盡管在人類和動物研究中,水通道蛋白-8 (AQP8)與肝臟膽汁形成和與異常膽汁流動相關(guān)的肝臟疾病有關(guān),但其參與膽汁分泌的直接證據(jù)仍然缺乏矗烛。

2024年9月24日,南京中醫(yī)藥大學(xué)麻彤輝牡借、大連醫(yī)科大學(xué)馬驍馳及石磊共同通訊在Journal of Hepatology(IF=26.8)在線發(fā)表題為“Hepatocyte Aquaporin 8-mediated Water Transport Facilitates Bile Dilution and Prevents Gallstone Formation in Mice”的研究論文,該研究發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞水通道蛋白8介導(dǎo)的水轉(zhuǎn)運促進(jìn)小鼠膽汁稀釋和防止膽結(jié)石形成。研究人員在大約50%的肝小葉的管膜中發(fā)現(xiàn)了一種新的AQP8蛋白表達(dá)模式济榨。AQP8缺陷小鼠表現(xiàn)出肝臟膽汁形成受損,其特征是分泌濃縮膽汁,流速較低,膽汁脂含量高于野生型小鼠征绎。AQP8-/-小鼠膽石形成加速,通過AAV介導(dǎo)的AQP8或AQP1的肝臟表達(dá)得以挽救穷当。

該研究發(fā)現(xiàn)了一種小分子,黃芩苷,在體外和體內(nèi)上調(diào)肝細(xì)胞AQP8的表達(dá)获洲。在AQP8+/+小鼠中,與AQP8-/-小鼠相比,黃芩苷顯著增加了膽汁流量,降低了膽汁脂質(zhì)濃度,并阻止了膽結(jié)石的形成阱表。研究表明,黃芩苷通過破壞HIF-1α與HSP90的相互作用,促進(jìn)了HIF-1α的泛素化和降解。HIF-1α是AQP8的轉(zhuǎn)錄負(fù)調(diào)控因子贡珊∽钆溃總之,在小鼠肝膽汁形成過程中,AQP8在促進(jìn)水運輸和膽汁稀釋中起著至關(guān)重要的作用,從而減輕膽石的形成。小分子干預(yù)驗證了肝細(xì)胞AQP8作為膽結(jié)石治療的一個有希望的藥物靶點门岔。

水通道蛋白8 (Aquaporin-8, AQP8)是一種廣泛表達(dá)于肝臟爱致、胰腺、小腸和結(jié)腸等多種消化器官的膜水通道蛋白寒随。人體標(biāo)本的微陣列和蛋白質(zhì)組學(xué)分析揭示了AQP8功能障礙或異常表達(dá)與幾種消化系統(tǒng)疾病,如克羅恩病糠悯、潰瘍性結(jié)腸炎帮坚、結(jié)腸直腸癌和膽汁沉積性肝病之間的關(guān)聯(lián)。AQP8被認(rèn)為在肝臟膽汁形成中起關(guān)鍵作用互艾。據(jù)報道,AQP8介導(dǎo)的水轉(zhuǎn)運在膽汁分泌中起重要作用,因為雌激素誘導(dǎo)的膽汁淤積的發(fā)生與AQP8表達(dá)減少有關(guān)试和。另一項研究發(fā)現(xiàn),脂肪變性肝臟中缺氧誘導(dǎo)的膽固醇膽石形成可能與AQP8表達(dá)減少有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)提示AQP8是一種潛在的疾病標(biāo)志物和肝膽疾病的治療靶點忘朝。AQP8的分布和亞細(xì)胞定位具有重要的臨床意義灰署。AQP8已在小鼠和大鼠肝細(xì)胞的各種細(xì)胞室中被發(fā)現(xiàn),包括光滑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜判帮、小管膜局嘁、根尖下囊泡和線粒體內(nèi)膜。值得注意的是,肝細(xì)胞AQP8主要定位于細(xì)胞內(nèi)囊泡,但可以通過微管依賴性晦墙、cAMP刺激機制重新分布到質(zhì)膜上悦昵。此外,在膽囊上皮的頂膜中發(fā)現(xiàn)了相當(dāng)數(shù)量的AQP8。AQP8的表達(dá)模式在時間和空間上也與禁食和再喂養(yǎng)誘導(dǎo)的肝糖原積累相關(guān),提示其可能參與膽汁形成晌畅。盡管有這些發(fā)現(xiàn),AQP8在膽汁形成和相關(guān)疾病中的確切表達(dá)模式和作用仍然難以捉摸,主要是因為現(xiàn)有的抗AQP8抗體質(zhì)量較差,以及缺乏合適的動物模型來監(jiān)測清醒狀態(tài)下的膽汁流動但指。

機理模式圖(圖源自Journal of Hepatology?)在該研究中,作者建立了AQP8-GFP和AQP8-3xflag敲入小鼠模型,直接觀察AQP8在小鼠肝臟切片和分離的原代肝細(xì)胞中的分布。同時,建立了AQP8敲除小鼠模型,以評估AQP8對清醒小鼠膽汁流動的影響,并評估AQP8在膽固醇膽結(jié)石形成中的作用抗楔。研究結(jié)果有力的證明,肝細(xì)胞AQP8在小鼠肝膽汁形成過程中促進(jìn)水運輸和膽汁稀釋,從而減輕膽結(jié)石的形成棋凳。小分子干預(yù)已經(jīng)證實肝細(xì)胞AQP8是一種有希望的膽結(jié)石治療藥物靶點。調(diào)節(jié)肝臟水運輸可能為所有類型的膽結(jié)石疾病提供一種通用的治療策略连躏。

參考消息:

https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(24)02563-7/fulltext#au18