最近在讀Jie Jack Li博士所著的《藥物考——發(fā)明之道》一書据忘。作者在書中分別介紹了抗癌藥物鹦牛、抗菌藥物、心血管藥物勇吊、性和藥物曼追、精神藥物、糖尿病藥物汉规、麻醉藥物礼殊、抗炎藥物這八類藥物中代表性藥物的研發(fā)過程。難為可貴的是针史，作者通過與一些“重磅炸彈”藥物研發(fā)的參與專家交流溝通晶伦，獲取了大量的一手資料和軼事，使得本書極具趣味性和真實(shí)性啄枕。借助本書回顧藥物研發(fā)史婚陪，我們可以發(fā)現(xiàn)在新藥的研發(fā)過程中機(jī)遇、堅(jiān)持以及創(chuàng)新都起到了重要作用频祝。

有準(zhǔn)備的人才能抓住機(jī)遇

隨著藥物發(fā)現(xiàn)理論的不斷發(fā)展泌参，以試錯(cuò)法尋找新藥的時(shí)代已成為過去脆淹，但在一些重要藥物的發(fā)現(xiàn)過程中，運(yùn)氣依然起到了重要的作用沽一。順鉑的發(fā)現(xiàn)就是一個(gè)經(jīng)典的例子未辆。當(dāng)初，研究者的動(dòng)機(jī)是想研究電場對(duì)培養(yǎng)中的細(xì)胞生長的影響锯玛，結(jié)果意外發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)中所用的鉑電極能形成殺死腫瘤細(xì)胞的陽離子鉑〖骝冢基于此發(fā)現(xiàn)攘残，研究者通過系列實(shí)驗(yàn)證明順鉑具有很好的抗癌活性。弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素的過程也可謂是運(yùn)氣使然为狸。如果弗萊明當(dāng)初用消毒水沖洗并清潔了細(xì)菌培養(yǎng)皿歼郭，又或者他沒有把細(xì)菌培養(yǎng)皿留在實(shí)驗(yàn)臺(tái)上，再或者他沒有忘記關(guān)實(shí)驗(yàn)室的窗戶辐棒，更甚至于1928年夏倫敦的氣溫沒有先冷9天再熱6天病曾，這些條件任一一條符合的話，我們中的大多數(shù)人恐怕都沒有機(jī)會(huì)來到這個(gè)世界上了漾根。
回顧這些與運(yùn)氣相伴的藥物的發(fā)現(xiàn)史泰涂，我們除了羨慕別人的好運(yùn)氣，還應(yīng)該思考為什么是這些人抓住了好運(yùn)帶來的機(jī)遇辐怕。我認(rèn)為敏銳的觀察力和對(duì)異潮泼桑現(xiàn)象的好奇心是兩個(gè)重要的條件。還是以青霉素為例寄疏，弗萊明當(dāng)時(shí)注意到葡萄球菌培養(yǎng)液中的細(xì)菌在有霉菌的部分都被溶解了是牢。弗萊明認(rèn)識(shí)到這種霉菌能抑制細(xì)菌的生長。在好奇心的驅(qū)動(dòng)下陕截，他進(jìn)一步培養(yǎng)這種霉菌驳棱，分離到一種萃取物并將其命名為青霉素。在我們的日常實(shí)驗(yàn)中农曲，其實(shí)也經(jīng)常會(huì)碰到實(shí)驗(yàn)結(jié)果與預(yù)期假設(shè)不符的情況社搅。而遇到這種情況時(shí)，我們應(yīng)該仔細(xì)分析查找原因乳规，新的發(fā)現(xiàn)也許就在這些異常結(jié)果之中罚渐。

堅(jiān)持是新藥發(fā)現(xiàn)的敲門磚

對(duì)于藥物安全性和有效性的硬性要求，注定了新藥發(fā)現(xiàn)是一個(gè)屢敗屢戰(zhàn)的過程驯妄。1910年荷并，埃爾利希與他的助手試驗(yàn)了605個(gè)化合物，以期尋找對(duì)抗梅毒的藥物青扔，結(jié)果都失敗了源织，但最后他們?cè)诘?06個(gè)化合物砷凡納明上獲得了成功翩伪。1911年，該化合物以商品名灑爾佛散上市谈息，但臨床使用中發(fā)現(xiàn)該化合物仍具有嚴(yán)重的副作用缘屹。1912年，比灑爾佛散更好的衍生物新灑爾佛散上市侠仇，而該化合物是埃爾利希測試過的第904號(hào)化合物轻姿。伴隨著高通量篩選、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)以及眾多自動(dòng)化技術(shù)的實(shí)現(xiàn)逻炊，對(duì)成千上萬個(gè)化合物進(jìn)行篩選以尋找先導(dǎo)化合物已經(jīng)是輕而易舉互亮。但從先導(dǎo)化合物到最終新藥成功上市，這之中的每一步驟都伴隨著推倒重來的風(fēng)險(xiǎn)余素。作為藥物研發(fā)人員豹休，應(yīng)該正確對(duì)待每次失敗，從失敗中尋找原因和出路桨吊，堅(jiān)持威根、堅(jiān)持、再堅(jiān)持视乐，也許下一個(gè)就可以敲開成功的大門洛搀。

