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導讀

研究者通過藥效團模型和 3D QSAR 研究磕洪，篩選并優(yōu)化 HDAC3 抑制劑诗箍。

• ?? HDAC3 是一種表觀遺傳調(diào)節(jié)因子，與多種癌癥和神經(jīng)退行性疾病的過表達有關(guān)
• ??? 對 50 種苯甲酰胺基 HDAC3 選擇性抑制劑進行藥效團建模尉辑，篩選出具有相似藥效團特征的分子
• ?? 使用 3D QSAR 模型進行預測腐晾，顯示出良好的預測能力
• ?? 對篩選出的分子進行分子對接研究，識別出潛在抑制劑
• ?? 進行 Prime MM/GBSA胸哥、結(jié)合自由能和 ADMET 研究涯竟，選出先導化合物
• ?? 對先導化合物進行 MD 模擬，評估其穩(wěn)定性

數(shù)據(jù)集的準備

收集與選擇

研究團隊從眾多文獻中精選出 50 種結(jié)構(gòu)類似且針對 HDAC3 表現(xiàn)出高選擇性的已知苯甲酰胺基抑制劑。

結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換與活性數(shù)據(jù)

運用 Schrodinger 套件中的 2D 草圖工具繪制了這些化合物的結(jié)構(gòu)庐船，并將其轉(zhuǎn)化為 3D 結(jié)構(gòu)银酬。同時，他們還將抑制活性的 IC50 值轉(zhuǎn)換為 pIC50 值筐钟，以得到清晰的線性輸出值揩瞪。

配體的準備

通過 Maestro 面板的 2D 草圖工具繪制的 50 種分子，經(jīng)過進一步優(yōu)化篓冲，包括應用 OPLS-2005 力場李破，并在配體準備模塊中選取能量最低的構(gòu)象。

藥效團模型的構(gòu)建與評分

藥效團假設(shè)

藥效團模型基于活性分子所共有的關(guān)鍵特征壹将，如氫鍵供體嗤攻、氫鍵受體、疏水性和芳香性等诽俯。

3D QSAR 模型

研究者利用藥效團模型構(gòu)建了 3D QSAR 模型妇菱，用于預測化合物的活性，并指導改進活性的先導化合物的設(shè)計暴区。

蛋白質(zhì)的準備與網(wǎng)格生成

處理過的 HDAC3 晶體結(jié)構(gòu)闯团，在蛋白質(zhì)準備工作流程模塊的幫助下，被用于網(wǎng)格生成和分子對接研究仙粱。此步驟涵蓋了填補缺失的側(cè)鏈房交、指定鍵序和添加氫原子的過程。

基于藥效團的 PHASE 配體篩選

研究者選取了具有高生存分數(shù)的共有藥效團假設(shè)伐割，用于 PHASE 配體數(shù)據(jù)庫的篩選候味，目的是尋找具有相似藥效團特征的小分子。

分子對接

分子對接是計算藥物發(fā)現(xiàn)中不可或缺的一環(huán)隔心。研究者通過 GLIDE 模塊的虛擬篩選工作流程面板负溪，進行了分子對接研究，以預測分子與靶標活動區(qū)域的結(jié)合取向和構(gòu)象济炎。

結(jié)合自由能的計算

研究者使用了 Schrodinger 套件的 Prime 模塊川抡，計算了配體-受體復合物的結(jié)合自由能，以優(yōu)化從對接研究中得到的先導化合物须尚。

ADMET 預測

成功的藥物發(fā)現(xiàn)離不開對先導化合物藥代動力學屬性的評估崖堤。研究者通過 QikProp 模塊評估了命中分子的 ADME 參數(shù)，并使用 pkCSM 工具對它們的體內(nèi)毒性進行了預測耐床。

分子動力學（MD）模擬

MD 模擬是評估受體-配體復合物穩(wěn)定性的關(guān)鍵手段密幔，對于確定配體分子的結(jié)合親和力至關(guān)重要。這些模擬在 Desmond 模塊中進行撩轰，并提供了關(guān)于配體-蛋白接觸和氫鍵相互作用的詳細信息胯甩。

