——這是最近幾十年來最重要的醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)之一缚陷。但在臨床上要利用這一發(fā)現(xiàn)來改善治療卻一直很難莉钙。位于得克薩斯州休斯敦的M.D.安德森癌癥中心（M.D. Anderson Cancer Centre）最近對2600名病人的研究顯示删咱，基因分析僅讓其中6.4%的病人和某種專門針對其致病突變的藥物成功配對苟鸯。這是因為引發(fā)癌癥的基因突變中僅有少數(shù)是常見的豫领，因而對付它們的藥物也很少栓撞。而其他致病的基因突變種類繁多纪隙，卻都很罕見——罕見到?jīng)]有什么已知的治療方法赊豌，而且考慮到研發(fā)新藥的經(jīng)濟成本，人們也不大可能去做绵咱。

這樣的現(xiàn)實碘饼，讓很多癌癥生物學(xué)家質(zhì)疑用基于基因的方法來理解和治療癌癥有多少實際的用處。一些人甚至不單單是質(zhì)疑，而是已另起爐灶艾恼。紐約哥倫比亞大學(xué)的安德烈·卡利法諾（Andrea Califano）就是其一住涉。他觀察發(fā)現(xiàn)，對于同一種癌癥钠绍，不論引發(fā)癌癥的突變?yōu)楹斡呱S持腫瘤存活的基因表達模式以及相關(guān)的蛋白質(zhì)活動在不同的病人身上幾乎完全相同。以這一見解為出發(fā)點柳爽，人們可以用另一種方法尋找藥物研發(fā)的標靶媳握。原則上，對引導(dǎo)癌細胞活動的少數(shù)蛋白質(zhì)實施干擾磷脯，要比對最初引發(fā)癌癥的無數(shù)基因變異方式實施干擾更為容易蛾找。

為此，卡利法諾及其哥大同事馬里亞諾·阿爾瓦雷斯（Mariano Alvarez）在去年12月發(fā)表于《自然評論：癌癥》（Nature Reviews Cancer）的一篇論文中總結(jié)了十多年來的研究赵誓，試圖理解調(diào)控腫瘤的蛋白質(zhì)如何組織運作打毛。兩位博士將這種組織形式稱作“腫瘤建筑”（oncotecture）。

300因子俱樂部

要為一種癌癥勾畫“腫瘤建筑”藍圖俩功，先要分析來自這種癌癥樣本細胞的基因表達圖譜幻枉。基因表達圖譜描繪了一個細胞的DNA中哪些基因是活躍的以及有多活躍绑雄。因為基因?qū)Φ鞍踪|(zhì)編碼展辞，我們由此了解到細胞正在制造哪些蛋白質(zhì)，以及制造了多少万牺。這些蛋白質(zhì)中有許多都參與調(diào)節(jié)細胞活動，包括細胞的生長和分裂（發(fā)生癌癥時這兩個過程都出了問題）洽腺。這是通過信號通路實現(xiàn)的脚粟，一個蛋白質(zhì)改變了其他蛋白質(zhì)的行為（有時是數(shù)百個或成千上萬個蛋白質(zhì)），被改變的蛋白質(zhì)繼而又改變了其他蛋白質(zhì)蘸朋，就這樣一直傳遞下去核无。卡利法諾使用了一種名為信息論的數(shù)學(xué)分支來使這些復(fù)雜的數(shù)據(jù)變得可管理藕坯，從而描繪出一個細胞內(nèi)的各種關(guān)聯(lián)团南。

他最重要的發(fā)現(xiàn)之一，是由此得到的網(wǎng)絡(luò)中存在著幾種“主調(diào)控因子”蛋白質(zhì)炼彪，它們控制的其他蛋白質(zhì)數(shù)量最多吐根。卡利法諾（其岳父是意大利專門打擊黑手黨的檢察官）把這些蛋白質(zhì)比做有組織犯罪團伙的老大辐马。他認為自己的工作就是找出這些蛋白質(zhì)之間的聯(lián)系拷橘，就像偵探調(diào)查幫派來找出誰是老大那樣。

