Macrophages in Osteosarcoma Immune Microenvironment: Implications for Immunotherapy
Front Oncol.?2020; 10: 586580.
Published online 2020 Dec 10.?doi:?10.3389/fonc.2020.586580
1.TAM的概述
1.1來(lái)源
循環(huán)單核細(xì)胞和組織駐留巨噬細(xì)胞都有助于 TAM 的積累疯汁。腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞分泌的趨化因子力九，如M-CSF 和CCL-2稼虎，可以誘導(dǎo)和募集單核細(xì)胞到腫瘤微環(huán)境。值得注意的是鱼的，已經(jīng)發(fā)現(xiàn) TAM 被骨肉瘤細(xì)胞釋放的IL-34募集并大量浸潤(rùn)到骨肉瘤組織中。這些單核細(xì)胞在局部信號(hào)分子的刺激下可以分化為巨噬細(xì)胞。
與組織駐留巨噬細(xì)胞不同颖系，活化的巨噬細(xì)胞會(huì)發(fā)展出顯示不同極化狀態(tài)和功能的特定表型。傳統(tǒng)上辩越，包括 M1 和 M2 表型的二分譜代表了巨噬細(xì)胞激活范圍廣泛的兩個(gè)極化終端：經(jīng)典激活的巨噬細(xì)胞 (M1)嘁扼，受干擾素-γ、脂多糖 (LPS) 和 Toll 樣受體 (TLR)刺激黔攒；和替代激活的巨噬細(xì)胞 (M2)趁啸，被細(xì)胞因子如 IL-4 和 IL-13 以及其他信號(hào)分子激活。
1.2功能
?M1 樣特征的 TAM 有可能殺死腫瘤細(xì)胞并增強(qiáng)免疫反應(yīng)督惰。然而不傅，在大多數(shù)腫瘤中通常表現(xiàn)出 M2 樣免疫抑制表型的 TAM 往往會(huì)促進(jìn)血管生成并促進(jìn)血管外侵襲和免疫逃逸，最終導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移姑丑。
①蛤签、TAMs 可以促進(jìn)腫瘤血管生成。TAMs的含量與腫瘤血管的數(shù)量和密度呈正相關(guān)栅哀，分泌各種促血管生成因子震肮，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (FGF) 和基質(zhì)金屬肽酶 9 (MMP-9)留拾，參與腫瘤血管生成過(guò)程戳晌。
②、TAM 還可以通過(guò)以下方式介導(dǎo)免疫抑制與各種免疫效應(yīng)細(xì)胞相互作用痴柔。目前有報(bào)道稱沦偎，TAMs 表達(dá)程序性死亡 1 (PD-1) 和細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4 (CTLA-4) 的配體受體，可抑制 T 細(xì)胞的活化。TAMs 不僅可以產(chǎn)生免疫抑制性細(xì)胞因子（IL-10 和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-?β））豪嚎，還可以產(chǎn)生 CCL5搔驼、CCL20 和 CCL22 等趨化因子，將調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞募集到腫瘤組織中侈询。
③舌涨、TAMs 通過(guò)增加血管外滲、促進(jìn)轉(zhuǎn)移細(xì)胞的存活和生長(zhǎng)以及抑制效應(yīng) T 細(xì)胞來(lái)支持腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移扔字。最終囊嘉，在巨噬細(xì)胞的幫助下，在特定轉(zhuǎn)移器官的遠(yuǎn)處部位建立了轉(zhuǎn)移前生態(tài)位革为。
2.巨噬細(xì)胞和骨肉瘤
2.1骨肉瘤中的巨噬細(xì)胞表型
（略）
2.2巨噬細(xì)胞在骨肉瘤中的作用
2.2.1炎癥調(diào)節(jié)
骨肉瘤微環(huán)境中的炎癥被認(rèn)為具有抗腫瘤作用扭粱。Coley's Toxins 含有熱滅活的細(xì)菌或細(xì)菌產(chǎn)物，在 19 世紀(jì)后期被用于治療骨肉瘤震檩。炎癥可能通過(guò)增加浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞和分泌細(xì)胞因子的水平來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤作用琢蛤。
一項(xiàng)基于慢性細(xì)菌性骨髓炎小鼠模型的研究表明，感染通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞引發(fā)的先天免疫反應(yīng)抛虏，增加了 TAM 的數(shù)量并抑制了小鼠腫瘤的生長(zhǎng)虐块。此外，巨噬細(xì)胞的消耗逆轉(zhuǎn)了這些抗腫瘤反應(yīng)嘉蕾。此外，感染上調(diào)炎性巨噬細(xì)胞的細(xì)胞因子分泌霜旧，包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和干擾素-γ（IFN-?γ）错忱，并重新激活免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤反應(yīng)以減輕骨肉瘤誘導(dǎo)的免疫抑制。雖然這些模型不能精確模擬骨肉瘤的局部炎癥微環(huán)境挂据，但這些臨床前研究與上述臨床數(shù)據(jù)一起以清，為巨噬細(xì)胞在骨肉瘤中的作用和炎癥反應(yīng)提供了新的認(rèn)識(shí)。
2.2.2參與化療耐藥
