上兩期我們討論了癌癥早篩目前的技術(shù)進展及終極解決方式椎咧，泛癌早篩，即一次檢測數(shù)十中癌癥把介，如果技術(shù)成功勤讽，將可能是人類戰(zhàn)勝癌癥的終極武器。聽起來很激動吧劳澄，那么這一期我們討論下目前早篩技術(shù)的瓶頸地技，給大家潑點冷水。
首先我們來了解下對癌癥早篩檢測手段的評估秒拔，主要是兩個關(guān)鍵性指標：靈敏度（sensitivity）和特異性（specificity）。靈敏度是指在整體檢測人群中正確識別陽性患者的比例飒硅，而特異性表征的是正確識別陰性患者的能力砂缩，即檢測認為的陽性患者中真正陽性患者的比例。如果沒有癌癥的患者被檢測認為是癌癥陽性患者三娩，這些患者即為假陽性患者庵芭。
液體活檢癌癥早篩技術(shù)目前面臨ctDNA含量低、測序噪音高雀监、器官溯源難這三大瓶頸双吆。
1)癌癥早期ctDNA濃度很低眨唬。ctDNA甲基化是相對理想的早篩標志物，與ctDNA堿基突變相比好乐，ctDNA異常甲基化更能說明癌癥的存在匾竿。而且ctDNA甲基化不僅可以增加腫瘤早期篩查的靈敏度，還可以做到腫瘤溯源蔚万，是比較理想的早篩標志物岭妖。剛才這一段比較的難以理解，我們只要知道反璃，癌癥早篩很難捕獲到這些豐度極低的基因突變或者甲基化改變的信號昵慌，那么結(jié)果就是容易導致靈敏度低或假陰性。因此淮蜈，通過ctDNA進行癌癥早篩的瓶頸主要在于對目標ctDNA的高效靶向捕獲及富集斋攀。
2)從技術(shù)層面來講，“如何降噪”是捕獲血液中微弱癌癥信號的挑戰(zhàn)之一梧田。樣本的實驗處理和高通量測序帶來的錯誤對數(shù)據(jù)產(chǎn)生的影響蜻韭，都會導致檢測結(jié)果出現(xiàn)誤差。檢測ctDNA基因突變靶向富集ctDNA時柿扣，使用雜交捕獲技術(shù)可能造成堿基突變肖方，擴增子技術(shù)會導致ctDNA模板丟失，這些噪音都會導致檢測結(jié)果產(chǎn)生誤差未状。如何過濾背景噪音提高信噪比俯画，高效地捕獲、富集和檢測ctDNA基因突變和甲基化司草，是提高癌癥早篩靈敏性需要解決的問題艰垂。除了檢測過程中引入的技術(shù)噪音，生理來源的噪音也會干擾檢測結(jié)果埋虹。例如猜憎，檢測ctDNA基因突變時，人體內(nèi)也存在體細胞“突變”搔课，即使檢測到目的基因的突變胰柑，也很難認定期真的來自癌細胞。這種體細胞突變引起的“克隆性造血”現(xiàn)象在70歲以上老年人中尤其常見爬泥，占比達到10%-20%柬讨。
3)器官溯源是泛癌早篩的技術(shù)瓶頸。從ctDNA檢測到確定腫瘤來自哪個器官袍啡，目前這個部分在學術(shù)界也是很大的問題〔裙伲現(xiàn)在主要有兩種可能的方法：第一種是通過特定的甲基化圖譜鑒別腫瘤的原發(fā)器官或組織，GRAIL就是采用甲基化圖譜確定癌癥患者組織起源的典型代表境输；其次蔗牡，通過核小體的片斷化圖譜的方法也有可能幫助追溯癌癥起源颖系。另外，循環(huán)蛋白質(zhì)也能夠輔助進行腫瘤組織定位辩越，簡單來說嘁扼，就是科學家在捕捉到ctDNA甲基化這類標志物后，如何定位到具體某個器官發(fā)生了腫瘤非常困難区匣，這就直接影響了后續(xù)的治療偷拔。雖然知道患者體內(nèi)有腫瘤組織，但是不知道在哪里亏钩，聽著就很憋屈莲绰。
總之，對于癌癥早期微量的ctDNA姑丑，從血液中提取蛤签、靶向富集到高通量測序，每一步都充滿挑戰(zhàn)栅哀，需要把誤差降到最低水平才能有效保證早篩檢測所需要的高靈敏度和高特異性震肮。對于泛癌早篩而言，不僅要求檢測的高靈敏度和特異性留拾，還需要做到腫瘤溯源戳晌，鑒定腫瘤的原發(fā)部位。癌癥早篩之路任重道遠痴柔。好了沦偎，我們關(guān)于癌癥早篩的三期講解就到此結(jié)束了，希望對您有所幫助咳蔚。
