本周最新文獻(xiàn)速遞20220123

一懂更、精細(xì)解讀文獻(xiàn) 一

文獻(xiàn)題目： Multi-ancestry eQTL meta-analysis of human brain identifies candidate causal variants for brain-related traits

不想看英文題目： 人腦的多血統(tǒng) eQTL 薈萃分析確定了大腦相關(guān)性狀的候選因果變異位點(diǎn)

雜志和影響因子： Nat Genet (IF: 38.33; Q1)

研究意義： 全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS) 發(fā)現(xiàn)了數(shù)百個(gè)與大腦性狀相關(guān)的基因座眨业，但識別這些性狀背后的分子機(jī)制仍具有挑戰(zhàn)性。GWAS 與表達(dá)數(shù)量性狀基因座 (eQTL) 的整合已被廣泛用于候選因果變異位點(diǎn)的檢測沮协。然而龄捡，這種方法受限于樣本量、統(tǒng)計(jì)能力和連鎖不平衡慷暂。因此聘殖，作者開發(fā)了多變量多 QTL 方法，并進(jìn)行大規(guī)模行瑞、多祖先 eQTL 薈萃分析奸腺，以提高功效和精細(xì)定位結(jié)果；

結(jié)論：

• 對 GTEx 血久、PsychENCODE 和 ROSMAP 的腦組織進(jìn)行了多祖先 eQTL 隨機(jī)效應(yīng)薈萃分析突照，并將其整合成統(tǒng)計(jì)框架（mmQTL）；
• 對 eQTL 進(jìn)行薈萃分析有助于精細(xì)定位結(jié)果氧吐，比如將 GTEx 從 1 個(gè)組織的 eQTL 增加到 7 個(gè)組織再增加到 13 個(gè)可以顯著提高效能并減小 95% 可信集的大小绷旗，而與 PsychENCODE 和 ROSMAP 薈萃分析后因果變異位點(diǎn)直接縮減至一個(gè)；

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• 采用模擬和真實(shí)的數(shù)據(jù)評估 mmQTL 的性能副砍，性能評估包括（1）控制假陽性率衔肢，（2）共享的 eQTL 的組織數(shù)量；（3） 95% 可信集的縮減數(shù)量豁翎。結(jié)果顯示 mmQTL 采用線性混合模型進(jìn)行隨機(jī)效應(yīng)薈萃分析可有效控制假陽性率角骤，此外，多血統(tǒng)比單一歐洲血統(tǒng)薈萃分析可信集數(shù)量少心剥，說明 eQTL 的多血統(tǒng)線性混合模型薈萃分析更有利于精細(xì)定位邦尊；

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• 使用分層 LD 回歸分析整合腦部復(fù)雜性狀 GWAS 和 eQTL 薈萃分析結(jié)果，發(fā)現(xiàn) 22 個(gè)腦部復(fù)雜性狀顯著富集在 eQTL 上优烧；

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• 使用聯(lián)合精細(xì)映射方法將 eQTL 與大規(guī)模 GWAS 性狀進(jìn)行整合蝉揍，鑒定了 7,564 個(gè)變異-性狀對（CLPP > 0.01），包括 24 個(gè)大腦性狀的 329 個(gè)變異-性狀對畦娄；
• CLPP > 0.5 的基因中顯示 ZNF823又沾、THOC7 和 FURIN 均與精神分裂癥和雙向相關(guān)弊仪。值得注意的是，驅(qū)動 CACNA1C 與精神分裂癥和雙向共定位的候選因果變異位點(diǎn)是次要 eQTL杖刷，而非主要 eQTL励饵，說明對 eQTL 進(jìn)行條件分析有助于發(fā)現(xiàn)疾病更多因果變異位點(diǎn)；

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• 在阿爾茲海默病的分析中確定了五個(gè)基因的候選因果變異位點(diǎn)滑燃，這些基因之前已被報(bào)道與阿爾茲海默病相關(guān)役听，但通過 mmQTL 方法可找到驅(qū)動疾病的因果變異位點(diǎn)。以 APH1B 上的因果變異位點(diǎn) rs117618017 為例表窘， mmQTL 方法表明 rs117618017 主要通過增加 APH1B 基因表達(dá)促進(jìn) AD 風(fēng)險(xiǎn)典予；

