(jìn)行了比較分析，分為腦組織上調(diào)基因痰娱、其他組織上調(diào)基因和低組織特異性基因弃榨。對于公認(rèn)的420個神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞梨睁、少突膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的特征基因（signature gene）的分析表明鲸睛，這些基因在其他組織也可能有高表達(dá)，在相關(guān)的研究中應(yīng)該采取更為全面與整體性的視角坡贺。
研究意義
該研究結(jié)合轉(zhuǎn)錄組學(xué)官辈、蛋白圖譜等多維度數(shù)據(jù)，對人遍坟、豬拳亿、小鼠腦中的編碼基因進(jìn)行了深入、細(xì)致的解析愿伴。人類大腦圖譜（Human Brain Atlas肺魁，http://www.proteinatlas.org/brain）的構(gòu)建，將為全世界研究者提供更為豐富的數(shù)據(jù)資源公般，以利于對哺乳動物大腦的基因組學(xué)研究和進(jìn)一步探索万搔。
首發(fā)公號：國家基因庫大數(shù)據(jù)平臺
參考文獻(xiàn)：
An atlas of the protein-coding genes in the human, pig, and mouse brain,?Science??06 Mar 2020,?DOI: 10.1126/science.aay5947.
信息來源：測序中國
圖片來源：參考文獻(xiàn)胡桨。
