前言：腎上腺素是心肺復(fù)蘇的重要利器，作為心肺復(fù)蘇最早應(yīng)用的血管活性藥物一直沿用至今萄窜，仍是現(xiàn)代心肺復(fù)蘇中首選的復(fù)蘇藥物铃剔，但在心肺復(fù)蘇中使用腎上腺素，給藥時機(jī)查刻？方式键兜？時間？劑量穗泵？等問題一直都是爭論的要點普气，這些問題也是我們醫(yī)學(xué)生、住培醫(yī)師和低年資醫(yī)生相對不太熟悉的內(nèi)容佃延。因此现诀，學(xué)習(xí)和總結(jié)了一些相關(guān)資料，內(nèi)容均較膚淺履肃，對理解臨床實踐略有參考作用仔沿，歡迎批評指正。
一尺棋、腎上腺素何以被應(yīng)用于心肺復(fù)蘇封锉？
現(xiàn)代心肺復(fù)蘇技術(shù)自20世紀(jì)50~60年代以來，雖然經(jīng)過不斷的提升改進(jìn)陡鹃，但總體成功率依然不高烘浦，沒有突破性的提升。心外按壓的主要目標(biāo)就是實現(xiàn)早期冠脈血流的再灌注萍鲸，但是心外按壓所產(chǎn)生的心排量太低闷叉，僅為正常心搏排出量的10~20%，正常冠脈血流的5%及正常腦血流量的15%左右脊阴，從而并不能保證心握侧、腦等重要器官的血供需求蚯瞧。由于心臟驟停后內(nèi)源性血管活性收縮物質(zhì)釋放不足而失去自身血管調(diào)節(jié)作用。從冠脈循環(huán)的生理特點來看品擎，動脈舒張壓的高低及心臟舒張期的長短是影響冠脈血流最重要的兩個因素埋合。因此，應(yīng)用外源性血管活性藥物可以降低遠(yuǎn)端大動脈的徑流萄传，增大體循環(huán)外周阻力甚颂，致主動脈舒張壓增高，從而進(jìn)一步提高冠脈灌注壓秀菱。腎上腺素能夠直接興奮α和β受體振诬，心臟血管β1受體興奮，可使心肌收縮力加強(qiáng)衍菱，心率加快赶么，心排血量增加，作用于冠脈上的β受體脊串，引起冠脈舒張辫呻。從此，腎上腺素開始走上了心肺復(fù)蘇的藥物應(yīng)用歷史舞臺琼锋。
二放闺、腎上腺素何時開始應(yīng)用于心肺復(fù)蘇？
1894年英國的內(nèi)科醫(yī)生George Oliver和生理學(xué)家Edward Schafer第一次在動物實驗中證明腎上腺髓質(zhì)提取物具有提高心率和血壓的作用斩例，并于1895年在《Journal of Physiology》雜志上發(fā)表了著名的《The physiological effects of extracts of the suprarenal capsules》論文雄人，從此開啟了腎上腺素在血管活性藥物應(yīng)用中的研究从橘。
早在1906年George Crile與David H. Dolley念赶，首次介紹了將腎上腺素應(yīng)用于心肺復(fù)蘇的報道，認(rèn)為其機(jī)制與腎上腺素的縮血管效應(yīng)密切相關(guān)恰力。George Crile還明確提出叉谜，在心肺復(fù)蘇過程中，應(yīng)該將患者的舒張壓維持在30~40mmHg水平以保證心肌的有效灌注踩萎。此后停局，有學(xué)者不斷驗證心肺復(fù)蘇時主動脈舒張壓40mmHg這一生死臨界點，發(fā)現(xiàn)凡是在主動脈舒張壓低于40mmHg者全部或幾乎全部復(fù)蘇失敗香府，而主動脈舒張壓維持在40mmHg以上者80%可復(fù)蘇成功董栽。也有資料從另一個側(cè)面反映這一重要性，復(fù)蘇成功的主動脈舒張壓平均值為43mmHg企孩，而復(fù)蘇失敗者主動脈舒張壓平均值僅為11.3mmHg锭碳。因此，逐漸形成觀點認(rèn)為將主動脈舒張壓提升并維持40mmHg勿璃，能明顯提高心肺復(fù)蘇的成功率擒抛。心肺復(fù)蘇時推汽，心臟按壓的間歇期（類似正常的舒張期）是心肌血流灌注的主要階段，其中主動脈與右心房之間的壓力差大小決定心肌血流灌注量的多少歧沪。其后的研究又發(fā)現(xiàn)歹撒，這個壓差顯示的是冠脈灌注壓，當(dāng)冠脈的灌注壓超過15mmHg時诊胞，心肺復(fù)蘇的成功率也隨之增加暖夭。