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亮點(diǎn)： 對多個(gè) eQTL 進(jìn)行薈萃分析，并用 95% 可信集數(shù)量等角度證明對 eQTL 進(jìn)行薈萃分析的有效性乐严；

局限： 兩個(gè)問題熙参。第一、這篇文章強(qiáng)調(diào)了 mmQTL 對多血統(tǒng)解析疾病的貢獻(xiàn)麦备，但是在方法描述中孽椰，對于多血統(tǒng)的 eQTL calling 并不是分開 calling, 而且也沒有過多的論述是否多血統(tǒng)同時(shí) calling 會造成過多的假陽性；第二凛篙、作者采用 number of tissues sharing QTL 評估 mmQTL 的性能（sharing 越多黍匾，性能越好），用這種方法評估是否是正確的呛梆？畢竟 brain tissue 之間的異質(zhì)性也是很大的;

文章鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41588-021-00987-9

公開的資料：

Brain eQTL meta-analysis: http://icahn.mssm.edu/brema

Code: https://github.com/jxzb1988/mmQTL

二锐涯、精細(xì)解讀文獻(xiàn) 二

文獻(xiàn)題目： Tissue-specific multi-omics analysis of atrial fibrillation

不想看英文題目： 房顫的組織特異性多組學(xué)分析

雜志和影響因子： Nat Commun (IF: 14.92; Q1)

研究意義： 房顫 (AF) 的全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS) 發(fā)現(xiàn)了許多與之相關(guān)的變異位點(diǎn)，但其潛在分子機(jī)制填物，尤其是 mRNA 和蛋白質(zhì)表達(dá)對疾病的影響仍未知纹腌。因此，作者通過整合人類心房組織的基因組學(xué)滞磺、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)升薯，以確定遺傳變異對轉(zhuǎn)錄本 ( cis -eQTL) 和蛋白質(zhì) ( cis -pQTL ) 豐度的影響；

結(jié)論：

• 對 75 例 mRNA 和蛋白質(zhì)表達(dá)譜進(jìn)行 cis -eQTL 和 cis -pQTL 鑒定击困，總共發(fā)現(xiàn)了
  57,403 對 cis -eQTL (FDR?<?0.05) 和 4081 對 cis -pQTL (FDR?<?0.05) ;

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• cis -eQTL ( P ?< 1 × 10^-5 ) 的效應(yīng)大小在 GTEx 中顯示出 0.81 ( P ?= 2.3 × 10^-71 ) 的相關(guān)性涎劈；
• 比較 cis -eQTL 和 cis -pQTL 的重合情況，發(fā)現(xiàn)二者的重合率很低阅茶。只有 8.2% 的 SNP-基因?qū)υ?mRNA 和蛋白質(zhì)重合蛛枚；

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• 作者通過計(jì)算蛋白質(zhì)豐度/mRNA 比率（ratioQTLs） 將 QTL 分為三種潛在的遺傳模式：
• 1）共享的 eQTLs/pQTLs：QTL 同時(shí)影響轉(zhuǎn)錄本和蛋白質(zhì)水平，共享的 eQTLs/pQTLs 富含順式調(diào)節(jié)元件區(qū)域脸哀，例如活性轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)蹦浦；
• 2）Independent eQTLs：只對轉(zhuǎn)錄本起作用，不對蛋白質(zhì)水平產(chǎn)生影響撞蜂，主要富集在轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)（TFBS）盲镶、增強(qiáng)子侥袜，以及剪切區(qū)域；
• 3）Independent pQTLs：只對蛋白質(zhì)水平產(chǎn)生影響徒河，主要富集在 RNA 結(jié)合蛋白（RBP）的結(jié)合位點(diǎn)區(qū)域系馆；