首先崎逃，TAM 可以通過(guò)分泌細(xì)胞因子掷倔、生長(zhǎng)因子和外泌體來(lái)維持細(xì)胞存活 。這些因素可能有助于激活抗凋亡程序和調(diào)節(jié) CSC 活動(dòng)个绍。還發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞通過(guò)表達(dá)組織蛋白酶 B 和 S 部分地保護(hù)免受紫杉醇誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞死亡勒葱。
其次，巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的免疫抑制也與腫瘤的化療耐受性有關(guān)巴柿。德納多等人凛虽。發(fā)現(xiàn) CSF1R 拮抗劑對(duì)巨噬細(xì)胞的抑制通過(guò) CD8?+?T 細(xì)胞依賴性機(jī)制提高了荷乳腺腫瘤小鼠對(duì)紫杉醇的存活率。此外广恢，Ruffell 等人凯旋。證實(shí) M2 型巨噬細(xì)胞分泌的 IL-10 抑制樹(shù)突細(xì)胞表達(dá) IL-12，從而阻斷 CD8?+?T 細(xì)胞的反應(yīng)。
第三至非，巨噬細(xì)胞也可能影響血管化钠署，間接調(diào)節(jié)腫瘤對(duì)化療的敏感性。巨噬細(xì)胞中 VEGF-A 的清除導(dǎo)致血管生長(zhǎng)正郴耐郑化谐鼎，并增強(qiáng)了肺癌腫瘤對(duì)環(huán)磷酰胺和順鉑等細(xì)胞毒性藥物的敏感性 。
新輔助化療反應(yīng)不佳的骨肉瘤患者的腫瘤組織中浸潤(rùn)的 CD68?+細(xì)胞較高猾瘸。此外，在化療藥物治療后丢习，巨噬細(xì)胞分泌IL-1β牵触，可激活下游癌癥信號(hào)通路，降低骨肉瘤對(duì)化療藥物的敏感性咐低。
2.2.3 參與轉(zhuǎn)移
?M2 型 TAM 分泌的 CCL18 促進(jìn)骨肉瘤的增殖和轉(zhuǎn)移,這些效應(yīng)歸因于 lncRNA UCA1/Wnt/β-catenin 通路的上調(diào)揽思。M2 巨噬細(xì)胞通過(guò)分泌基質(zhì)金屬蛋白酶 12（MMP-12）促進(jìn)骨肉瘤的轉(zhuǎn)移，基質(zhì)金屬蛋白酶 12 已被公認(rèn)為轉(zhuǎn)移相關(guān)因子并參與降解細(xì)胞外基質(zhì)见擦。TAMs促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞環(huán)氧化酶2（COX-2）的表達(dá)钉汗，激活COX-2/STAT3軸和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），促進(jìn)骨肉瘤侵襲和肺轉(zhuǎn)移鲤屡。
2.2.4 微環(huán)境內(nèi)的串?dāng)_
人類骨肉瘤細(xì)胞產(chǎn)生的趨化因子配體 5 (CCL5) 的增加促進(jìn)了巨噬細(xì)胞的募集损痰。骨肉瘤表達(dá)的單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1，也稱CCL2）通過(guò)以下途徑參與巨噬細(xì)胞募集和浸潤(rùn)的調(diào)控MCP-1/CCR2 軸酒来。
?M2 巨噬細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子卢未，如 IL10 和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β2 (TGFB2)，并將巨噬細(xì)胞調(diào)節(jié)為促腫瘤 M2 表型堰汉。
2.3骨肉瘤中的巨噬細(xì)胞靶向治療
2.3.1巨噬細(xì)胞相關(guān)免疫檢查點(diǎn)：CD47/SIRP?α
CD47 被認(rèn)為是一種“不要吃我”的信號(hào)辽社，它與巨噬細(xì)胞表面的信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α?(SIRP?α?)結(jié)合，導(dǎo)致吞噬作用逃逸和細(xì)胞死亡?
2.3.2 L-MTP-PE：巨噬細(xì)胞活化劑
Mifamurtide?????激活巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞翘鸭，增強(qiáng)殺瘤活性爹袁，抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移“蹋可溶性細(xì)胞因子如 TNF-α 和 IL1-β 的誘導(dǎo)在 L-MTP-PE 對(duì)巨噬細(xì)胞的作用機(jī)制中起作用失息。
2.3.3?巨噬細(xì)胞極化的調(diào)節(jié)
許多因素將 TAM 重新極化為 M1 樣表型譬淳，例如 IFN-γ、IL-12盹兢，導(dǎo)致 STAT 信號(hào)通路的激活邻梆。TLR 是抗原呈遞細(xì)胞（包括巨噬細(xì)胞）表達(dá)的重要病原體識(shí)別受體。的TLR激動(dòng)劑誘導(dǎo)M2轉(zhuǎn)化為M1表型引發(fā)抗腫瘤作用绎秒。除了細(xì)胞因子和 TLR 激動(dòng)劑外浦妄，還使用抗 CSF1 和抗 CD40 等抗體來(lái)改變 TAM 極化
吉非替尼是一種表皮生長(zhǎng)因子受體 (EGFR) 抑制劑，通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞受體相互作用蛋白激酶 2 (RIPK2)改變肺巨噬細(xì)胞表型以阻止骨肉瘤侵襲并減少轉(zhuǎn)移負(fù)擔(dān)见芹。