主要結(jié)果

• ?? 藥效團模型是基于 50 種苯甲酰胺類 HDAC3 選擇性抑制劑構(gòu)建的昧廷。
• ??? 采用 ADRR_1 假設(shè)的藥效團數(shù)據(jù)庫進行虛擬篩選，結(jié)合 HDAC3 分子對接偎箫，發(fā)現(xiàn)了潛在的先導抑制劑木柬。
• ?? 3D QSAR 模型揭示了結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系，預測了新抑制劑的活性淹办。
• ?? 排名前十的分子 M1 至 M10眉枕，經(jīng)過分子對接和優(yōu)化后，確定 M1 和 M2 為潛在的先導化合物怜森。
• ?? M1 和 M2 的分子動力學模擬評估顯示速挑，它們與 HDAC3 形成的復合物不穩(wěn)定。
• ?? 新設(shè)計的先導化合物 M11 和 M12副硅，在對接得分和動力學行為方面表現(xiàn)出色姥宝。

首先基于 50 種苯甲酰胺類 HDAC3 選擇性抑制劑構(gòu)建了藥效團模型，用于識別具有類似特征的新 HDAC3 潛在抑制劑恐疲。通過 ADRR_1 假設(shè)進行藥效團數(shù)據(jù)庫的虛擬篩選伶授，并將篩選結(jié)果應用于 HDAC3 分子對接中，識別出潛在的先導抑制劑流纹。接著，運用基于原子的 3D QSAR 模型违诗，描述了結(jié)構(gòu)與活性之間的關(guān)系漱凝，并預測了新識別先導抑制劑的活性。

通過 HDAC3 分子對接诸迟，作者篩選出了排名前十的分子 M1 至 M10茸炒，并對這些分子進行了優(yōu)化。四種潛在的先導化合物 M1阵苇、M2壁公、M3 和 M4 被識別出來，它們展示了可接受的 ADME 和毒性參數(shù)绅项。特別是 M1 和 M2紊册，在與 HDAC3 的對接復合物的分子動力學模擬中，表現(xiàn)出了不穩(wěn)定的特征快耿。

基于 MD 模擬的構(gòu)象分析和 3D QSAR 模型的洞察囊陡，作者對先導結(jié)構(gòu)進行了修改，并重新進行了 MD 模擬分析掀亥。新設(shè)計的先導化合物 M11 和 M12撞反，在 HDAC3 對接研究中展示了良好的對接得分、MM/GBSA 結(jié)合自由能以及 3D QSAR 預測活性搪花。在 MD 模擬中遏片，這些化合物與 HDAC3 的復合物展示了穩(wěn)定且一致的相互作用嘹害，并在 50 納秒的模擬期間保持了良好的 RMSD、RMSF吮便、蛋白質(zhì)-配體（PL）笔呀、配體-蛋白質(zhì)（L-P）接觸。此外线衫，M11 和 M12 的配體扭轉(zhuǎn)剖面表明它們在整個模擬過程中維持了穩(wěn)定的相互作用凿可，有效地結(jié)合在 HDAC3 的活性位點。

與已報告的抑制劑相比較授账，MD 模擬分析也支持了 M11 和 M12 對 HDAC3 的穩(wěn)定和潛在行為枯跑。同時，通過預測 ADMET 參數(shù)白热，評估了這些新設(shè)計的先導化合物的藥物樣性敛助，顯示出可接受的結(jié)果。M11 和 M12 作為先導抑制劑的藥效團骨架屋确，在與 HDAC3 殘基 His134纳击、Gly143 和 Phe144 的對接和 MD 模擬中顯示出一致的相互作用，表明它們能夠穩(wěn)定地結(jié)合到 HDAC3 的活性位點攻臀，這對其抑制活性至關(guān)重要焕数。

圖表一：HDAC 抑制劑的藥理學研究

• A： 獲得 FDA 批準的小分子泛 HDAC 抑制劑。
• B： 含有強效苯酰胺基團的 ZBG HDAC3 抑制劑刨啸。
• C： 典型 HDAC 抑制劑的共同藥效團特征堡赔。

