Nat Comm | 如何用體細(xì)胞突變更好預(yù)測免疫治療反應(yīng)

原創(chuàng)?圖靈基因?圖靈基因?2022-07-31 10:10?發(fā)表于江蘇

收錄于合集#前沿分子生物學(xué)機(jī)制

免疫療法席吴，例如免疫檢查點(diǎn)抑制劑妓布，已經(jīng)改變了晚期癌癥的治療旨涝。與殺死癌細(xì)胞的化學(xué)療法不同省容，這些藥物可幫助人體的免疫系統(tǒng)自行發(fā)現(xiàn)并摧毀癌細(xì)胞艰赞。然而变隔，只有一小部分患者對免疫檢查點(diǎn)抑制劑有長期反應(yīng)右遭，而這些治療方法的成本很高懈叹，而且有副作用乖杠。

紐約大學(xué)、Weill Cornell醫(yī)學(xué)院和紐約基因組中心的研究人員現(xiàn)在已經(jīng)開發(fā)出一種兩步法澄成，使用全外顯子組測序胧洒，將預(yù)測癌癥患者是否會對免疫療法產(chǎn)生反應(yīng)的基因和通路歸零。這項(xiàng)工作說明了使用全外顯子組測序如何比目前的實(shí)驗(yàn)室測試更好地預(yù)測治療反應(yīng)墨状。

“這些結(jié)果表明卫漫，使用更廣泛的診斷方法，如全外顯子組甚至全基因組測序肾砂，可能會顯著提高我們預(yù)測誰將對免疫治療產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性反應(yīng)的能力列赎，這表明更多的數(shù)據(jù)確實(shí)有助于更好地預(yù)測治療反應(yīng)「淙罚”Weill Cornell醫(yī)學(xué)院計(jì)算基因組學(xué)副教授包吝、病理學(xué)和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)副教授、紐約基因組中心核心教員Marcin Imielinski博士說辫塌。Imieliński是該團(tuán)隊(duì)在《Nature Communications》上發(fā)表的論文的共同資深作者漏策，該論文標(biāo)題為“Recurrent somatic mutations as predictors of immunotherapy response”。

作者寫道臼氨，免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）已經(jīng)改變了轉(zhuǎn)移性癌癥的治療掺喻，但受到不同反應(yīng)率的阻礙〈⒕兀“一個(gè)關(guān)鍵的未滿足需求是識別預(yù)測治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物感耙。”已知一些生物標(biāo)志物——包括年齡持隧、腫瘤類型和癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的突變數(shù)量（稱為腫瘤突變負(fù)荷）與免疫療法的反應(yīng)相關(guān)即硼。通過分析數(shù)百個(gè)基因計(jì)算得出的腫瘤突變負(fù)荷?(TMB)?是最成熟的預(yù)測因子，通常用于確定患者是否有資格使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑屡拨≈凰郑“TMB高的腫瘤被認(rèn)為具有更高的免疫原性，因此由于其新抗原的負(fù)擔(dān)增加呀狼，對ICB有反應(yīng)裂允。”作者解釋道哥艇。

然而绝编，正如共同資深作者Neville Sanjana博士所問的那樣，“我們能否更好地預(yù)測誰將從免疫療法中受益？科學(xué)家們已經(jīng)開發(fā)出各種有助于預(yù)測免疫療法治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物十饥，但仍然需要一個(gè)強(qiáng)大的窟勃、臨床實(shí)用的預(yù)測模型《憾拢”Sanjana是紐約大學(xué)生物學(xué)助理教授秉氧，紐約大學(xué)Grossman醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)和生理學(xué)助理教授，紐約基因組中心的核心教員砸捏。

如果科學(xué)家們研究我們基因中更大的一部分谬运，這是否有助于更好地預(yù)測哪些患者會對免疫療法產(chǎn)生反應(yīng)？全外顯子組測序是一種對編碼蛋白質(zhì)的基因組部分進(jìn)行測序的方法——大約20000個(gè)基因垦藏，或基因組的2%——以尋找可能與疾病有關(guān)的突變梆暖。

