瑞沙在日本獲批上市之前跪但，化療履羞、放療、手術(shù)是治療肺癌最主要的三大手段屡久。近年來忆首，隨著對腫瘤分子分型、生物學(xué)行為的深入了解被环，肺癌治療誕生了三大新手段--靶向糙及、免疫、抗血管筛欢。
肺癌驅(qū)動基因的發(fā)現(xiàn)開啟了靶向治療的大門浸锨。顧名思義，這一類藥物就像箭一樣悴能，射到了帶有特定驅(qū)動基因腫瘤細胞上的靶消别，直接抑制腫瘤細胞的生長判导，比較少累及機體的正常細胞，所以比起傳統(tǒng)化療藥物，療效更好拒啰，不良反應(yīng)更少荞怒。有特定基因突變、融合或者重排的肺癌患者在接受靶向治療時，有明顯的臨床獲益匈庭，和化療相比可以明顯提高無進展生存期（PFS）甚至總生存期（OS）。
目前發(fā)現(xiàn)的肺癌驅(qū)動基因主要有八個：表皮生長因子（EGFR）浑劳、BRAF阱持、MET14、KRAS突變魔熏、ALK衷咽、ROS1、NTRK融合蒜绽，RET重排镶骗，肺癌患者如果行基因檢測到上述的驅(qū)動基因突變，那真是不幸中的萬幸躲雅，因為目前這八大基因已經(jīng)有了在國內(nèi)外獲得批準用于治療的藥物鼎姊。我科杜海堅醫(yī)師為我們梳理了EGFR基因突變及治療。
01
EGFR基因突變及治療
EGFR是原癌基因C-erbB-1的表達產(chǎn)物相赁，是一種跨膜蛋白相寇，是表皮生長因子受體家族第1個成員。EGFR基因位于第7號染色體短臂上钮科，有28個外顯子唤衫。EGFR酪氨酸激酶區(qū)域的突變主要發(fā)生在18～21外顯子，其中19和21號外顯子突變最常見跺嗽。
1984年EGFR基因被首次克隆战授，EGFR的信號傳導(dǎo)關(guān)乎細胞的凋亡、增殖桨嫁、分化植兰、遷移和細胞周期循環(huán)，與腫瘤的形成和惡化息息相關(guān)璃吧。
在中國楣导，30%-40%的肺腺癌患者存在EGFR敏感突變，對于EGFR突變的晚期肺癌患者來說畜挨，一線治療使用EGFR一代靶向藥吉非替尼/厄洛替尼/巴卜保克替尼，不僅治療有效率高巴元、副作用小毡咏，還能獲得平均超過十個月的PFS。這樣的治療效果來之不易逮刨。
02
一波三折——第一個藥物吉非替尼的研發(fā)
我們從第一個藥物吉非替尼的研發(fā)開始談起呕缭。
吉非替尼在美國開展的I期臨床試驗表明，化療后疾病進展的NSCLC患者中，接受吉非替尼治療恢总，有10％的患者出現(xiàn)肺癌腫瘤體積縮小達50％或更多迎罗，有36％的患者呼吸急促、納差片仿、咳嗽及體重減輕等肺癌癥狀顯著改善纹安，且大多數(shù)患者癥狀改善是在服藥10天內(nèi)出現(xiàn)的∩巴悖患者對藥物的反應(yīng)能持續(xù)9個多月厢岂。
2002年報道了Ⅱ期臨床試驗吉非替尼口服治療，接受含有鉑類和(或)多西他賽化療方案治療失敗的晚期 NSCLC患者阳距，取得和I期臨床研究類似的療效咪笑。
基于I期和II期的結(jié)果，吉非替尼于2002年首次獲準在日本上市娄涩，2003年在美國、澳大利亞等多國上市映跟，2005年2月26日在我國上市蓄拣。
但是隨后開展了卡鉑+紫杉醇+吉非替尼或安慰劑和吉西他濱+順鉑+吉非替尼或安慰劑兩個III期臨床研究，試驗結(jié)果卻出現(xiàn)讓人大跌眼鏡的陰性結(jié)果努隙。
基于兩項陰性結(jié)果球恤，2005年6月17日，美國FDA限制吉非替尼僅用于目前或之前正受益于吉菲替尼的患者以及參與2005年 6月17日以前臨床研究的患者荸镊。
好不容易有一個副作用相對比較小的治療肺癌藥物咽斧，這樣就夭折了，是肺癌專家難以接受的躬存。
