編者按
隨著CAR-T細(xì)胞療法的蓬勃發(fā)展较鼓，每月都會出現(xiàn)新的CAR-T理念和技術(shù)。小編嘗試把其中一些編錄于此违柏，以鼓勵(lì)我們的患者——抗癌路上博烂，有無數(shù)的科學(xué)家、醫(yī)務(wù)工作者和我們并肩作戰(zhàn)漱竖，并且不斷取得新的勝利禽篱。
增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的功能和安全性
T 細(xì)胞內(nèi)在功能障礙和免疫抑制性腫瘤微環(huán)境是限制CAR-T免疫療法臨床療效的關(guān)鍵因素。即使有效馍惹，顯著的CAR-T細(xì)胞毒性也會限制其治療潛力躺率。這些缺點(diǎn)迫切需要一種策略來安全地為T細(xì)胞配備有效治療所需的關(guān)鍵屬性。
研究人員通過開發(fā)Uni-Vect平臺來解決這一挑戰(zhàn)：
首先万矾，通過敲除內(nèi)源性T細(xì)胞受體悼吱，使CAR信號成為誘導(dǎo)系統(tǒng)的唯一激活劑，這樣做可以減少輔助分子表達(dá)失調(diào)介導(dǎo)的不良事件良狈。盡管T細(xì)胞受體敲除會導(dǎo)致轉(zhuǎn)導(dǎo)效率適度降低后添，但少量的敲除可以安全地介導(dǎo)癌癥消退，有臨床試驗(yàn)表明薪丁，癌癥緩解可以在轉(zhuǎn)導(dǎo)效率低至5%的情況下發(fā)生遇西。
然后馅精，研究人員采用了三種方法升級了CAR-T細(xì)胞的功能：
(1) 開發(fā)了iIL-12-CAR-T 細(xì)胞，用人類白介素12增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性粱檀。iIL-12 CAR-T細(xì)胞能夠瞬時(shí)分泌白介素12洲敢，防止白介素12總體水平過高，有助于降低毒性茄蚯。
(2) 改善CRS 6受體a阻斷抗體的能力压彭，使CAR-T 細(xì)胞能夠在擴(kuò)增和分泌細(xì)胞因子之間達(dá)到適當(dāng)?shù)钠胶?/b>，從而有效地清除腫瘤而不會產(chǎn)生致命毒性第队。
(3)對T細(xì)胞的分化狀態(tài)哮塞、功能和擴(kuò)增進(jìn)行編程。利用Uni-Vect平臺凳谦，研究人員使iTF-CAR-T 細(xì)胞只是進(jìn)行短暫的擴(kuò)增忆畅，T細(xì)胞最終在腫瘤被清除后收縮，從而降低惡性轉(zhuǎn)化或自身免疫的風(fēng)險(xiǎn)尸执。
研究結(jié)果表明家凯，Uni-Vect是一個(gè)廣泛適用的平臺，可用于即插即用方式升級T細(xì)胞如失，并能夠制造定義明確的绊诲、具有均勻轉(zhuǎn)基因分布的細(xì)胞產(chǎn)品。此外褪贵，還可用于篩選和表征抗原特異性免疫受體掂之。
冷凍保存的CAR-T細(xì)胞與新鮮輸注的一樣有效
細(xì)胞治療產(chǎn)品的低溫保存允許儲存細(xì)胞產(chǎn)品，以方便運(yùn)輸脆丁、為可能的后續(xù)輸注準(zhǔn)備產(chǎn)品……它還允許選擇在最佳時(shí)間進(jìn)行細(xì)胞收集世舰，因此，低溫保存對于細(xì)胞治療產(chǎn)品非常重要槽卫。
但是跟压，CAR-T細(xì)胞的冷凍保存也存在一系列問題，比如歼培，由于細(xì)胞經(jīng)歷凍融循環(huán)而導(dǎo)致功效喪失或毒性增加震蒋。
為了更仔細(xì)地評估冷凍保存對CAR-T細(xì)胞療法的影響，研究人員分析了包括40名接受統(tǒng)一劑量抗CD22 CAR-T細(xì)胞治療的患者和19名接受統(tǒng)一劑量雙特異性CD19/22 CAR-T細(xì)胞治療的患者的臨床結(jié)果和毒性細(xì)胞躲庄。
在CD22隊(duì)列中查剖，21名患者接受了冷凍保存的細(xì)胞，19名患者接受了新鮮輸注噪窘。在雙特異性CD19/22細(xì)胞隊(duì)列中梗搅，11名患者接受了冷凍保存的細(xì)胞，8名患者接受了新鮮輸注。
結(jié)果顯示无切，新鮮輸注或冷凍保存細(xì)胞之間沒有顯著差異荡短，它們都具有相似的擴(kuò)增、毒性特征和疾病反應(yīng)哆键、細(xì)胞凋亡率掘托。更重要的是，在CD19/22隊(duì)列中籍嘹，輸注冷凍保存產(chǎn)品后未達(dá)到客觀緩解的兩名患者中闪盔，一名在第二次輸注時(shí)獲得客觀緩解，而第二次輸注的是來自原始制造的冷凍保存產(chǎn)品辱士。這證明冷凍保存的CAR-T細(xì)胞能夠在體內(nèi)擴(kuò)增并有效靶向白血病泪掀。