盡管最近一些關(guān)于免疫療法的研究已經(jīng)開始包括測序，但全外顯子組測序并未廣泛用于癌癥治療掂骏。這些研究規(guī)模雖小轰驳，但結(jié)合起來有助于闡明基因組因素與患者對免疫療法的反應(yīng)之間的關(guān)系。然而弟灼，作者指出级解，“盡管最近的全外顯子組測序（WES）研究試圖超越TMB，將特定的DNA改變與ICB反應(yīng)聯(lián)系起來田绑，但它們受到樣本量小和（全基因組）分析方法能力不足的限制勤哗。”

在他們的研究中掩驱，研究人員結(jié)合了之前對黑色素瘤芒划、肺癌、膀胱癌和頭頸癌患者進(jìn)行的六項(xiàng)免疫治療研究的數(shù)據(jù)欧穴。使用抗PD-1或抗CTLA-4免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的所有參與者均可使用全外顯子組測序民逼。但即使將這六項(xiàng)研究結(jié)合起來，患者的數(shù)量——總共319人——仍然相對較少涮帘∑床裕“……雖然我們通過匯集多項(xiàng)研究建立了一個(gè)更大的隊(duì)列，但樣本量仍然限制了全基因組的意義调缨〈辏”該團(tuán)隊(duì)承認(rèn)。

“只有幾百人參與的小型研究的問題是患者數(shù)量與全外顯子組測序中測序的大量基因之間的不匹配弦叶】》福”該研究的第一作者、Sanjana實(shí)驗(yàn)室的研究生Zoran Gajic說湾蔓，“理想情況下瘫析，我們應(yīng)該擁有一個(gè)患者多于基因的數(shù)據(jù)集砌梆∧穑”

為了解決這個(gè)問題贬循，研究人員轉(zhuǎn)向了一種名為fishHook的模型，該模型將導(dǎo)致癌癥的突變與背景突變或偶然發(fā)生但與癌癥無關(guān)的突變區(qū)分開來桃序。該模型校正了一系列影響背景突變率的因素——例如杖虾，調(diào)整基因的大小，因?yàn)檩^大的基因更有可能發(fā)生突變媒熊∑媸剩“為了在聚合免疫治療隊(duì)列中識別陽性選擇的基因和通路，我們采用了fishHook芦鳍，這是一種最初開發(fā)用于研究全基因組測序中非編碼突變復(fù)發(fā)的統(tǒng)計(jì)方法嚷往。”該團(tuán)隊(duì)指出柠衅，“我們將fishHook分析限制在WES始終捕獲的19688個(gè)基因的編碼區(qū)皮仁。”

利用該模型菲宴，研究人員采用了一個(gè)兩步的方法：首先贷祈，他們觀察所有患者的測序，以發(fā)現(xiàn)任何突變負(fù)擔(dān)比預(yù)期更高的基因喝峦，調(diào)整基因大小等基因組因素势誊，或者某一特定DNA片段是否是一個(gè)已知的熱點(diǎn)，往往會積累更多的突變谣蠢。這產(chǎn)生了六個(gè)具有可疑高突變負(fù)擔(dān)的基因粟耻。

接下來，研究人員確定這六個(gè)基因中是否有任何一個(gè)在對免疫療法有反應(yīng)或沒有反應(yīng)的人身上富集漩怎。其中兩個(gè)基因——肺癌中經(jīng)常發(fā)生突變的基因KRAS和黑色素瘤中最常見的突變基因BRAF——在對免疫治療有反應(yīng)的患者中富集勋颖。相比之下，另外兩個(gè)基因——TP53和BCLAF1——在那些對免疫療法沒有反應(yīng)的人中富集勋锤。BCLAF1尚未得到很好的研究饭玲，但這些發(fā)現(xiàn)表明，具有BCLAF1突變的患者對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)較小叁执∏牙澹“總的來說，我們從邏輯回歸中確定了4個(gè)ICB反應(yīng)預(yù)測基因（BCLAF1谈宛、BRAF次哈、KRAS和TP53）∵郝迹”作者指出窑滞。

使用相同的兩步方法，研究人員接下來確定某些途徑（MAPK信號、p53相關(guān)和免疫調(diào)節(jié)）也可以預(yù)測免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)哀卫。

