近年來溃蔫，藥物靶向治療和免疫療法逐漸成為治療癌癥的新趨勢顾患。相較于全新藥物分子研發(fā)所面臨的長周期、大投資和高風(fēng)險等因素店煞，“老藥新用”是一種快速發(fā)現(xiàn)藥物新療法的高效策略徽惋。目前所發(fā)展的可用于“老藥新用”預(yù)測的計算方法可以分為兩類：第一類方法利用機器學(xué)習(xí)算法根據(jù)已知的藥物與疾病之間的關(guān)聯(lián)信息建立模型并進行預(yù)測儡炼。這類方法的主要缺陷是預(yù)測結(jié)果依賴于已知藥物與疾病的關(guān)聯(lián)性擎浴。第二類方法不需要預(yù)先獲得藥物與疾病的關(guān)聯(lián)信息伦吠，直接從大量生物數(shù)據(jù)中自動學(xué)習(xí)藥物分子與疾病表型之間的關(guān)聯(lián)并進行預(yù)測虱疏。
日本九州工業(yè)大學(xué)的Yamanishi教授團隊以藥物分子基于通路的基因表達數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)惹骂，通過學(xué)習(xí)藥物分子與各個細胞通路之間的關(guān)聯(lián)性，進而預(yù)測靶向癌癥相關(guān)通路的藥物分子并進行實驗驗證做瞪，實現(xiàn)“老藥新用”的目標对粪。該項研究近期發(fā)表在美國化學(xué)會出版的Journal of Medicinal Chemistry雜志上（J. Med. Chem. 2018, 61, 9583-9595）。
LINCS（全稱為Library of Integrated Network-based Cellular Signatures）項目由美國國立衛(wèi)生研究院發(fā)起，多個研究所共同參與衩侥，目的在于通過分析化合物干擾后細胞中的基因表達變化來建立基于網(wǎng)絡(luò)的生物學(xué)理解国旷。LINCS數(shù)據(jù)庫中收集了20,413個化合物在72個人源細胞株上的基因表達數(shù)據(jù)。如此大規(guī)模的數(shù)據(jù)為開發(fā)藥物新用途的研究提供了豐富的資源茫死。作者對LINCS L1000數(shù)據(jù)庫所提供的藥物誘導(dǎo)的基因表達指紋譜進行分析跪但，發(fā)展了一種基于通路的分析方法來預(yù)測靶向癌癥相關(guān)通路的藥物分子。分析流程可分為兩步（如圖-1所示）：第一步確定激活和和去激活通路峦萎，將上調(diào)基因和下調(diào)基因映射到生物通路圖中并對其進行富集分析屡久；第二步根據(jù)通路富集分析的結(jié)果預(yù)測化合物成為抗癌藥物的可能性，采用PAD得分表征爱榔。
在該項研究中筛欢，作者主要關(guān)注三個與癌癥相關(guān)的通路：細胞周期通路、p53信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和細胞凋亡通路唇聘。作者對上述三個癌癥相關(guān)通路加入藥物后的基因表達譜進行富集分析版姑，計算1112個藥物分子的PAD得分，預(yù)測它們成為抗癌藥物的可能性迟郎。圖-2比較了83個已知抗癌藥物與1029個非抗癌藥物的PAD得分分布情況剥险。經(jīng)Wilconxon排序檢驗，已知抗癌藥物出現(xiàn)在高PAD得分區(qū)間的可能性顯著高于非抗癌藥物宪肖。這表明可以采用PAD得分來預(yù)測藥物是否能夠調(diào)節(jié)癌癥相關(guān)的通路表制。但是，作者也發(fā)現(xiàn)仍然有部分非抗癌藥物具有較高的PAD得分控乾，這意味著它們可能具有已知抗癌藥物類似的功能么介。為了驗證這些預(yù)測結(jié)果，作者從中挑選了15個非抗癌藥物阱持，分別在四種癌細胞株（分別為A549夭拌，Caco-2，AsPC-1和PC-3）和正常細胞株Het-1A上進行細胞活力檢測衷咽，細胞毒性檢測和細胞凋亡檢測鸽扁。PAD得分排名前五的藥物中，有4個藥物在所有細胞株上顯示出對細胞活力的抑制作用镶骗，3個藥物表現(xiàn)出對部分細胞株的毒性和誘導(dǎo)細胞凋亡桶现。而其他得分較低的10個藥物基本沒有表現(xiàn)出細胞毒性和對細胞凋亡的誘導(dǎo)。這些結(jié)果表明可以基于PAD得分來預(yù)測藥物分子的抗癌效果鼎姊。
作者以83個已知抗癌藥物作為標準集骡和，1029個非抗癌藥作為候選藥物集（可視作decoy）相赁，設(shè)計了一個統(tǒng)計已知抗癌藥物自排名的實驗來評價他們所發(fā)展的基于通路的預(yù)測方法。具體策略是：從標準集中選擇一個已知抗癌藥物作為測試藥物慰于，與1029個非抗癌藥物組成一個集合钮科，計算這些藥物的PAD得分并獲得測試藥物在該集合中的排名；同樣地婆赠，以一個已知抗癌藥物作為查詢結(jié)構(gòu)（另外指定）绵脯，分別計算它與集合中1030個藥物的基因譜圖之間的相似度并獲得測試藥物的排名。循環(huán)計算獲得83個已知抗癌藥物的自排名休里。圖-3顯示了已知抗癌藥物在兩種預(yù)測方法下獲得的自排名分布以及箱線圖分析結(jié)果蛆挫。經(jīng)Wilcoxon排序檢驗，基于通路的分析方法相對于基于基因譜圖相似性搜索的基準方法能夠更精確地預(yù)測已知藥物的抗癌效果妙黍。
Yamanishi教授團隊以LINCS數(shù)據(jù)庫提供的藥物誘導(dǎo)的基因表達數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)毡咏，對癌癥相關(guān)通路進行富集分析驮宴，用于預(yù)測已知藥物的抗癌效果并對部分預(yù)測結(jié)果進行了實驗驗證。他們發(fā)展的基于通路的分析方法在“老藥新用”應(yīng)用方面表現(xiàn)出了巨大的潛力呕缭。
參考文獻：Iwata, M.; Hirose, L.; Kohara, H.; Liao, J.; Sawada, R.; Akiyoshi, S.; Tani, K.; Yamanishi, Y. Pathway-Based Drug Repositioning for Cancers: Computational Prediction and Experimental Validation. J. Med. Chem. 2018, 61, 9583-9595. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b01044