創(chuàng)新是新藥競爭力的核心所在

當(dāng)前在市場銷售中大獲成功的“重磅炸彈”藥物大多都是在相應(yīng)疾病治療領(lǐng)域的突破性產(chǎn)品。這種突破表現(xiàn)在更優(yōu)的安全性佑淀、與原有手段不同的作用機(jī)制等方面姥卢。用于治療乳腺癌的赫賽汀（曲妥珠單抗）是第一個(gè)有靶點(diǎn)的癌癥治療藥物渣聚。2014年赫賽汀全球銷售額達(dá)到了巔峰的68億美元独榴，赫賽汀曾經(jīng)在很多年的時(shí)間里成為全球銷售額排名第三的藥品，在乳腺癌治療領(lǐng)域里獨(dú)樹一幟奕枝。截至到目前棺榔，這類藥物中還沒有哪一種銷售量能夠超過赫賽汀。輝瑞的“重磅炸彈”藥物立普妥（阿托伐他桶馈）在上市時(shí)已有多種同機(jī)制藥物在臨床上使用症歇，但多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明立普妥在安全性和有效性方面都要優(yōu)于同類競品。因此谭梗，立普妥在1年內(nèi)由剛上市時(shí)的3億美元銷售額增長至10億美元忘晤。2004，立普妥更是成為了世界藥物的銷售冠軍激捏，銷售額達(dá)到了109億美元设塔，成為第一個(gè)年銷售額超過100億美元的藥物≡毒耍總結(jié)這些藥物成功的原因闰蛔，我們可以發(fā)現(xiàn)大的治療領(lǐng)域以及優(yōu)于同領(lǐng)域競品的藥物性質(zhì)是兩大重要因素痕钢。由這兩大因素出發(fā)，我們來尋找創(chuàng)新的出發(fā)點(diǎn)：

• 在大領(lǐng)域內(nèi)尋找未被滿足的臨床需求
  大領(lǐng)域意味著大市場和高就診率序六。分析了解臨床常見疾病的治療方法的優(yōu)缺點(diǎn)任连，可以為研發(fā)立項(xiàng)提供方向。
• 關(guān)注生理學(xué)領(lǐng)域的前沿動(dòng)態(tài)
  生理學(xué)領(lǐng)域的前沿動(dòng)態(tài)可以為藥物發(fā)現(xiàn)提供潛在的靶點(diǎn)例诀。及時(shí)跟進(jìn)這些潛在靶點(diǎn)随抠，是發(fā)現(xiàn)first-in-class藥物的必要前提芒帕。

對(duì)于個(gè)人工作的啟發(fā)

由于工作需要虐杯，我平時(shí)接觸了很多中藥方面的內(nèi)容。由于很多中藥缺乏系統(tǒng)的整理和研究帆疟，很多人對(duì)于中藥有很大的誤解爆土。但不容質(zhì)疑的是，有很多中藥處方都是經(jīng)過大量的臨床應(yīng)用篩選總結(jié)出來的诸蚕，可以說這部分驗(yàn)方是前人為我們留下的藥物發(fā)現(xiàn)寶庫步势。本書中提到的強(qiáng)心藥洋地黃強(qiáng)心苷的發(fā)現(xiàn)過程讓我印象特別深刻。這里引述如下：

洋地黃的發(fā)現(xiàn)并非一帆風(fēng)順背犯，開始時(shí)是以失敗告終的坏瘩。維特寧對(duì)一位水腫病患者治療了很久也沒見好轉(zhuǎn)。最后漠魏，他放棄了倔矾，并告訴那個(gè)病人他活不了多久了。幾個(gè)月后柱锹，那個(gè)病人回來了哪自，而且身體十分健康。她告訴維特寧禁熏，她在絕望中從一個(gè)吉普寨女人那里得到了一種草藥茶壤巷，喝了以后就奇跡般的沒事了。維特寧找到那個(gè)吉普寨女人瞧毙，并以三塊金幣（15美元）的價(jià)格向她購買了這秘密草藥茶的配方胧华。經(jīng)過對(duì)草藥茶成分的仔細(xì)研究分析，他在其中二十多種成分中正確地推斷出紫花毛地黃是其中的有效成分宙彪【囟……今天，從毛地黃葉中得到的洋地黃被進(jìn)一步確認(rèn)含有強(qiáng)心苷如地高辛和洋地黃毒苷释漆。

除了洋地黃之外悲没，如抗腫瘤藥長春花堿、紫杉醇男图，降脂藥洛伐他吞囱怠（中藥紅曲中即有此化合物）柑潦，抗瘧藥青蒿素， 神經(jīng)系統(tǒng)藥物東莨菪堿峻凫、毛果蕓香堿等都是從植物中發(fā)現(xiàn)的渗鬼。這些例子都說明以臨床有效中藥驗(yàn)方作為新藥發(fā)現(xiàn)的切入點(diǎn)，是行之有效的荧琼。而這也可能是古老中藥煥發(fā)新活力的途徑譬胎。

“以史為鑒，可以知興替”命锄，也解藥物發(fā)現(xiàn)史堰乔，也可以為我們進(jìn)行新藥研發(fā)提供啟發(fā)和思路。這本書值得每一位從事醫(yī)藥領(lǐng)域工作的人閱讀脐恩。Jie Jack Li還有另外兩本書也值得一看镐侯，分別是《“重磅炸彈”藥物:醫(yī)藥工業(yè)興衰錄》、《創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn):實(shí)踐驶冒、過程和展望》苟翻，如有機(jī)會(huì)也希望能與大家分享。