Nat Genet | 單細胞表觀遺傳組學研究腫瘤細胞異質(zhì)性和可塑性
原創(chuàng)?楠煙不可言?圖靈基因?今天
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撰文：楠煙不可言
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本文分析了近期兩項表征了神經(jīng)膠質(zhì)瘤的單細胞?DNA?甲基化組的研究，展示了相同細胞或細胞群中的表達和遺傳分析俺抽。這些研究揭示了神經(jīng)膠質(zhì)瘤異質(zhì)性和細胞可塑性的表觀基因組基礎丹莲，提供了對細胞進行狀態(tài)轉(zhuǎn)換和應對環(huán)境或治療壓力的機制的深入了解。
近日由加尼福利亞大學Radhika Mathur研究組以及Joseph F. Costello研究組在《Nature Reviews Genetics》雜志上分別發(fā)表了名為“Single-cell multimodal glioma analyses identify epigenetic regulators of cellular plasticity and environmental stress response”整袁，以及“Epigenetic encoding, heritability and plasticity of glioma transcriptional cell states”的研究文章呈队。腦腫瘤的異質(zhì)性已經(jīng)通過從顯微鏡和實驗模型到組織和單細胞水平的“組學”分析等多種視角進行了觀察枪蘑。人類膠質(zhì)瘤中的一些稀有細胞表現(xiàn)出自我更新和傳播腫瘤的能力。這種“神經(jīng)膠質(zhì)瘤干細胞”一直被視為治療靶點陆馁，但收效甚微找颓。最近的兩項研究表征了單細胞中DNA?甲基化和基因表達的模式，揭示了細胞異質(zhì)性和可塑性的表觀基因組基礎叮贩，包括對干細胞樣狀態(tài)和分化樣狀態(tài)之間的細胞轉(zhuǎn)變的機制击狮。
DNA?甲基化是一種可在有絲分裂過程中遺傳的共價?DNA?修飾，在基因表達中發(fā)揮多方面的作用益老，并編碼有關細胞類型和細胞狀態(tài)的大量信息彪蓬。?IDH?突變的神經(jīng)膠質(zhì)瘤表現(xiàn)出獨特的甲基化增加模式，因為突變的?IDH?酶會產(chǎn)生一種癌代謝物捺萌，抑制另一種參與DNA?去甲基化的酶档冬。DNA?甲基化在腦腫瘤分類中的臨床應用越來越多，并且已經(jīng)針對IDH?突變型和?IDH?野生型神經(jīng)膠質(zhì)瘤提出了進一步的基于甲基化的亞分類。Chaligne等人的研究結果揭示酷誓，來自這兩個類別的個體神經(jīng)膠質(zhì)瘤的惡性細胞是異質(zhì)的披坏，并且涵蓋將用于對它們進行分類的所有甲基化譜。單細胞甲基化組數(shù)據(jù)進一步表明盐数，?IDH?野生型亞類之一的?DNA?甲基化特征不是來自惡性細胞棒拂，而是來自腫瘤微環(huán)境中的神經(jīng)膠質(zhì)細胞和免疫細胞。這些發(fā)現(xiàn)與單細胞?RNA?測序的結果一致玫氢，其中發(fā)現(xiàn)從大量組織?RNA測序定義的多種轉(zhuǎn)錄亞型共存于單個神經(jīng)膠質(zhì)瘤中帚屉，一種亞型被混合的非惡性細胞混淆∷雠裕總的來說涮阔，這些結果強調(diào)了單細胞水平分析在闡明細胞異質(zhì)性來源方面的價值（圖1）猜绣。
此外灰殴，Chaligne等人利用聯(lián)合捕獲技術來分析來自相同細胞的甲基化組和轉(zhuǎn)錄組，從而對甲基化和動態(tài)細胞狀態(tài)之間的關系提供新的見解掰邢。盡管啟動子甲基化通常與基因沉默有關牺陶，但他們發(fā)現(xiàn)，盡管啟動子甲基化辣之，但仍有幾個癌癥基因在?IDH?突變的神經(jīng)膠質(zhì)瘤中高度表達掰伸。IDH?突變膠質(zhì)瘤中的甲基化也發(fā)生在?CTCF?結合位點，導致相鄰染色質(zhì)域之間的絕緣喪失以及增強子和啟動子之間的異常相互作用怀估。后續(xù)研究在單細胞水平上驗證了這一原理狮鸭，表明當它們之間的?CTCF?結合位點被甲基化時，成對的基因在表達方面表現(xiàn)出更高的相關性多搀。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了?CTCF?結合位點的隨機甲基化是轉(zhuǎn)錄變異的一個基礎歧蕉，這可能是?IDH?突變膠質(zhì)瘤中克隆選擇的基礎。在?IDH?野生型神經(jīng)膠質(zhì)瘤中康铭，他們發(fā)現(xiàn)?Polycomb?復合物的調(diào)節(jié)靶點——通過組蛋白修飾抑制基因表達的蛋白質(zhì)——在干細胞樣細胞中特異性低甲基化惯退。這一發(fā)現(xiàn)暗示這兩種表觀遺傳沉默機制之間的串擾是IDH?野生型神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞狀態(tài)轉(zhuǎn)變的潛在驅(qū)動因素（圖2）。
