Epstein-Barr 功能模擬:致癌潛膜蛋白 1 在系統(tǒng)性紅斑狼瘡和自身免疫中的致病性

Epstein-Barr Functional Mimicry: Pathogenicity of Oncogenic Latent Membrane Protein-1 in Systemic Lupus Erythematosus and Autoimmunity

系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 和其他自身免疫性疾病是由免疫失調(diào)和致病性屏鳍、疾病特異性自身抗體推動的。針對狼瘡自身抗原 Sm 的自身免疫與對 Epstein-Barr 病毒 (EBV) 核抗原 1 (EBNA-1) 的交叉反應(yīng)有關(guān)高帖。此外耀石,最初以其致癌活性著稱的 EBV 潛膜蛋白-1 (LMP1) 是 B 細(xì)胞共刺激分子 CD40 的異澄屠酰活躍的功能模擬物。表達(dá) mCD40-LMP1 雜合分子(包含 LMP1 的細(xì)胞質(zhì)尾部)的轉(zhuǎn)基因 (Tg) 的小鼠在 2-3 個月大時具有輕微的自身抗體產(chǎn)生和免疫失調(diào)的其他特征,但沒有明顯的自身免疫性疾病蛔六。本研究評估是否暴露于 EBV 分子模擬物 EBNA-1,刺激抗原特異性和同時反應(yīng)的體液和細(xì)胞免疫废亭,以及狼瘡樣特征国章。與免疫的 WT 同類小鼠相比,用 EBNA-1 免疫后豆村,mCD40-LMP1 Tg 小鼠表現(xiàn)出增強(qiáng)的抗原特異性液兽、細(xì)胞和體液反應(yīng)。EBNA-1 特異性增殖和炎性細(xì)胞因子反應(yīng)掌动,包括 IL-17 和 IFN-γ四啰,顯著增加。p<0.0001) 在 mCD40-LMP1 Tg 小鼠中粗恢,以及對 EBNA-1 的氨基和羧基結(jié)構(gòu)域的抗體反應(yīng)柑晒。特別令人感興趣的是 mCD40-LMP1 驅(qū)動 EBNA-1 相關(guān)分子模擬與狼瘡相關(guān)自身抗原 Sm 的能力。EBNA-1 免疫的 mCD40-LMP1 Tg 小鼠對 EBNA-1 同源表位 PPPGRRP 和 Sm B/B' 交叉反應(yīng)序列 PPPGMRPP 表現(xiàn)出增強(qiáng)的增殖和細(xì)胞因子細(xì)胞反應(yīng) (p<0.0001)眷射。當(dāng)用 SLE 自身抗原 Sm 免疫時匙赞,mCD40-LMP1 Tg 小鼠再次表現(xiàn)出對 Sm 和 EBNA-1 的增強(qiáng)的細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)佛掖。EBNA-1免疫在mCD40-LMP1 Tg小鼠中的細(xì)胞免疫失調(diào)伴有脾腫大增強(qiáng),血清尿素氮(BUN)和肌酐水平升高涌庭,抗dsDNA和抗核抗體(ANA)水平升高芥被。與 mCD40 WT 小鼠相比,p<0.0001 )脾猛。然而撕彤,沒有發(fā)現(xiàn)免疫復(fù)合物腎小球腎炎病理學(xué)的證據(jù),這表明可能需要 EBV 和遺傳因素的組合來驅(qū)動狼瘡相關(guān)的腎臟疾病猛拴。這些數(shù)據(jù)支持 LMP1 在 EBNA-1 環(huán)境中的表達(dá)可能相互作用以增加導(dǎo)致致病性自身抗原特異性狼瘡炎癥的免疫失調(diào)羹铅。

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