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• 為了研究與心血管疾病相關(guān)的基因表達(dá)水平和蛋白質(zhì)水平送漠，作者將心血管疾病相關(guān)的 GWAS 與 eQTLs顽照、pQTLs 進(jìn)行整合。在 GWAS 信號位點(diǎn)和 cis -QTL 的所有重疊位點(diǎn)中闽寡，AF 基因座與 cis -QTL 重合最多（17 個(gè)基因座與 eQTL 重合代兵，其中 4 個(gè) 基因座同時(shí)與 pQTL 重合）；
• 此外爷狈，作者還發(fā)現(xiàn)一個(gè)獨(dú)立的 pQTL （非 eQTL）與肌酸激酶水平 GWAS 位點(diǎn)重合植影；

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• 作者通過研究反式調(diào)節(jié)進(jìn)一步擴(kuò)展 QTL 分析。反式調(diào)節(jié)的思想是假設(shè)存在核心基因涎永，該核心基因通過反式作用調(diào)節(jié)疾病相關(guān)基因座思币；

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• 基于該思想，作者將其應(yīng)用于 AF 疾病上羡微。在 eQTL 層面谷饿，鑒定了兩個(gè) trans-eQTL：編碼心臟結(jié)構(gòu)蛋白（rs11658168- TNNT2 ）和轉(zhuǎn)錄因子（rs9481842 -NKX2-5）；
• 在 pQTL 層面妈倔，鑒定了五種與代謝有關(guān)的 trans-pQTLs（rs11588763-CYB5R3/NDUFB3/NDUFA9/DLAT博投、rs11658168-HIBADH）；

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• 為了評估 rs9481842 -NKX2-5 在 AF 中的作用機(jī)制盯蝴，作者通過估計(jì) NKX2-5 的 TF 活性 (TFA) 揭示 NKX2-5 轉(zhuǎn)錄水平對靶基因的影響毅哗。基于 iPSC ChIP-seq 和 HiC 數(shù)據(jù)捧挺，觀察到 rs9481842 和 NKX2-5 轉(zhuǎn)錄本之間的高度相關(guān)性（cor = -0.43虑绵，P ?= 1.4 ×^-4）以及 NKX2-5 轉(zhuǎn)錄物和 TF 活性之間的相關(guān)性（cor = 0.36，P ?= 1.3×10^-4）闽烙；
• 為了闡明 NKX2-5 對 AF 的作用蒸殿，作者進(jìn)一步分析了 NKX2-5 對 AF 靶基因的影響∶停總共發(fā)現(xiàn)了 13 個(gè)與 rs9481842/NKX2-5 顯著相關(guān)（轉(zhuǎn)錄水平和蛋白質(zhì)水平）的靶基因宏所，且 13 個(gè)靶基因中在 AF cases 中均顯示出較低的蛋白質(zhì)水平；

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亮點(diǎn)：

• 作者將 AF 的多基因分險(xiǎn)評分（ PRS ）應(yīng)用在回歸模型中篩選具有 trans effect 的候選基因/蛋白質(zhì)摊溶，隨后再將其進(jìn)行 trans QTL分析爬骤。這么做有兩個(gè)目的，一個(gè)是減少多重檢驗(yàn)校正莫换，一個(gè)是將 trans 特定于 AF 疾病霞玄，篩選到的基因/蛋白質(zhì)更具有特異性 骤铃；

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• 在比較 eQTL 和 pQTL 時(shí)，作者使用了蛋白質(zhì)豐度/mRNA 比率（ratioQTLs）這個(gè)概念坷剧，值得借鑒惰爬；

局限： eQTL 和 pQTL的 overlap 只有 8%，之前看過的大多數(shù)報(bào)道 overlap 在 ~40%惫企，但作者也沒有多做解釋撕瞧；

文章鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-27953-1

公開的資料：

• data: https://zenodo.org/record/5080229#.Yez4v-pByUk
• code: https://github.com/heiniglab/symatrial

三、其他文獻(xiàn)推薦

下面的文獻(xiàn)也挺精彩的狞尔，但由于下不到原文丛版，或博主時(shí)間有限，沒法精細(xì)解讀偏序，故列出來供各位參閱页畦；
當(dāng)然，你們有精彩的文獻(xiàn)想讓我解讀的（前提是一周內(nèi)剛出爐的文獻(xiàn)）研儒，可給我發(fā)pdf（然而可能種種原因豫缨，我不一定有時(shí)間解讀守呜，不要對我抱太高期待）该抒；