1963年Joseph S. Redding等通過心臟停搏心肺復(fù)蘇動物實驗進(jìn)一步驗證，分別應(yīng)用只具有單純興奮β受體的異丙基腎上腺素撵孤、同時具備興奮α和β受體的腎上腺素以及只具備單純興奮α受體的甲氧明鳞尔。結(jié)果顯示，使用異丙基腎上腺素的動物不能復(fù)蘇早直，而使用腎上腺素和甲氧明的動物均可以復(fù)蘇寥假。Yakaitis, RW等后續(xù)進(jìn)一步通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，單用腎上腺素或者腎上腺素與β受體阻滯劑聯(lián)合使用均可以獲得100%的復(fù)蘇成功霞扬，但若將α受體體阻滯劑與腎上腺素聯(lián)合使用則僅有27%復(fù)蘇成功糕韧。因此，腎上腺素雖然兼具α和β受體興奮作用的藥物喻圃，但在心肺復(fù)蘇這一特殊過程中萤彩，其增加心、腦血供的作用主要是通過興奮α受體作用產(chǎn)生效應(yīng)的斧拍。
對于其他純α受體興奮劑雀扶，其心肺復(fù)蘇的作用效果不如腎上腺素效果顯著。如Brown等通過腦的區(qū)域血流測定肆汹，證實去氧腎上腺素不如腎上腺素導(dǎo)致的血流增加幅度大愚墓。Jude等比較各種縮血管活性藥物，發(fā)現(xiàn)不論其劑量大小昂勉，腎上腺素所產(chǎn)生的動靜脈壓力梯度最大浪册，且除顫后室性心律失常發(fā)生率較去甲腎上腺素等低。從此岗照，腎上腺素在眾多的復(fù)蘇藥物中奠定了首選的理論與實踐基礎(chǔ)村象，自1973年開始，美國心臟學(xué)會將其正式列入復(fù)蘇指南中并作為常規(guī)使用攒至，至今腎上腺素在國際上一直作為心臟驟停后最優(yōu)先選擇和最廣泛應(yīng)用的藥物厚者。
三、腎上腺素應(yīng)用心肺復(fù)蘇的給藥劑量?
目前指南推薦的用于心臟驟停復(fù)蘇的腎上腺素推薦用量為每3~5min靜脈注射1mg迫吐。這一“標(biāo)準(zhǔn)”劑量是怎么來的库菲？1961~1968年之間，Redding JS和Pearson JW通過動物實驗對腎上腺素應(yīng)用于心臟驟停的病理生理方面作了大量的研究渠抹，他們當(dāng)時使用的劑量是0.5~1mg蝙昙。當(dāng)1973年美國心臟學(xué)會為了規(guī)范與統(tǒng)一心肺復(fù)蘇操作的程序和方法而制定的第一個規(guī)范指南時闪萄，沿用了這一劑量。其實在20世紀(jì)50~60年代心肺復(fù)蘇研究的開始階段奇颠，并沒有所謂標(biāo)準(zhǔn)劑量的基礎(chǔ)研究败去，Redding JS和Pearson JW為何會選用1mg進(jìn)行動物實驗，目前無法考究烈拒，但仔細(xì)查閱過去文獻(xiàn)報道圆裕，可以發(fā)現(xiàn)在Redding JS和Pearson JW在開展動物之前，就已經(jīng)有應(yīng)用0.5mg和1mg腎上腺素心內(nèi)注射搶救麻醉和術(shù)中心臟驟停復(fù)蘇成功的臨床病例報道（1949~1962）荆几，也許0.5~1mg推薦劑量是來源于早年外科醫(yī)師的大膽嘗試吓妆，并復(fù)蘇成功的這些臨床觀察研究報道。
