胰腺是一種重要的內(nèi)分泌器官，在調(diào)控葡萄糖穩(wěn)態(tài)扮演著重要的作用丹喻。外泌體miRNAs是一種新型的內(nèi)分泌因子椒惨，發(fā)揮著重要的病理和生理作用。今天筆者帶來(lái)的文章講述了病理或生理?xiàng)l件觸發(fā)的高水平游離脂肪酸刺激胰腺β細(xì)胞分泌含miR-29家族的外泌體劝贸，并進(jìn)入體循環(huán)姨谷，這些外泌體主要傳遞到了肝臟并抑制胰島素的敏感性。
1.游離脂肪酸（FFA）調(diào)控胰島細(xì)胞分泌miRNAs
研究者通過(guò)超速離心獲取原代胰島細(xì)胞分泌的外泌體映九，qPCR驗(yàn)證與葡萄糖代謝梦湘、胰島功能相關(guān)的miRNAs；隨后選取與胰島素耐受相關(guān)的miR29s進(jìn)一步驗(yàn)證件甥，miR29家族在FAA誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞分泌的外泌體中顯著上調(diào)捌议，外泌體分泌抑制劑處理后上調(diào)被廢除。
2.在生理和病理?xiàng)l件下嚼蚀，體內(nèi)胰島細(xì)胞分泌miR29s與FFAs相關(guān)
在肥胖和糖尿病患者的血漿中禁灼，miR29s高表達(dá)；在肥胖小鼠（ob/ob）轿曙，饑餓小鼠（fasting）和高脂飲食（HFD）小鼠血漿和胰島細(xì)胞中也觀察到miR29s上調(diào)弄捕；有趣的是，在肥胖小鼠（ob/ob）血漿來(lái)源外泌體中导帝，miR29s也是高表達(dá)守谓。
3.靜脈注射胰島細(xì)胞分泌的miR-29s降低胰島素敏感性
局部miR-29s參與調(diào)控胰島素敏感性。MIN 6細(xì)胞來(lái)源外泌體（低表達(dá)和高表達(dá)miR-29s）靜脈注射小鼠您单，體重斋荞、空腹胰島素和空腹葡萄糖濃度無(wú)變化；FFA處理的MIN 6細(xì)胞來(lái)源外泌體小鼠（MIN6 exo/FFAs或MIN6 exo/miR-29s）胰島素耐受虐秦；相反地平酿，F(xiàn)FA處理miR-29s缺失的MIN 6細(xì)胞來(lái)源外泌體小鼠（MIN6 exo/miR-29sdef）不影響胰島素敏感性凤优。為了排除外泌體攜帶的蛋白影響胰島素敏感性，研究者完成了外泌體的蛋白組學(xué)分析蜈彼，KEGG顯示FFA誘導(dǎo)的外泌體蛋白富集與胰島素信號(hào)通路和葡萄糖代謝相關(guān)性較弱筑辨。結(jié)果表明，高水平FFA誘導(dǎo)胰島細(xì)胞分泌miR-29s并且參與FFA誘導(dǎo)的胰島素耐受幸逆。
為了進(jìn)一步解析miR-29s介導(dǎo)胰島素耐受的潛在調(diào)控機(jī)制棍辕，MIN6 exo/miR-29s小鼠的肝組織中miR-29s顯著上調(diào)溺森，胰島素誘導(dǎo)的AKT信號(hào)激活被顯著下調(diào)梯澜。
4.體內(nèi)胰島細(xì)胞過(guò)表達(dá)miR-29s降低胰島素敏感性
miR-29s TG轉(zhuǎn)基因小鼠的胰島細(xì)胞和措、肝臟益缎、血漿及血漿來(lái)源的外泌體中独榴，miR-29s表達(dá)均顯著增高蕊退；然而坪它，高糖誘導(dǎo)的胰島素分泌（GSIS）沒(méi)有改變营曼；GTT和ITT實(shí)驗(yàn)表明菇怀，miR-29s TG轉(zhuǎn)基因小鼠耐受胰島素凭舶；轉(zhuǎn)基因小鼠葡萄糖輸注率顯著下調(diào)，伴隨肝臟葡萄糖大量產(chǎn)生爱沟。
3’-biotin pull-down實(shí)驗(yàn)表明帅霜，miR-29s結(jié)合到akt, irs 和pik3r1的mRNA,其中pik3r1編碼PI3K的亞基p85α（已被驗(yàn)證的miR-29s靶標(biāo)，敲除p85α促進(jìn)胰島素耐受）呼伸。
轉(zhuǎn)基因小鼠肝臟身冀，p85α被下調(diào)，胰島素誘導(dǎo)的AKT活性也被下調(diào)括享。結(jié)果提示搂根，胰腺β細(xì)胞外泌體的miR-29s傳遞到肝臟，降低全身胰島素敏感性铃辖，持續(xù)傳遞miR-29s可能是胰島素耐受的發(fā)病機(jī)制剩愧。
5.胰腺β細(xì)胞來(lái)源miR-29s靶向到肝臟，調(diào)控肝臟胰島素敏感性
miR-29a非種子區(qū)4個(gè)核苷酸被突變（區(qū)別于native miR-29s）娇斩，建立轉(zhuǎn)基因小鼠（miR-29mut TG）仁卷。miR-29mut TG小鼠體重、胰島素分泌犬第、GSIS和葡萄糖水平無(wú)顯著變化锦积；miR-29mut TG小鼠的胰島、肝臟歉嗓、血漿丰介、血漿來(lái)源外泌體檢測(cè)到大量突變miR-29a；GTT和ITT實(shí)驗(yàn)表明，miR-29mut TG小鼠耐受胰島素哮幢；miR-29mut靶向P85a引起P110a下調(diào)带膀，進(jìn)一步調(diào)控PI3K信號(hào)通路。
6.HFD小鼠模型胰腺β細(xì)胞分泌miR-29s促進(jìn)肝臟胰島素敏感性
研究者構(gòu)建miR-29s sponge小鼠模型（sponge）橙垢，HFD 小鼠胰腺細(xì)胞本砰、血漿、肝的miR-29s上調(diào)钢悲，然而sponge廢除HFD引起的miR-29s上調(diào)，提高胰島素敏感性和葡萄糖清除效率舔株；同時(shí)莺琳，sponge恢復(fù)了HFD引起的小鼠肝臟的p85α下調(diào)和胰島素誘導(dǎo)HFD小鼠AKT活性下調(diào)。
7.islet-exo（FFA）鈍化肝細(xì)胞的胰島素敏感性和葡萄糖輸出量
研究者建立胰島細(xì)胞和肝細(xì)胞體外共培養(yǎng)模型载慈，sponge廢除islet-exo（FFA）誘導(dǎo)肝細(xì)胞的miR-29s上調(diào)惭等、葡萄糖輸出量上調(diào)、P85α低表達(dá)和胰島素誘導(dǎo)的AKT信號(hào)通路的改變办铡。
小結(jié)：胰腺β細(xì)胞通過(guò)外泌體分泌miR-29家族成員辞做，以應(yīng)對(duì)高水平的游離脂肪酸（FFA）。這些β細(xì)胞衍生的外泌體miR-29s通過(guò)操縱肝臟中的葡萄糖輸出來(lái)調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)寡具。
張辰宇教授認(rèn)為秤茅，需要有更多的研究去進(jìn)一步揭示胰島的分泌microRNA及其生物學(xué)功能，發(fā)現(xiàn)更多普適性的意義童叠，為2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制及糖穩(wěn)態(tài)的器官間調(diào)控提供新的思路框喳。