盡管?DNA?甲基化在相鄰的?CpG?位點之間通常是一致的从藤，但在癌癥中經(jīng)常觀察到不一致催跪。由于這些變化是可遺傳的，它們可以作為分子鐘來推斷腫瘤內(nèi)單個細胞的譜系歷史夷野。通過將轉(zhuǎn)錄狀態(tài)投射到推斷譜系樹的進化枝上懊蒸，Chaligne?等人證明了?IDH?野生型神經(jīng)膠質(zhì)瘤相對于?IDH?突變型神經(jīng)膠質(zhì)瘤中更穩(wěn)定的分化層次結構的可塑性。數(shù)學模型支持在?IDH?野生型神經(jīng)膠質(zhì)瘤中存在較高的去分化率悯搔，導致干細胞樣細胞的行列補充骑丸。因此，治療靶向神經(jīng)膠質(zhì)瘤干細胞的范例在?IDH?突變體與?IDH?野生型神經(jīng)膠質(zhì)瘤中具有不同的相關性，因為前者的可塑性需要靶向全部惡性細胞和/或細胞去分化的能力者娱。
Johnson?等人獨立分析了膠質(zhì)瘤中的單細胞?DNA?甲基化組抡笼，并假設?DNA?甲基化的隨機變化可能使細胞適應壓力微環(huán)境和治療引起的瓶頸。他們發(fā)現(xiàn)與細胞分化和應激信號相關的基因調(diào)控元件中存在高度不一致的?DNA?甲基化黄鳍。此外推姻，研究進行了體外實驗，其中他們將患者來源的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞暴露于缺氧和輻射等壓力因素框沟。暴露于壓力源的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞顯示出?DNA?甲基化的不一致增加和細胞狀態(tài)的潛在適應性變化藏古。?IDH野生型神經(jīng)膠質(zhì)瘤顯示出比?IDH?突變型神經(jīng)膠質(zhì)瘤更高的不一致，這種影響在經(jīng)常缺氧的腫瘤核心中很明顯忍燥。眾所周知拧晕，缺氧會降低依賴氧的?DNA?去甲基化酶的活性，導致甲基化增加（圖3）梅垄。
總而言之厂捞，這兩項研究表征了單細胞中?DNA?甲基化和基因表達的模式，以精細地揭示細胞異質(zhì)性和可塑性的表觀基因組基礎队丝，包括對干細胞樣狀態(tài)和分化樣狀態(tài)之間的細胞轉(zhuǎn)變的機制洞察靡馁。此外研究提出了新的問題，也提出了需要克服的局限性机久。表觀基因組通過發(fā)育被積極重塑臭墨，是可塑性的邏輯來源，使膠質(zhì)瘤細胞能夠適應多種細胞狀態(tài)并在它們之間轉(zhuǎn)換膘盖。盡管研究表明表觀遺傳機制可能導致觀察到的分化和去分化胧弛，但狀態(tài)轉(zhuǎn)移本身是推斷出來的，仍然需要探究直接觀察處于過渡期的細胞需要闡明觸發(fā)狀態(tài)轉(zhuǎn)移的因素侠畔。另一個考慮因素是甲基化變化的幅度通常不大结缚，這就提出了一個永恒的問題：甲基化是關鍵轉(zhuǎn)錄變化的原因還是結果。
教授介紹
Joseph F. Costello践图，加州大學舊金山分校的神經(jīng)外科教授掺冠，主要研究領域是了解人類腦腫瘤的完整進化史，從第一次突變和表觀突變到克隆選擇和腫瘤復發(fā)码党。我們使用新一代測序來發(fā)現(xiàn)基因突變德崭、表觀遺傳改變和基因表達的模式和相互依賴性。
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參考文獻
1揖盘、Radhika Mathur, Joseph F. Costello. Epigenomic contributions to tumorcell heterogeneity and plasticity (2021).?https://www.nature.com/articles/s41588-021-00932-w
2眉厨、Kevin C. Johnson, Kevin J. Anderson, Elise T. Courtois et al. Single-cellmultimodal glioma analyses identify epigenetic regulators of cellularplasticity and environmental stress responsehttps://www.nature.com/articles/s41588-021-00926-8
3、Ronan Chaligne, Federico Gaiti, Dana Silverbush et al. Epigeneticencoding, heritability and plasticity of glioma transcriptional cell stateshttps://www.nature.com/articles/s41588-021-00927-7
