Cancer Cell | 運動誘導IL-15/IL-15Ra軸參與促進胰腺癌的抗腫瘤免疫

原創(chuàng)?圖靈基因?圖靈基因?2022-06-26 10:50?發(fā)表于江蘇

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由紐約大學Grossman醫(yī)學院和Perlmutter癌癥中心的科學家們領導的研究發(fā)現(xiàn)吭露，有氧運動可以重新編程免疫系統(tǒng)，以減少胰腺腫瘤的生長榆骚，并增強免疫治療的效果框冀。

這項針對小鼠和人類的研究提供了新的見解赫编，即旨在攻擊細菌等外來入侵者的哺乳動物免疫系統(tǒng)也能將癌細胞識別為異常細胞。結果表明匆笤，運動引起的腎上腺素水平升高會導致免疫系統(tǒng)發(fā)生變化妖异，包括對信號蛋白白細胞介素-15（IL-15）有反應的細胞的活性，這可以在治療上加以利用邀杏。

紐約大學Langone健康中心CSO贫奠、高級副總裁、科學副院長Dafna Bar-Sagi博士進一步解釋道望蜡，“我們的研究表明唤崭，運動和相關的IL-15信號可以促使耐藥性胰腺腫瘤對免疫療法產生更好的反應。即使是輕微的運動也可以深刻地改變腫瘤的環(huán)境脖律，這表明這種方法在治療具有毀滅性疾病負擔且選擇很少的患者方面具有潛力谢肾。”

作為當前工作的結果小泉，該研究團隊正在與Perlmutter成員芦疏、紐約大學Langone胃腸腫瘤學主任、醫(yī)學博士Paul Oberstein以及來自Rusk Rehabilitation的成員合作微姊，開展一項臨床試驗眯分，評估運動對胰腺癌患者的免疫影響。

Bar Sagi是該團隊發(fā)表在《Cancer Cell》上的論文的資深作者柒桑，該論文的標題為“Exercise-induced engagement of the IL-15/IL-15Ra axis promotes anti-tumor immunity in pancreatic cancer”。研究小組在論文中總結道：“這些發(fā)現(xiàn)確定了一種運動/免疫模式噪舀，可以在臨床上用于胰腺癌的治療魁淳。”

有氧運動與癌癥發(fā)病率和癌癥相關死亡率的降低相關与倡，但正如作者所指出的界逛，“人們對運動對胰腺導管腺癌（PDA）的影響知之甚少，這是一種目前治療選擇有限的疾病纺座∠荩”事實上，PDA是美國第三大癌癥死亡原因净响，目前尚無治愈晚期疾病的有效手段少欺。

最新報道的研究發(fā)現(xiàn)，運動促進了對IL-15敏感的CD8+T細胞的存活馋贤，并使這些細胞在小鼠胰腺導管腺癌腫瘤中歸巢的數量增加了一倍赞别。這種“效應”T細胞已被其他研究證明能夠殺死癌細胞。此外配乓，該團隊的實驗還表明仿滔，在一個PDA小鼠模型中惠毁，每周進行5次30分鐘的有氧運動如何將癌癥形成率降低50%，在另一個模型中崎页，小鼠在跑步機上跑三周鞠绰，腫瘤重量降低25%。

然后飒焦，該研究的作者與德克薩斯大學?MD?安德森癌癥中心合作蜈膨，分析了參加“胰腺癌新輔助治療期間的術前康復”臨床試驗的人類患者的數據。他們的數據顯示荒给，在手術前進行運動以切除胰腺腫瘤的患者擁有更多的CD8效應T細胞丈挟，這些T細胞表達一種稱為顆粒酶B的蛋白質，這種蛋白質具有殺死腫瘤細胞的能力志电。此外曙咽，在2017年開始的這項試驗中，那些運動量大挑辆、并且擁有更多這些細胞的患者的總體五年生存率比運動量少的患者高出50%例朱。“這些結果表明鱼蝉，運動訓練可以誘導CD8 T細胞向人類PDA腫瘤浸潤洒嗤，并可能增強其功能能力】啵”研究人員表示渔隶，“……我們觀察到，在運動隊列中洁奈，腫瘤內CD8或GZMB水平高的患者的中位總生存期顯著增加间唉，而在對照組中，沒有發(fā)現(xiàn)與CD8或GZMB狀態(tài)相關的可檢測差異利术〕室埃”