到目前為止，他已經(jīng)分析了來自20,000個腫瘤樣本的數(shù)據(jù)冗疮，并為36種腫瘤描繪了網(wǎng)絡(luò)藍圖萄唇。他已經(jīng)鑒定出了總共約300種蛋白質(zhì)，在至少一種癌癥中可能充當(dāng)主調(diào)控因子术幔。它們在每種癌癥中被分成10到30種一組另萤，可能共同控制了大部分的人類癌癥。

這項分析發(fā)現(xiàn)诅挑，主調(diào)控因子大多是影響基因轉(zhuǎn)錄的蛋白質(zhì)四敞。基因轉(zhuǎn)錄是把DNA中的信息復(fù)制到信使分子中（這些分子再把信息運送到細胞的蛋白質(zhì)生成工廠）揍障∧垦卡利法諾認為，制藥公司應(yīng)該把注意力集中到這些主調(diào)控因子上毒嫡，因為修改這些蛋白質(zhì)活動的藥物很可能適用廣泛癌蚁，這與專注基因變異的藥物截然不同。

他說兜畸，實際上努释，最佳靶點的選擇可能還會更少，因為在這些主調(diào)控因子中潛伏著少數(shù)“教父級”蛋白質(zhì)咬摇。在安德森中心的戈登·米爾斯（Gordon Mills）看來伐蒂，乳癌中的一種雌激素受體就是這樣一個“教父”。這種轉(zhuǎn)錄因子控制著許多基因的表達肛鹏，因而如果用他莫昔芬（tamoxifen）等藥物令其失效逸邦，使其不能再操縱自己那部分網(wǎng)絡(luò)，效果會尤為顯著在扰。米爾斯說缕减，這帶來了“難以置信的結(jié)果”，而不論起先是什么基因變異引發(fā)了癌癥芒珠。他舉的第二個例子是布魯頓酪胺酸激酶（Bruton's tyrosine kinase桥狡，BTK），它調(diào)控各種B細胞腫瘤皱卓。

除了這些特定的活動之外裹芝，主調(diào)控因子就像糟糕的軟件程序一樣，還會制造出環(huán)路來作用于自身娜汁，因而一旦被激活就無法關(guān)閉嫂易。卡利法諾發(fā)現(xiàn)存炮，在惡性前列腺癌中炬搭，名為FOXM1和CENPF的兩種蛋白質(zhì)共同以這種方式促進了腫瘤的生長蜈漓。在膠質(zhì)母細胞瘤這種腦癌中，三種蛋白質(zhì)協(xié)作啟動和維持了這種惡性腫瘤宫盔。而根據(jù)德州大學(xué)達拉斯西南醫(yī)療中心的約翰·明納（John Minna）的研究融虽，在小細胞肺癌惡性腫瘤中，有兩種蛋白質(zhì)扮演了特別重要的主調(diào)控角色灼芭。

不過有额，明納對這種瞄準主調(diào)控因子的方法態(tài)度審慎。他指出彼绷，首先巍佑，許多已知的或被懷疑為主調(diào)控因子的蛋白質(zhì)屬于那類已被證明難以用藥物影響的蛋白質(zhì)。其次寄悯，由卡利法諾的模型導(dǎo)出的主調(diào)控因子并非都已在實驗室中被證實了這種身份萤衰。需要更多實驗來驗證這些候選者中哪些確實是黑手黨，哪些是被冤枉的內(nèi)線猜旬。

為此脆栋，幾項研究正在進行中。一項就在哥大展開洒擦，研究人員正在招募癌患志愿者椿争，看看對其腫瘤中假設(shè)為主調(diào)控因子的蛋白質(zhì)發(fā)起攻擊是否有效。實驗在細胞培養(yǎng)環(huán)境中進行熟嫩，或?qū)⒉糠帜[瘤移植到小鼠身上秦踪。如果這種方法確有效果，那么將表明攻擊主調(diào)控因子可以是治療癌癥的一種有效方法掸茅。

目前已經(jīng)有了一些針對特定基因變異的藥物椅邓，調(diào)動免疫系統(tǒng)以對抗腫瘤的新藥也在涌現(xiàn)。現(xiàn)在昧狮，轟炸主調(diào)控因子的藥物可以對人類最害怕的疾病發(fā)起第三種精確的分子攻擊希坚。