前言
在藥物臨床試驗(yàn)開展前的早期階段仔蝌，申請人具有較高的探索靈活性泛领，開發(fā)產(chǎn)品工藝，研究產(chǎn)品質(zhì)量屬性敛惊。提交臨床試驗(yàn)申請（IND）后渊鞋，產(chǎn)品正式進(jìn)入監(jiān)管范圍，自此豆混，所有開發(fā)篓像、銷售與使用活動(dòng)皆需遵從監(jiān)管規(guī)范要求，直至退市皿伺。
臨床試驗(yàn)階段（通常指臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可后至提交上市申請前的整個(gè)階段）的藥學(xué)研究具有階段性员辩、漸進(jìn)性特征，研究的深度和廣度很大程度上取決于臨床試驗(yàn)的階段鸵鸥，并與后續(xù)擬開展臨床試驗(yàn)安全奠滑、有效和質(zhì)量可控性的相關(guān)要求相銜接丹皱。臨床試驗(yàn)期間的藥學(xué)變更不可避免，也必不可少宋税。
本文介紹與臨床試驗(yàn)期間的藥學(xué)變更相關(guān)的法規(guī)要求摊崭，同時(shí)概述歐美相關(guān)的法規(guī)和指導(dǎo)原則。
臨床試驗(yàn)期間的藥學(xué)變更相關(guān)法規(guī)概述
?? 2018年07月27日杰赛，《國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗(yàn)審評審批程序的公告（2018年第50號）》首次提出呢簸，對于變更臨床試驗(yàn)方案、重大藥學(xué)變更乏屯、非臨床研究重要安全性發(fā)現(xiàn)等可能增加受試者安全性風(fēng)險(xiǎn)的根时，申請人應(yīng)按相關(guān)規(guī)定及時(shí)遞交補(bǔ)充申請。藥審中心應(yīng)在規(guī)定時(shí)限內(nèi)完成技術(shù)審評辰晕，并可視技術(shù)審評情況通知申請人修改臨床試驗(yàn)方案蛤迎、暫停或終止臨床試驗(yàn)含友。
?? 2020年03月30日替裆，《藥品注冊管理辦法》第二十九條要求，藥物臨床試驗(yàn)期間窘问，發(fā)生藥物臨床試驗(yàn)方案變更辆童、非臨床或者藥學(xué)的變化或者有新發(fā)現(xiàn)的，申辦者應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定南缓，參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則胸遇，充分評估對受試者安全的影響。申辦者評估認(rèn)為不影響受試者安全的汉形，可以直接實(shí)施并在研發(fā)期間安全性更新報(bào)告中報(bào)告”恫可能增加受試者安全性風(fēng)險(xiǎn)的概疆，應(yīng)當(dāng)提出補(bǔ)充申請。
?? 2020年09月10日《臨床試驗(yàn)期間生物制品藥學(xué)研究和變更技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見稿）為我國發(fā)布的首個(gè)關(guān)于生物制品臨床期間變更的技術(shù)指導(dǎo)原則峰搪，規(guī)范臨床試驗(yàn)期間生物制品藥學(xué)研究及其變更岔冀。
藥學(xué)研究應(yīng)與臨床試驗(yàn)進(jìn)展相協(xié)調(diào)，本文重點(diǎn)介紹《臨床試驗(yàn)期間生物制品藥學(xué)研究和變更技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見稿）概耻，為臨床試驗(yàn)期間的藥學(xué)開發(fā)活動(dòng)提供參考使套。
臨床試驗(yàn)期間生物制品藥學(xué)研究和技術(shù)變更技術(shù)指導(dǎo)原則
適用范圍
本指導(dǎo)原則適用于常見的不同類型和注冊類別的生物制品臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)研究及變更。其一般性要求也可供基因治療鞠柄、細(xì)胞治療等先進(jìn)療法生物制品參考侦高。
一般原則
? 主體責(zé)任及合規(guī)性