隨著腎上腺素在心肺復(fù)蘇中的廣泛應(yīng)用與深入研究吨铸，所謂標(biāo)準(zhǔn)劑量的合理性開始受到質(zhì)疑行拢，其實在Redding JS和Pearson JW當(dāng)年提出推薦1mg腎上腺素劑量之前，就已經(jīng)有其他學(xué)者于1958年在JAMA雜志上發(fā)表論文推薦應(yīng)用5mg诞吱。Brown和Ralston等通過豬動物實驗發(fā)現(xiàn)舟奠，使用超常規(guī)劑量腎上腺素可以使心、腦血流量比常規(guī)劑量腎上腺素明顯的增加（亦有平臺期）房维，復(fù)蘇的成功率也確實存在明顯的量效關(guān)系沼瘫。最終通過一系列動物實驗明確腎上腺素劑量應(yīng)用在0.045~0.2mg/kg范圍內(nèi)，可產(chǎn)生最理想的復(fù)蘇效果咙俩。
此后耿戚，到20世紀(jì)80年代國內(nèi)外學(xué)者陸續(xù)在臨床應(yīng)用大劑量腎上腺素進(jìn)行心肺復(fù)蘇成功的報道，越來越多的關(guān)注當(dāng)使用標(biāo)準(zhǔn)劑量無效時給予大劑量腎上腺素的應(yīng)用阿趁。之所以使用腎上腺素復(fù)蘇效果不佳膜蛔，而改用大劑量可以增加復(fù)蘇成功幾率，其可能機(jī)制在于心臟驟停后歌焦，隨著組織缺氧的延長飞几，導(dǎo)致腎上腺素能受體功能惡化，敏感性降低独撇，因此需要更大劑量的腎上腺素才能激活。1992年心肺復(fù)蘇指南在推薦首先使用腎上腺素1mg標(biāo)準(zhǔn)劑量躁锁，但也接受了更大劑量的給予意見纷铣，以遞增劑量（1mg、3mg战转、5mg……）或者采用中間劑量5mg搜立，或依照體重標(biāo)準(zhǔn)的大劑量（0.1mg/kg）。指南如此推薦也是歷史上第一次槐秧。
目前有關(guān)大劑量腎上腺素具體給藥方法有三種：一是持續(xù)法啄踊，即首劑就給予大劑量忧设，以后則以相同劑量重復(fù)使用；二是倍增法颠通，首劑給予標(biāo)準(zhǔn)劑量址晕，若無效則從第二劑開始以比上一劑1倍的劑量使用；三是遞增法顿锰，首劑給予標(biāo)準(zhǔn)劑量谨垃，從第二劑開始以比上一劑增加2mg的劑量使用。雖然大劑量腎上腺素可以提高心肺復(fù)蘇的自主循環(huán)恢復(fù)率硼控，但大劑量腎上腺素并不能明確提高心肺復(fù)蘇患者的存活率以及降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的發(fā)生率刘陶。
因此，我個人還是建議在實際臨床應(yīng)用中按照推薦的劑量使用牢撼，為什么呢匙隔？因為這樣可以使那些心臟驟停發(fā)生時間短、腎上腺素能受體仍然敏感的患者避免盲目應(yīng)用大劑量腎上腺素所帶來的副作用熏版，尤其是院內(nèi)發(fā)生心臟驟湍抵保患者或無心臟基礎(chǔ)疾病心功能較好的患者。而且大劑量腎上腺素強(qiáng)烈激動β1受體可以加大心肌做功纳决，增加心肌耗氧量碰逸，產(chǎn)生惡性心律失常，減少心內(nèi)膜下血供阔加，以及復(fù)蘇后容易產(chǎn)生心功能不全饵史，此外，腎上腺素亦可以提高Na-K-ATP酶活性使骨骼肌產(chǎn)生過量乳酸胜榔，不利于預(yù)后胳喷。
四、腎上腺素應(yīng)用心肺復(fù)蘇的給藥途徑?