文獻(xiàn)題目： Limb development genes underlie variation in human fingerprint patterns

不想看英文題目： 人類指紋遺傳變異與肢體發(fā)育相關(guān)

雜志和影響因子： Cell (IF: 38.637; Q1)

文章鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)01446-X

文獻(xiàn)題目： The Chinese pine genome and methylome unveil key features of conifer evolution

不想看英文題目： 中國松基因組和甲基化組揭示針葉樹進(jìn)化的關(guān)鍵特征

雜志和影響因子： Cell (IF: 38.637; Q1)

文章鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)01428-8

文獻(xiàn)題目： The UGT2A1/UGT2A2 locus is associated with COVID-19-related loss of smell or taste

不想看英文題目： UGT2A1 /UGT2A2 基因座與 COVID-19 相關(guān)的嗅覺或味覺喪失有關(guān)

雜志和影響因子： Nat Genet (IF: 38.33; Q1)

文章鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41588-021-00986-w

文獻(xiàn)題目： Multi-ancestry fine mapping implicates OAS1 splicing in risk of severe COVID-19

不想看英文題目： 多血統(tǒng)精細(xì)圖譜表明 OAS1 剪接與嚴(yán)重 COVID-19 風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)

雜志和影響因子： Nat Genet (IF: 38.33; Q1)

文章鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41588-021-00996-8

文獻(xiàn)題目： Single-cell multi-omics reveals dyssynchrony of the innate and adaptive immune system in progressive COVID-19

不想看英文題目： 單細(xì)胞多組學(xué)揭示了 COVID-19 先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)相互作用之間的不同步

雜志和影響因子： Nat Commun (IF: 14.92; Q1)

文章鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-27716-4

文獻(xiàn)題目： Blood-based epigenome-wide analyses of cognitive abilities

不想看英文題目： 認(rèn)知能力的表觀基因組分析

雜志和影響因子： Genome Biol (IF: 10.81; Q1)

文章鏈接：

https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-021-02596-5

文獻(xiàn)題目： Functional genomics analysis identifies T and NK cell activation as a driver of epigenetic clock progression

不想看英文題目： 功能基因組學(xué)分析確定 T 和 NK 細(xì)胞激活是表觀遺傳時(shí)鐘進(jìn)展的驅(qū)動因素

雜志和影響因子： Genome Biol (IF: 10.81; Q1)

文章鏈接：

https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-021-02585-8

文獻(xiàn)題目： Polygenic transcriptome risk scores (PTRS) can improve portability of polygenic risk scores across ancestries

不想看英文題目： 多基因轉(zhuǎn)錄組風(fēng)險(xiǎn)評分（PTRS）可以提高多基因風(fēng)險(xiǎn)評分跨血統(tǒng)的可移植性

雜志和影響因子： Genome Biol (IF: 10.81; Q1)

文章鏈接：

https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-021-02591-w

四阁谆、工具或資源類介紹

文獻(xiàn)題目： Polympact: exploring functional relations among common human genetic variants

不想看英文題目： Polympact：探索常見人類遺傳變異之間的功能關(guān)系

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雜志和影響因子： Nucleic Acids Res (IF: 16.97; Q1)

網(wǎng)站： https://bcglab.cibio.unitn.it/polympact/

文章鏈接：

https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkac024/6513575

文獻(xiàn)題目： Inverse Potts model improves accuracy of phylogenetic profiling

不想看英文題目： 逆 Potts 模型提高了系統(tǒng)發(fā)育分析的準(zhǔn)確性

雜志和影響因子： Bioinformatics (IF: 5.61; Q1)

文章鏈接：

https://academic.oup.com/bioinformatics/advance-article/doi/10.1093/bioinformatics/btac034/6513380

文獻(xiàn)題目： Capturing large genomic contexts for accurately predicting enhancer-promoter interactions

不想看英文題目： 捕獲大型基因組背景以準(zhǔn)確預(yù)測增強(qiáng)子-啟動子相互作用

雜志和影響因子： Brief Bioinform (IF: 11.62; Q1)

文章鏈接：

https://academic.oup.com/bib/advance-article-abstract/doi/10.1093/bib/bbab577/6513727?redirectedFrom=fulltext

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