臨床試驗(yàn)申辦者承擔(dān)臨床試驗(yàn)期間生物制品藥學(xué)研究和變更的主體責(zé)任，對臨床試驗(yàn)受試者的安全負(fù)責(zé)厌杜。
臨床試驗(yàn)用生物制品應(yīng)符合《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》奉呛。
? 基本考量
生物制品臨床期間藥學(xué)研究和變更是以不增加臨床受試者安全性風(fēng)險(xiǎn)為前提计螺，使前期研發(fā)數(shù)據(jù)能夠支持后期臨床試驗(yàn)的開展，并以為生物制品最終上市提供充分的支持性數(shù)據(jù)為目標(biāo)瞧壮。
在早期臨床階段登馒，藥學(xué)變更可能較多，藥學(xué)方面的評估可綜合考慮評估咆槽，但仍需結(jié)合臨床使用劑量著重關(guān)注安全性風(fēng)險(xiǎn)陈轿，如原材料變化可能引入的外源因子，工藝變更對病毒/細(xì)菌滅活直接或間接的影響秦忿，以及對新雜質(zhì)/雜質(zhì)的質(zhì)量控制等济欢。
原則上，生物制品臨床期間藥學(xué)研究和變更在確證性臨床試驗(yàn)結(jié)束之前完成小渊，生產(chǎn)工藝法褥、處方等應(yīng)宜基本鎖定并達(dá)到穩(wěn)定，工藝規(guī)模和標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與未來商業(yè)化生產(chǎn)相當(dāng)酬屉。不建議在確證性臨床完成后實(shí)施影響生物制品安全性和有效性的重大變更半等。
細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品具有原材料來源多樣、技術(shù)迭代速度快呐萨、工藝復(fù)雜杀饵、質(zhì)量變異性大等特點(diǎn)，臨床試驗(yàn)期間鼓勵(lì)變更采用安全性更高級別的原材料谬擦、更安全的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)切距、更先進(jìn)的分析手段等，但同時(shí)需要開展相應(yīng)藥學(xué)研究分析變更對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生的影響惨远。
? 臨床期間藥學(xué)變更可比性研究
為保證臨床受試者安全谜悟，臨床試驗(yàn)申辦者應(yīng)結(jié)合生物制品藥學(xué)研發(fā)的實(shí)際，確保各階段臨床試驗(yàn)用樣品不同批次之間保持基本的延續(xù)性北秽。所有影響臨床階段生物制品質(zhì)量的藥學(xué)變更都需要開展可比性研究予以確認(rèn)葡幸。如變更前樣品已無法獲得，需提供充分的變更前歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行對比贺氓。
早期臨床試驗(yàn)期間蔚叨，由于對研發(fā)產(chǎn)品及其生產(chǎn)工藝的認(rèn)識程度和數(shù)據(jù)有限，且仍可通過后續(xù)臨床試驗(yàn)進(jìn)行評估辙培，故可開展變更相關(guān)的可比性評估蔑水，重點(diǎn)關(guān)注影響安全性的藥學(xué)可比性。確證性臨床完成后的生物制品藥學(xué)變更扬蕊，應(yīng)考慮按上市后變更指導(dǎo)原則開展支持性研究搀别，并在上市注冊申報(bào)時(shí)一并提交相關(guān)可比性研究資料，以支持申請上市厨相。
可比性研究常從過程控制领曼、放行檢驗(yàn)鸥鹉、擴(kuò)展的表征研究和穩(wěn)定性等方面全面評估產(chǎn)品的質(zhì)量屬性，此外庶骄，如果變更影響了純化工藝毁渗，則應(yīng)評估去除雜質(zhì)以及外源因子的能力。
若可比性結(jié)果顯示藥學(xué)變更對臨床試驗(yàn)的安全性或有效性可產(chǎn)生影響（如變更改變了生物制品的作用方式或免疫原性单刁、變更導(dǎo)致新雜質(zhì)產(chǎn)生等）灸异，或當(dāng)僅用藥學(xué)分析數(shù)據(jù)無法排除變更對有效性和安全性的潛在影響時(shí)，可能需要包括PK/PD和毒理數(shù)據(jù)在內(nèi)的非臨床研究羔飞，甚至需要進(jìn)行變更前后的臨床橋接研究肺樟。
臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更往往不是獨(dú)立發(fā)生的，一項(xiàng)變更可能伴隨或引發(fā)其他變更逻淌∶床總體上應(yīng)按照較高甚至累加的安全性風(fēng)險(xiǎn)開展相關(guān)的可比性研究工作。
臨床期間藥學(xué)研究階段性要求
該部分主要以基因工程重組類蛋白產(chǎn)品為例卡儒，可參考其中的常規(guī)性要求田柔，具體參見指導(dǎo)原則。
臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更管理
為了保障臨床受試者的安全骨望，臨床試驗(yàn)申辦者應(yīng)自我評估變更風(fēng)險(xiǎn)及對風(fēng)險(xiǎn)的可控性硬爆。對于可能增加受試者安全性風(fēng)險(xiǎn)的重大藥學(xué)變更，臨床試驗(yàn)申辦者應(yīng)及時(shí)遞交補(bǔ)充申請擎鸠。藥審中心應(yīng)在規(guī)定時(shí)限內(nèi)完成技術(shù)審評缀磕。申辦者在規(guī)定的審評期間內(nèi)未收到否定或質(zhì)疑意見的，可按更新的藥學(xué)研究信息繼續(xù)開展臨床試驗(yàn)劣光。
不對生物制品安全性具有潛在影響的變更袜蚕，臨床試驗(yàn)申辦者可以直接實(shí)施，風(fēng)險(xiǎn)自擔(dān)赎线。
溝通與交流
鼓勵(lì)臨床試驗(yàn)申辦者隨臨床試驗(yàn)的推進(jìn)和對產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量數(shù)據(jù)了解的加深及早與藥品監(jiān)管審評機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通廷没，以支持不同臨床階段中產(chǎn)品的使用。臨床申辦者可在提出的臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更申請之前垂寥，向藥審中心提出溝通交流會(huì)議申請。
FDA臨床試驗(yàn)期間變更管理
法規(guī)參考
? Guidance for Industry: INDs for Phase 2 and Phase 3 Studies Chemistry, Manufacturing, and Controls Information (CBER, May 2003)
? CFR-Code of Federal Regulations Title 21. 312.31-Information amendments
? CFR-Code of Federal Regulations Title 21. 312.33-Annual reports
要點(diǎn)概述
? FDA建議另锋，申辦者應(yīng)對臨床階段發(fā)生在原液和制劑生產(chǎn)或處方中的變更進(jìn)行評估滞项，確定變更是否直接或間接影響產(chǎn)品的安全性。
? 對可能影響安全性的變更夭坪，應(yīng)以信息修訂（Information Amendment）的方式遞交至FDA文判，而確證信息(Corroborating Information)在年報(bào)中遞交，用于評估臨床研究中使用的原液和制劑的質(zhì)量室梅。
? 如果分析顯示戏仓，變更前后產(chǎn)品不可比疚宇，申辦者應(yīng)開展額外的確證或橋接研究支持?jǐn)M用于臨產(chǎn)品的安全性和生物利用度。
? 遞交信息修訂后30天內(nèi)赏殃，如申請人未收到FDA反對意見的敷待，可自行實(shí)施變更。
EMA臨床試驗(yàn)期間變更管理
法規(guī)參考
? European parliament仁热，Council of the European Union. Regulation（EU） No 536/2014 of the European Parliament and of the Council of 16 April 2014 on clinical trials on medicinal products for human use.