近年來，隨著IL-15信號在腫瘤中的作用逐漸明朗印叁，其他研究人員試圖通過直接輸注該蛋白來治療癌癥被冒，但不幸的是，這增加了全身炎癥損傷的風險轮蜕。隨后的方法被設計為考慮到IL-15等信號蛋白與target T或自然殺傷（NK）細胞表面的受體IL-15Rα相匹配昨悼，就像一把鑰匙打開一把鎖一樣。新的候選藥物模擬這些鎖和鑰匙的相互作用肠虽，傳遞信息以激活靶細胞幔戏。

作者指出，Novartis一直在開發(fā)一種“超級激動劑”（S.A.）藥物NIZ985税课，旨在增強IL-15/IL-15Rα通路信號闲延，降低有害炎癥反應的可能性痊剖，但這種方法尚未在大量胰腺癌患者中進行試驗。Bar Sagi及其同事的研究還表明垒玲，無論是有氧運動還是使用NIZ985治療陆馁，都可以提高化療的有效性，并且現(xiàn)有的治療方法可以阻斷一種稱為蛋白質死亡受體1（PD-1）的蛋白質在小鼠體內的作用合愈。為了使正常細胞免受免疫攻擊叮贩，免疫系統(tǒng)使用PD-1等檢查點——作為免疫細胞上的傳感器，當它們收到正確的信號時就會關閉它們佛析。癌細胞劫持這些檢查點以使免疫反應失活益老。

阻斷PD-1功能的藥物可以使免疫細胞再次看到腫瘤，但對胰腺導管腺癌的療效甚微寸莫，其五年生存率為10%捺萌。最新報道的研究發(fā)現(xiàn)，PD-1阻斷單獨使小鼠腫瘤中對IL-15有反應的膘茎、殺死癌細胞的CD8+ T細胞的數量增加了66%桃纯，但與運動相結合時增加了175%。

研究表明披坏，IL-15超級激動劑NIZ985與PD-1抑制療法的聯(lián)合使用可將晚期胰腺癌小鼠的生存率提高100%态坦。“運動的免疫調節(jié)作用可以通過使用IL-15 S.A.在藥理學上加以利用棒拂∩√荩”該團隊評論道，“NIZ985治療可延長小鼠生存期帚屉，并提高對ICB和標準護理化療的敏感性壮锻。”

研究人員進一步表示：“這項研究確定了運動在通過激活IL-15/IL-15Ra軸來驅動胰腺癌中免疫介導的抗腫瘤作用方面的一個迄今為止未被描述的作用涮阔。總的來說灰殴，這些結果表明IL-15 S.A.+α-PD-1組合是激發(fā)持久抗腫瘤免疫反應的有效策略敬特。”

紐約大學Grossman醫(yī)學院Vilcek生物醫(yī)學研究所分子腫瘤學和腫瘤免疫學博士培訓項目的研究生Emma Kurz醫(yī)學博士補充道牺陶，“我們的研究結果首次表明伟阔，有氧運動如何影響胰腺腫瘤內的免疫微環(huán)境……這項工作有助于揭示胰腺癌中IL-15信號的激活可能是未來一種重要的治療方法￡欤”

研究人員指出皱炉，對抗疾病和修復組織的生物系統(tǒng)是相互交織的，IL-15信號要么促進運動后肌肉的恢復狮鸭，要么如目前的研究所示合搅，增強對胰腺癌細胞的免疫攻擊多搀。他們總結道：“雖然未來的工作將需要確定更大規(guī)模的胰腺癌患者嚴格運動療法的臨床可行性，但我們的結果驗證了使用運動實驗模型來確定治療選擇很少的疾病的新干預策略灾部】得”