心肺復(fù)蘇藥物的使用要體現(xiàn)“快”夭织，快的意思指既要盡快使用藥物吭露，又要保證藥物盡快發(fā)揮作用。目前靜脈給藥還是首選尊惰，但在早期剛開始應(yīng)用腎上腺素復(fù)蘇時讲竿，推薦直接心腔內(nèi)給藥，認(rèn)為這樣最直接弄屡，顯效最快题禀，這一方法在20世紀(jì)60年代風(fēng)靡一時，但到20世紀(jì)70年代這一方法逐漸受到懷疑膀捷，原因在于左心室穿刺的成功率不僅人意迈嘹，動物和臨床資料統(tǒng)計成功率不到30%，尸檢結(jié)果顯示準(zhǔn)確穿中左心室成功率僅有10%，且心臟穿刺的并發(fā)癥多秀仲，后果重融痛。此外，在心肺復(fù)蘇期間神僵，行心腔穿刺雁刷，不得不中斷心肺復(fù)蘇的實施，影響復(fù)蘇效果挑豌。因此靜脈給藥至今仍然是心肺復(fù)蘇中應(yīng)用最廣泛最普遍的途徑安券。中心靜脈口徑粗、流量大氓英、流速快侯勉，注入藥物可以盡快達(dá)到心臟，在時效和藥效上可以等同于心內(nèi)給藥铝阐，是理想的給藥途徑址貌。如果選用外周靜脈，盡量選擇上肢靜脈或頸部靜脈徘键，避免使用下肢靜脈练对。因為，心臟驟停實施心外按壓的過程中吹害，心臟排出的血優(yōu)先流向頭臂血管螟凭，而股動脈和股靜脈之間的壓力差幾乎為零，下肢給予很難回到中央循環(huán)它呀，此外螺男，外周靜脈給藥后，立即用20ml液體快速沖洗管道以保證藥物完全進(jìn)入血管纵穿，還可以縮短40%的循環(huán)時間下隧，接近中心靜脈給藥。
如果尚未建立中心靜脈通道谓媒，外周靜脈口徑細(xì)淆院、在心臟驟停后很容易呈塌陷狀態(tài)，很不容易建立靜脈通路句惯，尤其是兒童土辩，可以選擇氣管內(nèi)給藥。氣管內(nèi)給藥大方式有兩種宗弯，一是患者已經(jīng)建立人工氣道脯燃，可以經(jīng)人工氣道給藥，如果患者尚未建立人工氣道且有無法迅速建立蒙保，可以行環(huán)甲膜穿刺氣管內(nèi)給藥。氣管內(nèi)給藥一般將腎上腺素稀釋5~10ml再向氣管內(nèi)注射欲主，稀釋量一般不超過10ml邓厕，藥物應(yīng)該注入氣管內(nèi)越深越好逝嚎，吸收也越快，效果也越佳详恼。氣管內(nèi)注藥后應(yīng)連續(xù)加壓通氣2-3次补君，利于藥物擴(kuò)散至深部小支氣管。因為昧互，氣管內(nèi)給藥較靜脈給藥進(jìn)入有效循環(huán)要慢挽铁，因此建議藥物用量是靜脈用量的兩倍。
注意：
可以經(jīng)氣管內(nèi)途徑給的藥物：腎上腺素敞掘、異丙腎上腺素叽掘、阿托品、納洛酮玖雁、利多卡因更扁、血管加壓素、胺碘酮及呼吸興奮劑赫冬。
不可經(jīng)氣管內(nèi)途徑給的藥物包括浓镜，去甲腎上腺素，可以導(dǎo)致氣管內(nèi)膜壞死劲厌；碳酸氫鈉膛薛，堿性藥物致肺泡表面活性物質(zhì)失活影響呼吸；油劑藥物补鼻，不易被呼吸道粘膜吸收哄啄，造成小氣道堵塞引起肺不張。
五辽幌、腎上腺素應(yīng)用心肺復(fù)蘇的給藥時機(jī)?