? Guideline on the requirements for quality documentation concerning biological investigational medicinal products in clinical trials.
要點(diǎn)概述
? 實(shí)質(zhì)性變更（Substantial Modification）指榜揖，獲得臨床試驗(yàn)許可后，任何可能對安全抗蠢、受試者人權(quán)或臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可靠性和穩(wěn)健性產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性影響的變更举哟。
? 實(shí)質(zhì)性變更必須經(jīng)批準(zhǔn)后實(shí)施。
? 非實(shí)質(zhì)性變更（Non-substantial Modification）指迅矛，實(shí)質(zhì)性變更范圍之外的變更妨猩，且與臨床試驗(yàn)監(jiān)管無關(guān)。
? 對于非實(shí)質(zhì)性變更秽褒，不要求提前遞交文件后實(shí)施壶硅，但用于支持變更的相關(guān)文件和研究資料應(yīng)保存于公司內(nèi)部或者研究中心。
? 非實(shí)質(zhì)性變更可以包含在整體IMPD（Quality Investigational Medicinal Product Dossier）更新或?qū)嵸|(zhì)性變更資料更新中震嫉，但申請人需要說明哪些是實(shí)質(zhì)性變更森瘪，哪些不是。
小結(jié)
我國票堵，以及歐美藥品監(jiān)督管理部門皆從藥品全生命周期監(jiān)管的角度扼睬，基于風(fēng)險(xiǎn)評估對臨床試驗(yàn)期間不同階段的藥學(xué)變更提出不同的要求，早期著重考慮變更對受試者安全的影響悴势。申辦者作為變更研究主體窗宇，應(yīng)科學(xué)評估，選擇合適的注冊申報(bào)路徑特纤。
思考
我國暫未發(fā)布基因治療產(chǎn)品的藥學(xué)變更相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則军俊，實(shí)際工作中除了參考以上臨床期間變更管理的法規(guī)外，還可以結(jié)合《體內(nèi)基因治療產(chǎn)品藥學(xué)研究與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》以及《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》建立臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更風(fēng)險(xiǎn)評估和監(jiān)測機(jī)制捧存，判斷變更類型和注冊策略粪躬。
原則上，藥學(xué)變更應(yīng)與臨床試驗(yàn)進(jìn)展相協(xié)調(diào)昔穴，不應(yīng)增加受試者的風(fēng)險(xiǎn)镰官。對于以加速審評程序申報(bào)上市的產(chǎn)品，臨床開發(fā)時(shí)間縮短吗货，留給藥學(xué)開發(fā)的時(shí)間也相應(yīng)縮短泳唠。建議盡早確定藥學(xué)開發(fā)計(jì)劃，預(yù)見風(fēng)險(xiǎn)宙搬，審慎評估臨床期間的藥學(xué)變更笨腥，如不確定變更影響拓哺，應(yīng)提早與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通。
參考文件
? 國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗(yàn)審評審批程序的公告（2018年第50號）
? 藥品注冊管理辦法
? 《臨床試驗(yàn)期間生物制品藥學(xué)研究和變更技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見稿）
? 金蘇,李敏.淺析國內(nèi)外藥品臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更的監(jiān)管及技術(shù)評價(jià)考慮[J].中國生物制品學(xué)雜志,2019,32(02):243-248.DOI:10.13200/j.cnki.cjb.002480.
? Guidance for Industry: INDs for Phase 2 and Phase 3 Studies Chemistry, Manufacturing, and Controls Information (CBER, May 2003)
? CFR-Code of Federal Regulations Title 21. 312.31-Information amendments
? CFR-Code of Federal Regulations Title 21. 312.33-Annual reports
? European parliament脖母，Council of the European Union. Regulation（EU） No 536/2014 of the European Parliament and of the Council of 16 April 2014 on clinical trials on medicinal products for human use.
? Guideline on the requirements for quality documentation concerning biological investigational medicinal products in clinical trials.
? 已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）