圖表二：藥效團假說與結(jié)構(gòu)對齊分析

• a： 最佳藥效團假說 ADDRR_1 展示了由兩個氫鍵供體（D3, D5）、一個受體（A1）以及兩個芳香環(huán)（R8, R9）組成的共同藥效團特征设联，分別以青色善已、粉色和黃色立方體表示。
• b： 與參考配體（化合物 2）一起的 ADDRR_1 假說离例。
• c： 最佳藥效團假說 ADDRR_1 的立方體之間的距離换团。
• d： 用于 3D QSAR 建模的 40 個數(shù)據(jù)集抑制劑的結(jié)構(gòu)對齊。

圖表三：活性化合物與藥效團假說的對齊

• 最活躍的化合物 16（3a）和最不活躍的化合物 38（3b）與 ADDRR_1 假說的對齊情況宫蛆。

圖表四：數(shù)據(jù)集抑制劑適應性得分分析

圖表五：3D QSAR 模型的實際活性與預測活性的相關(guān)性

• a： 整個 50 個數(shù)據(jù)集抑制劑的實際活性與預測活性的散點圖艘包。
• b： 訓練集的實際活性與預測活性具有良好的平方相關(guān)系數(shù)（R2）為 0.89。
• c： 測試集的散點圖顯示了交叉驗證相關(guān)系數(shù)（Q2）為 0.88（圓圈內(nèi)的點表示異常值）耀盗。

圖 6: 3D QSAR 輪廓圖分析

• 氫鍵供體效應：呈現(xiàn)了化合物 16（圖 a）和化合物 38（圖 b）的氫鍵供體效應辑甜。
• 疏水基團效應：對化合物 16（圖 c）和化合物 38（圖 d）的疏水基團效應進行分析。
• 吸電子基團效應：探討了化合物 16（圖 e）和化合物 38（圖 f）的吸電子基團效應袍冷。圖中磷醋，活性的增加和減少分別用青色和紅色輪廓線標示。

圖 7: 潛在先導化合物的 2D 配體相互作用

圖 8: HDAC3 與先導化合物的模擬復合體的 RMSD 和 RMSF 圖

圖 9: 設(shè)計的先導化合物 M11 和 M12 與 HDAC3 的 3D 和 2D 分子對接構(gòu)象及其殘基相互作用

圖 10: 先導化合物 M11 與 HDAC3 分子對接復合體的 RMSD 圖

潛在問題:

• 缺乏實驗驗證：
• 該研究完全基于計算模型胡诗，未進行實驗驗證邓线，可能會引起對發(fā)現(xiàn)實際應用性的關(guān)注淌友。
• 缺乏體外或體內(nèi)實驗等實驗數(shù)據(jù)，限制了確認所鑒定化合物生物活性的能力骇陈。
• 方法問題：
• 研究中使用的 50 種基于苯甲酰胺的抑制劑的選擇標準描述不夠詳細震庭，可能會引起關(guān)于潛在偏見的問題。
• 未能充分討論三維 QSAR 模型過擬合的可能性你雌，這可能影響預測準確性器联。

改進建議

• 加入實驗驗證：
• 為加強研究發(fā)現(xiàn)，作者應考慮包括實驗驗證婿崭，例如體外實驗拨拓，以測試通過計算機模型生成的假設(shè)中鑒定的頂級候選物的生物活性。
• 與實驗研究人員合作測試計算機模型生成的假設(shè)氓栈，將大大增強論文的影響力渣磷。
• 增強方法論透明度：
• 對研究中所使用的 50 種基于苯甲酰胺的抑制劑的選擇提供更詳細的理由。
• 討論采取了哪些措施以防止三維 QSAR 模型過擬合并確保其預測可靠性授瘦。

• Lanka, G., Begum, D., Banerjee, S., Adhikari, N., P, Y., & Ghosh, B. (2023). Pharmacophore-based virtual screening, 3D QSAR, Docking, ADMET, and MD simulation studies: An in silico perspective for the identification of new potential HDAC3 inhibitors. Computers in Biology and Medicine, 166, 107481. https://doi.org/10.1016/j.compbiomed.2023.107481 IF: 7.7 Q1 B2

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