達(dá)沙替尼作為CAR-T細(xì)胞增強(qiáng)劑
達(dá)沙替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，研究人員發(fā)現(xiàn)颂碘，它可以作為轉(zhuǎn)導(dǎo)增強(qiáng)劑异赫，在不影響 CD3陽性細(xì)胞選擇性的情況下，將遞送帶有CD3-LV的CAR的基因遞送率提高10倍头岔。這是非常了不起的發(fā)現(xiàn)塔拳，因?yàn)槌Ｓ玫霓D(zhuǎn)導(dǎo)增強(qiáng)劑僅可實(shí)現(xiàn)2倍范圍內(nèi)的改善。
常見的轉(zhuǎn)導(dǎo)增強(qiáng)劑通過獨(dú)立促進(jìn)細(xì)胞結(jié)合受體起作用峡竣，而達(dá)沙替尼通過其激酶抑制劑活性靠抑，阻止CD3-LV介導(dǎo)的T細(xì)胞活化而發(fā)揮其轉(zhuǎn)導(dǎo)增強(qiáng)作用。由于作用方式的這些差異适掰，達(dá)沙替尼還可以和其它可用的增強(qiáng)劑結(jié)合使用颂碧，協(xié)同提高基因傳遞率。
達(dá)沙替尼還具有可逆活性类浪。從細(xì)胞中去除達(dá)沙替尼后载城，T淋巴細(xì)胞中的信號會迅速恢復(fù)，對生存力和增殖力都沒有影響戚宦。因此个曙，在存在達(dá)沙替尼的情況下锈嫩，載體顆粒的結(jié)合得到增強(qiáng)受楼，而在去除后，T細(xì)胞活化和轉(zhuǎn)導(dǎo)得以正常進(jìn)行呼寸。
因此艳汽，將達(dá)沙替尼與CD3-LV結(jié)合使用為當(dāng)前使用VSV-LV的CAR-T細(xì)胞生成方法提供了一種可行的替代方法。這可能會大大改進(jìn)LV基因傳遞策略对雪。
CAR-T細(xì)胞療法清除術(shù)后殘存癌細(xì)胞
早期癌癥患者通過進(jìn)行腫瘤切除手術(shù)河狐，通常有希望達(dá)到臨床治愈。然而，手術(shù)切除邊緣殘留腫瘤細(xì)胞的風(fēng)險(xiǎn)仍然很高馋艺，特別是在局部晚期腫瘤中栅干，這導(dǎo)致癌癥局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加。對于這些患者來說捐祠，在進(jìn)行不完全手術(shù)切除后快速碱鳞、安全地清除殘留腫瘤細(xì)胞的治療方案將是有益的。
Carl帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)近日發(fā)表論文踱蛀，驗(yàn)證了CAR-T細(xì)胞治療的局部窿给、術(shù)中應(yīng)用可能是一種有效的輔助治療的假設(shè)。
研究人員首先優(yōu)化了用于CAR-T細(xì)胞遞送的纖維蛋白凝膠配方率拒，使得其劑量剛好可以將CAR-T細(xì)胞保留在切除的腫瘤腔中崩泡，但又允許CAR-T細(xì)胞遷移出凝膠。體外和體內(nèi)數(shù)據(jù)表明猬膨，使用5mg/ml纖維蛋白原溶液和3.0 U/ml凝血酶溶液的纖維蛋白凝膠中的CAR-T細(xì)胞顯示出最強(qiáng)大的抗腫瘤效果角撞。
結(jié)合兩種異種移植模型的數(shù)據(jù)，研究人員發(fā)現(xiàn)寥掐，與相同劑量但沒有纖維蛋白凝膠輸送的CAR-細(xì)胞不同靴寂，在所有小鼠的不完全手術(shù)切除后，應(yīng)用于切除腔內(nèi)的纖維蛋白凝膠中的間皮素特異性CAR-T細(xì)胞清除了殘余腫瘤細(xì)胞召耘，這表明百炬，纖維蛋白凝膠中CAR-T細(xì)胞的局部遞送在手術(shù)后的較長時(shí)間內(nèi)保持著抗腫瘤活性。在植入纖維蛋白凝膠的一些小鼠中污它，檢測到外周血中T細(xì)胞的全身運(yùn)輸剖踊。臨床上，在任何小鼠中均未觀察到治療后的傷口愈合并發(fā)癥衫贬。
總之德澈，CAR-T細(xì)胞可以有效且安全地用于不能完全切除的實(shí)體瘤的手術(shù)輔助治療。這種方法還可以擴(kuò)展到額外遞送細(xì)胞因子固惯、溶瘤病毒梆造、檢查點(diǎn)抗體或其他藥物/生物制劑，以進(jìn)一步提高總體抗腫瘤反應(yīng)葬毫。
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