——這是最近幾十年來最重要的醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)之一缚陷。但在臨床上要利用這一發(fā)現(xiàn)來改善治療卻一直很難莉钙。位于得克薩斯州休斯敦的M.D.安德森癌癥中心(M.D. Anderson Cancer Centre)最近對2600名病人的研究顯示删咱,基因分析僅讓其中6.4%的病人和某種專門針對其致病突變的藥物成功配對苟鸯。這是因為引發(fā)癌癥的基因突變中僅有少數(shù)是常見的豫领,因而對付它們的藥物也很少栓撞。而其他致病的基因突變種類繁多纪隙,卻都很罕見——罕見到?jīng)]有什么已知的治療方法赊豌,而且考慮到研發(fā)新藥的經(jīng)濟成本,人們也不大可能去做绵咱。
這樣的現(xiàn)實碘饼,讓很多癌癥生物學(xué)家質(zhì)疑用基于基因的方法來理解和治療癌癥有多少實際的用處。一些人甚至不單單是質(zhì)疑,而是已另起爐灶艾恼。紐約哥倫比亞大學(xué)的安德烈·卡利法諾(Andrea Califano)就是其一住涉。他觀察發(fā)現(xiàn),對于同一種癌癥钠绍,不論引發(fā)癌癥的突變?yōu)楹斡呱S持腫瘤存活的基因表達模式以及相關(guān)的蛋白質(zhì)活動在不同的病人身上幾乎完全相同。以這一見解為出發(fā)點柳爽,人們可以用另一種方法尋找藥物研發(fā)的標靶媳握。原則上,對引導(dǎo)癌細胞活動的少數(shù)蛋白質(zhì)實施干擾磷脯,要比對最初引發(fā)癌癥的無數(shù)基因變異方式實施干擾更為容易蛾找。
為此,卡利法諾及其哥大同事馬里亞諾·阿爾瓦雷斯(Mariano Alvarez)在去年12月發(fā)表于《自然評論:癌癥》(Nature Reviews Cancer)的一篇論文中總結(jié)了十多年來的研究赵誓,試圖理解調(diào)控腫瘤的蛋白質(zhì)如何組織運作打毛。兩位博士將這種組織形式稱作“腫瘤建筑”(oncotecture)。
300因子俱樂部
要為一種癌癥勾畫“腫瘤建筑”藍圖俩功,先要分析來自這種癌癥樣本細胞的基因表達圖譜幻枉。基因表達圖譜描繪了一個細胞的DNA中哪些基因是活躍的以及有多活躍绑雄。因為基因?qū)Φ鞍踪|(zhì)編碼展辞,我們由此了解到細胞正在制造哪些蛋白質(zhì),以及制造了多少万牺。這些蛋白質(zhì)中有許多都參與調(diào)節(jié)細胞活動,包括細胞的生長和分裂(發(fā)生癌癥時這兩個過程都出了問題)洽腺。這是通過信號通路實現(xiàn)的脚粟,一個蛋白質(zhì)改變了其他蛋白質(zhì)的行為(有時是數(shù)百個或成千上萬個蛋白質(zhì)),被改變的蛋白質(zhì)繼而又改變了其他蛋白質(zhì)蘸朋,就這樣一直傳遞下去核无。卡利法諾使用了一種名為信息論的數(shù)學(xué)分支來使這些復(fù)雜的數(shù)據(jù)變得可管理藕坯,從而描繪出一個細胞內(nèi)的各種關(guān)聯(lián)团南。
他最重要的發(fā)現(xiàn)之一,是由此得到的網(wǎng)絡(luò)中存在著幾種“主調(diào)控因子”蛋白質(zhì)炼彪,它們控制的其他蛋白質(zhì)數(shù)量最多吐根。卡利法諾(其岳父是意大利專門打擊黑手黨的檢察官)把這些蛋白質(zhì)比做有組織犯罪團伙的老大辐马。他認為自己的工作就是找出這些蛋白質(zhì)之間的聯(lián)系拷橘,就像偵探調(diào)查幫派來找出誰是老大那樣。