隨后巨坊，他們將這四個(gè)基因和三條通路與其他預(yù)測變量（如年齡、腫瘤類型和腫瘤突變負(fù)荷）相結(jié)合此改，創(chuàng)建了一個(gè)他們命名為癌癥免疫治療反應(yīng)分類器（CIRCLE）的工具趾撵。他們發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)的腫瘤突變負(fù)荷相比共啃，CIRCLE更好地預(yù)測了ICB反應(yīng)占调，敏感性提高了10.5%，特異性提高了11%移剪。CIRCLE還能夠準(zhǔn)確預(yù)測免疫治療后的癌癥存活率究珊。“這些結(jié)果表明纵苛，使用更廣泛的診斷方法苦银，如全外顯子組甚至全基因組測序，可以顯著提高我們預(yù)測誰將對免疫治療產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性反應(yīng)的能力赶站，這表明更多的數(shù)據(jù)確實(shí)有助于更好地預(yù)測治療反應(yīng)幔虏。”Weill Cornell醫(yī)學(xué)院計(jì)算基因組學(xué)副教授贝椿、病理學(xué)和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)副教授想括、紐約基因組中心核心教員、該研究的共同資深作者M(jìn)arcin Imieliński說烙博。

為了驗(yàn)證他們的方法瑟蜈，研究人員對另外165名接受免疫療法治療的具有全外顯子組測序的癌癥患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行了CIRCLE測試，發(fā)現(xiàn)CIRCLE捕獲的預(yù)測信息超出了僅從腫瘤突變負(fù)荷獲得的信息渣窜。

“我們的研究重點(diǎn)是從現(xiàn)有免疫治療患者隊(duì)列中獲得的生物標(biāo)記物铺根，這些患者具有成對的WES和反應(yīng)數(shù)據(jù)以及臨床相關(guān)元數(shù)據(jù)∏撬蓿”作者總結(jié)道位迂，“它利用候選基因和全基因組方法的優(yōu)勢，以適度的隊(duì)列規(guī)模實(shí)現(xiàn)優(yōu)化的預(yù)測能力……”“我們發(fā)現(xiàn)详瑞，與TMB相比掂林，CIRCLE分類器可以提高ICB反應(yīng)預(yù)測“酉穑”他們寫道泻帮，“總而言之，這些結(jié)果支持對CIRCLE的更廣泛調(diào)查计寇，將更普遍的復(fù)發(fā)性體細(xì)胞改變作為免疫治療生物標(biāo)志物锣杂≈耄”

未來的研究將涉及在更大的患者數(shù)據(jù)隊(duì)列上測試CIRCLE，因?yàn)檠芯咳藛T預(yù)計(jì)該模型將隨著來自數(shù)千名而不是數(shù)百名患者的數(shù)據(jù)而改進(jìn)元莫。他們還希望狼讨，隨著隊(duì)列的擴(kuò)大，他們可以開始梳理出哪些患者可能對不同的免疫治療有反應(yīng)柒竞，因?yàn)榭捎玫闹委煼椒ㄔ絹碓蕉唷?/p>

“需要更大的免疫治療隊(duì)列來驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)，更廣泛地說播聪，積極選擇的驅(qū)動因素改變可以幫助預(yù)測免疫治療反應(yīng)的原則……由于驅(qū)動因素改變的癌癥類型特異性朽基，我們可以預(yù)期將CIRCLE擴(kuò)展到更廣泛的泛癌隊(duì)列，將需要通過額外的發(fā)現(xiàn)分析來修改分類器离陶〖诨ⅲ”

“我們設(shè)想這種兩步法和全外顯子組測序的使用將為更好的癌癥免疫治療預(yù)后工具鋪平道路≌信伲”Sanjana說霎俩。正如作者總結(jié)的那樣，“雖然小組測試已經(jīng)在免疫腫瘤學(xué)中常規(guī)使用沉眶，但我們的結(jié)果表明打却，使用更廣泛的診斷方法（包括WES和全基因組測序）可能會顯著改善反應(yīng)者和無反應(yīng)者的分層……我們設(shè)想，CIRCLE谎倔，更廣泛地說柳击，對復(fù)發(fā)性突變癌癥基因的分析將為更好的癌癥免疫治療預(yù)后工具鋪平道路∑埃”