腎上腺素最佳的給藥時機(jī)也一直存在爭議增淹，AHA和歐洲復(fù)蘇指南推薦，僅在第二次或第三次除顫無效后分別注射腎上腺素乌企。目前已有多項關(guān)于患者存活情況與腎上腺素給藥時間關(guān)聯(lián)的臨床研究虑润。如2014年Donnino MW等通過分析25,095例初始為不可除顫心律的院內(nèi)心臟驟停成年患者，結(jié)果表明使用第一劑腎上腺素的中位時間為3分鐘（四分位間距1-5分鐘）加酵，隨著腎上腺素間隔時間的增加拳喻，患者的出院存活率和神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后均逐步下降，猪腕。
Andersen LW 等在2015年的一項注冊研究結(jié)果表明冗澈，在初次除顫2分鐘內(nèi)給予腎上腺素的患者，可能導(dǎo)致生存率下降陋葡。早期使用腎上腺素還與自主循環(huán)恢復(fù)幾率的降低以及器官功能的良好結(jié)局減少相關(guān)亚亲。除了顱腦和冠狀動脈微循環(huán)血流減少外，在心臟驟停的前幾分鐘內(nèi)過早給藥，腎上腺素引起的心肌需氧量增加可能也是有害的捌归。
2016年日本一項研究觀察研究肛响，根據(jù)腎上腺素不同的給藥時間，將20420名應(yīng)用腎上腺素的院外心臟驟拖鳎患者分成四組：早期腎上腺素組（5-18分鐘）特笋，中期腎上腺素組（19-23分鐘），晚期腎上腺素組（24-29分鐘）和極晚期腎上腺素組（30-62分鐘）巾兆。與晚期腎上腺素組相比猎物，早期組患者的CPC1-2級恢復(fù)率最高，其次是中期組角塑，而極晚期組患者的神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局是最差蔫磨。
六、腎上腺素應(yīng)用心肺復(fù)蘇的給藥間隔?
早期有關(guān)腎上腺素動物實驗結(jié)果顯示吉拳，腎上腺素對心律质帅、血壓及主動脈舒張壓的峰值作用時間為靜脈注射后的1.5~2min，通常5~6min代謝衰竭留攒，因此煤惩，選擇間隔3~5min給藥，這一標(biāo)準(zhǔn)一直延用至今炼邀。近年一項系統(tǒng)評價中魄揉，將腎上腺素平均給藥間隔定義為初始腎上腺素給藥時間和復(fù)蘇終點之間的時間除以初次給藥后接受腎上腺素總劑量。與平均給藥間隔4-5分鐘相比拭宁，給藥間隔越長的患者出院存活率越高洛退。這與臺灣的一項小型單中心研究結(jié)果相一致，也同樣發(fā)現(xiàn)腎上腺素給藥間隔縮短與臨床不良結(jié)局有關(guān)杰标。
2017年Hoyme DB等通過分析1630例院內(nèi)心臟驟停兒童兵怯，將平均給藥間隔分為1-5min，5~8min和8~10min組腔剂。結(jié)果顯示媒区，與1-5min給藥間隔相比，5~8min和8~10min給藥間隔組的出院存活率更高掸犬，分別為1-5min給藥間隔組的1.81和2.64倍袜漩。
從臨床觀察結(jié)果來看，腎上腺素的給藥間隔既不能太早也不能太晚湾碎，但這也僅限于觀察性研究宙攻，證據(jù)級別還不夠充分，因此介褥，指南還是基于當(dāng)年的動物實驗結(jié)果座掘，推薦每3～5min給藥递惋。
參考資料：
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3.Paradis N A, Koscove E M. Epinephrine in cardiac arrest: A critical review. Annals of Emergency Medicine, 1990, 19(11):1288-1301.
4. 王道莊主編. 心肺復(fù)蘇的發(fā)展?fàn)幷撆c展望. 人民衛(wèi)生出版社，2007.
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