到目前為止,他已經(jīng)分析了來自20,000個腫瘤樣本的數(shù)據(jù)冗疮,并為36種腫瘤描繪了網(wǎng)絡(luò)藍圖萄唇。他已經(jīng)鑒定出了總共約300種蛋白質(zhì),在至少一種癌癥中可能充當(dāng)主調(diào)控因子术幔。它們在每種癌癥中被分成10到30種一組另萤,可能共同控制了大部分的人類癌癥。
這項分析發(fā)現(xiàn)诅挑,主調(diào)控因子大多是影響基因轉(zhuǎn)錄的蛋白質(zhì)四敞。基因轉(zhuǎn)錄是把DNA中的信息復(fù)制到信使分子中(這些分子再把信息運送到細胞的蛋白質(zhì)生成工廠)揍障∧垦卡利法諾認為,制藥公司應(yīng)該把注意力集中到這些主調(diào)控因子上毒嫡,因為修改這些蛋白質(zhì)活動的藥物很可能適用廣泛癌蚁,這與專注基因變異的藥物截然不同。
他說兜畸,實際上努释,最佳靶點的選擇可能還會更少,因為在這些主調(diào)控因子中潛伏著少數(shù)“教父級”蛋白質(zhì)咬摇。在安德森中心的戈登·米爾斯(Gordon Mills)看來伐蒂,乳癌中的一種雌激素受體就是這樣一個“教父”。這種轉(zhuǎn)錄因子控制著許多基因的表達肛鹏,因而如果用他莫昔芬(tamoxifen)等藥物令其失效逸邦,使其不能再操縱自己那部分網(wǎng)絡(luò),效果會尤為顯著在扰。米爾斯說缕减,這帶來了“難以置信的結(jié)果”,而不論起先是什么基因變異引發(fā)了癌癥芒珠。他舉的第二個例子是布魯頓酪胺酸激酶(Bruton's tyrosine kinase桥狡,BTK),它調(diào)控各種B細胞腫瘤皱卓。
除了這些特定的活動之外裹芝,主調(diào)控因子就像糟糕的軟件程序一樣,還會制造出環(huán)路來作用于自身娜汁,因而一旦被激活就無法關(guān)閉嫂易。卡利法諾發(fā)現(xiàn)存炮,在惡性前列腺癌中炬搭,名為FOXM1和CENPF的兩種蛋白質(zhì)共同以這種方式促進了腫瘤的生長蜈漓。在膠質(zhì)母細胞瘤這種腦癌中,三種蛋白質(zhì)協(xié)作啟動和維持了這種惡性腫瘤宫盔。而根據(jù)德州大學(xué)達拉斯西南醫(yī)療中心的約翰·明納(John Minna)的研究融虽,在小細胞肺癌惡性腫瘤中,有兩種蛋白質(zhì)扮演了特別重要的主調(diào)控角色灼芭。
不過有额,明納對這種瞄準主調(diào)控因子的方法態(tài)度審慎。他指出彼绷,首先巍佑,許多已知的或被懷疑為主調(diào)控因子的蛋白質(zhì)屬于那類已被證明難以用藥物影響的蛋白質(zhì)。其次寄悯,由卡利法諾的模型導(dǎo)出的主調(diào)控因子并非都已在實驗室中被證實了這種身份萤衰。需要更多實驗來驗證這些候選者中哪些確實是黑手黨,哪些是被冤枉的內(nèi)線猜旬。
為此脆栋,幾項研究正在進行中。一項就在哥大展開洒擦,研究人員正在招募癌患志愿者椿争,看看對其腫瘤中假設(shè)為主調(diào)控因子的蛋白質(zhì)發(fā)起攻擊是否有效。實驗在細胞培養(yǎng)環(huán)境中進行熟嫩,或?qū)⒉糠帜[瘤移植到小鼠身上秦踪。如果這種方法確有效果,那么將表明攻擊主調(diào)控因子可以是治療癌癥的一種有效方法掸茅。
目前已經(jīng)有了一些針對特定基因變異的藥物椅邓,調(diào)動免疫系統(tǒng)以對抗腫瘤的新藥也在涌現(xiàn)。現(xiàn)在昧狮,轟炸主調(diào)控因子的藥物可以對人類最害怕的疾病發(fā)起第三種精確的分子攻擊希坚。