2004年张惹，日本和美國科學(xué)家的研究顯示，8例(樣本量 9例)對吉非替尼敏感的患者出現(xiàn)EGFR基因突變岭洲，而7例對吉非替尼不敏感的患者則無1例有EGFR基因突變宛逗。基因突變集中在外顯子18盾剩，19和21雷激。有EGFR基因突變才有可能對吉非替尼有效首次被提出。
隨后告私，里程碑式的IPASS(Iressa Pan．Asia Study)研究啟動屎暇。IPASS是由香港中文大學(xué)的TONY MOLK教授和廣東省人民醫(yī)院的吳一龍教授牽頭的開放性Ⅲ期研究，入組的人群是從不吸煙或輕度吸煙的初治東亞晚期肺腺癌患者驻粟，隨機接受250 mg／d的吉非替尼(609 例)或卡鉑(按AUC=5或6計算劑量) +紫杉醇(200 mg／m2)(608例)根悼。主要終點指標為PFS。吉非替尼組的無進展1年生存率為24.9％。而卡鉑／紫杉醇組僅為6.7％番挺，吉非替尼顯著降低26%疾病進展風險唠帝，而在未選擇人群中吉非替尼PFS并沒有顯著優(yōu)于化療（5.7mVS 5.8m）。在所有納入研究的1217例患者中玄柏，437例患者通過基因檢測方法（ARMS-PCR襟衰，一代測序方法）評估EGFR突變情況，檢測結(jié)果顯示261例患者有EGFR基因突變粪摘，其中140例為EGFR19外顯子缺失突變瀑晒，111例為EGFR 21外顯子L858R突變，基因突變患者在兩組間分布無顯著差異徘意；研究結(jié)果顯示吉非替尼能夠顯著降低EGFR突變陽性患者52%疾病進展風險苔悦，同時顯著延長PFS（9.5m VS 6.3m），而在EGFR突變陰性患者或者EGFR突變情況未知的患者椎咧，吉非替尼無法實現(xiàn)PFS的獲益玖详。這項研究揭示了肺癌患者腫瘤中存在EGFR基因突變才是吉非替尼取得較好療效的強烈預(yù)測指標。隨后勤讽，一代的厄洛替尼蟋座、埃克替尼通過III期臨床研究脚牍，也都紛紛證明了這一點向臀，也在中國獲批上市。
03
非經(jīng)典突變——催生阿法替尼
隨著對EGFR基因突變研究的深入诸狭，后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)券膀，EGFR突變的類型非常多，一代TKI對19缺失和21號L858R基因突變的效果好驯遇，尤其是19缺失效果更好芹彬，但對其他位點的非經(jīng)典突變?nèi)鏕719X、S768I叉庐、L861Q突變雀监，效果要差很多，阿法替尼的lux-lung2/3/6系列研究眨唬，提示了二代的阿法替尼對非經(jīng)典突變比第一代更有效会前。
臺灣的一項現(xiàn)實世界研究顯示：對51名非經(jīng)典突變患者，研究者決定使用阿法替尼匾竿、吉非替尼或厄洛替尼瓦宜，結(jié)果顯示使用阿法替尼治療的客觀有效率（ORR）為 62.5%，而吉非替尼或厄洛替尼為50%岭妖。排除5例外顯子20插入突變患者临庇，阿法替尼和一代EGFR TKI的中位PFS分別為11.0個月和3.6個月（p=0.03）反璃。在G719X、S7681或L861Q突變的患者中假夺，阿法替尼的mPFS為18.3個月淮蜈，而第一代EGFR TKIs患者為2.6個月（p=0.012）∫丫恚基于以上數(shù)據(jù)梧田，對于非經(jīng)典突變的患者，阿法替尼更值得推薦侧蘸。
04
耐藥后的治療——?雙抗新藥JNJ-372
但是裁眯，無論是口服一代藥物還是二代藥物，絕大多數(shù)患者最終還是會出現(xiàn)耐藥讳癌，耐藥后的治療曾經(jīng)困擾很多醫(yī)師和患者穿稳。
隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)一二代EGFRTKI耐藥的患者晌坤，有不少基因再檢測出耐藥的T790M突變逢艘，針對T790M這一靶點研發(fā)的奧西替尼的面世克服了這一難題，作為三代的EGFRTKI骤菠，奧西替尼除了很好地抑制了耐藥位點T790M埋虹，對敏感突變的19和21突變位點也有很強的抑制作用，另外一個突出的優(yōu)勢就是更好穿透血腦屏障娩怎，藥物顱內(nèi)濃度高，對顱內(nèi)的轉(zhuǎn)移病灶控制更理想胰柑。奧西替尼的FLAURA研究首次證實奧西替尼一線治療EGFR敏感突變肺癌患者截亦，PFS可達18.9個月。OS也可達到38.6個月柬讨。
另外一個值得一提的三代EGFRTKI是阿美替尼崩瓤，阿美替尼Ⅲ期AENEAS研究結(jié)果提示：一線單藥治療EGFR敏感突變肺癌患者，mPFS達19.3個月踩官，基于這么優(yōu)越的研究結(jié)果却桶，目前中國藥監(jiān)部門把阿美替尼的一線治療納入優(yōu)先審評審批。
盡管三代藥物的表現(xiàn)要優(yōu)于一代蔗牡，也克服了不少一代藥物的不足颖系，但最終也一樣會出現(xiàn)耐藥，三代EGFRTKI耐藥一個常見原因是出現(xiàn)C797S位點的突變辩越，目前國內(nèi)外有眾多針對這個位點突變的第四代藥物在研發(fā)中嘁扼，如：BPI-361175，BBT-176黔攒，CH7233163趁啸，TQB3804强缘，BLU945，JBJ-04-125-02不傅，EAI045等旅掂，也有另辟蹊徑，U3-1402就是一款靶向HER3的ADC型藥物访娶，一期臨床試驗（NCT03260491）中57例之前均接受過EGFR TKI治療耐藥的NSCLC患者接受了U3-1402 5.6mg/kg每三周一次的治療商虐，經(jīng)確認的ORR 39%，疾病控制率72%震肮，中位緩解持續(xù)時間（DOR）6.9個月称龙，PFS 8.2月。
另外一種藥物設(shè)計就是EGFR 及 cMET 雙抗新藥JNJ-61186372（JNJ-372）戳晌，I期CHRYSALIS研究鲫尊，在后線治療患者中，ORR 達到了 30% 之高沦偎，并且療效遍及各種 EGFR 耐藥亞型疫向。這些患者包括 C797S 突變、MET 擴增豪嚎、既往對奧希替尼耐藥搔驼。JNJ-372 通過雙靶點抑制，對 EGFR-TKI 耐藥后繼發(fā)的多種突變類型都展現(xiàn)了療效侈询，并且耐受性良好（3 級及以上的不良反應(yīng)發(fā)生率只有 9%）舌涨，有望成為今后攻克 EGFR 耐藥的新星。
另外扔字，值得一提的是EGFR基因突變中有一個20外顯子插入（ex20ins）是目前一二三代EGFRTKI都無效的突變類型囊嘉，這個難啃的硬骨頭，JNJ-372同樣對其有效果革为，ORR達到40%（3.7% CR+ 36% PR）扭粱，DOR為11.1個月，63%患者的DOR超過6個月震檩∽粮颍基于此，美國FDA于2021年5月21日抛虏，加速批準了該藥物的上市博其。
結(jié) 語??
總結(jié)一下，晚期肺腺癌或部分鱗癌患者通過基因檢測迂猴，了解基因突變狀態(tài)是制定治療方案非常重要的一個依據(jù)贺奠。目前在我國獲批的EGFRTKI第一代的吉非替尼、厄洛替尼错忱、袄苈剩克替尼挂据；第二代的阿法替尼、達克替尼儿普；第三代的奧希替尼崎逃、阿美替尼、伏美替尼眉孩。四代藥物研究百花齊放个绍，未來可期。獲批藥物的價格也越來越親民浪汪。有EGFR基因突變的肺癌巴柿，在所有人的努力下正在逐漸成為慢性病死遭！
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