“病毒”這個名字聽起來就很不友好垫桂，從普通感冒到惡性腫瘤排拷，人類的多種疾病中都能找到它們的身影。流感病毒在歷史上累計導(dǎo)致數(shù)以億計的人死亡倔幼；乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒目前正侵蝕著超過5億人的肝臟；上千萬人的免疫系統(tǒng)受到人類免疫缺陷病毒（HIV）的攻擊修壕；輪狀病毒每年導(dǎo)致幾十萬嬰幼兒死亡愈捅。除此之外，人乳頭瘤病毒（HPV）慈鸠，日本腦炎病毒蓝谨，漢坦病毒，狂犬病病毒也在時刻在威脅著人類的生命青团。
不過譬巫，就在醫(yī)生們絞盡腦汁尋找抗病毒藥物的時候，一些科學(xué)家卻在琢磨如何“馴服”病毒幫助人類治療疾病督笆，他們靈感來源于近一百年前的偶然發(fā)現(xiàn)芦昔。
被稱為細(xì)菌學(xué)之父的法國科學(xué)家路易斯·巴斯德在1885年發(fā)明了狂犬病疫苗，這是一種減毒活疫苗娃肿，也就是通過特殊方法處理咕缎，降低了狂犬病病毒對狗和人的感染性。巴斯德用他的狂犬病疫苗成功的救治了兩名被狂犬咬傷的小男孩料扰，由此拉開了現(xiàn)代免疫學(xué)的序幕凭豪。
據(jù)20世紀(jì)初的病歷記載，一位患有宮頸癌的婦女被狗咬傷后向醫(yī)生求助晒杈，醫(yī)生按照標(biāo)準(zhǔn)流程為她接種了狂犬病疫苗嫂伞，而令醫(yī)生驚奇的是，這位癌癥病人在接種疫苗后的一段時間里拯钻，癌組織竟然減小了許多帖努。與此同時，一名意大利的醫(yī)生在一位頸部腫瘤患者身上也觀察到了同樣的現(xiàn)象说庭。這些案例不禁讓科學(xué)家們開始思考然磷，能否用病毒來治療惡性腫瘤。
惡性腫瘤起始于失控的細(xì)胞刊驴，這些細(xì)胞具有快速和不受限制的分裂能力姿搜。快速生長的癌細(xì)胞除了會導(dǎo)致人體組織器官受到阻塞和擠壓捆憎，還會破壞所在器官和鄰近器官的功能舅柜，并導(dǎo)致疼痛，感染躲惰，壞死和出血致份。而最讓醫(yī)生頭疼的是，腫瘤細(xì)胞宛如撒了韁的野馬础拨，能夠在體內(nèi)四處亂竄氮块，而不論腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移到哪里绍载，帶來的傷害都是巨大的。
由于快速的生長和轉(zhuǎn)移滔蝉，惡性腫瘤的治療一直以來都很棘手击儡。外科手術(shù)治療對于體積較小，未發(fā)生廣泛性轉(zhuǎn)移的原發(fā)灶可以達(dá)到徹底治愈的效果蝠引，而對于體積較大并發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤阳谍，則需要依靠化學(xué)治療和放射治療來幫忙◇Ω牛化學(xué)治療和放射治療的原理差別很大矫夯，不過目的都是殺死快速分裂的腫瘤細(xì)胞，但由于靶向性差吊洼，這兩種治療方法對于人體正常細(xì)胞的誤傷很大训貌，也會給病人帶來極大的痛苦和嚴(yán)重的后遺癥。所以融蹂，如何提高抗腫瘤治療的靶向性旺订，將是未來腫瘤治療的核心問題。
在首次發(fā)現(xiàn)減毒狂犬病病毒能夠抑制腫瘤細(xì)胞后超燃，許多實驗室都開始了利用病毒治療惡性腫瘤的研究区拳。然而，由于分子生物學(xué)技術(shù)還未被建立起來意乓，科學(xué)家們只能夠利用野生型或者經(jīng)過減毒處理后的病毒毒株進(jìn)行試驗樱调。1956年，美國國立癌癥研究所的科學(xué)家采用不同血清型的野生型腺病毒對一些宮頸癌患進(jìn)行治療届良，結(jié)果顯示治療組有半數(shù)以上患者的腫瘤縮小笆凌。另有研究也發(fā)現(xiàn)水痘病毒和麻疹病毒對于白血病和一些淋巴瘤具有抑制作用。
然而士葫，無論使用野生型病毒還是減毒毒株乞而，都存在很大的風(fēng)險。比如慢显，有些病毒本身就具有致癌的風(fēng)險爪模；有些病毒會導(dǎo)致具有遺傳特質(zhì)的個體出現(xiàn)嚴(yán)重的急性反應(yīng)；有些減毒病毒也存在通過突變回復(fù)毒力的可能性荚藻。而更讓科學(xué)家頭疼的是屋灌，給病人接種病毒會激活宿主的免疫反應(yīng)，還沒等病毒把腫瘤細(xì)胞殺死应狱，病毒自己就先被清除掉了共郭。正因為如此，要想使用病毒來治療人類疾病，必須要對病毒進(jìn)行適當(dāng)?shù)母脑臁?/p>
1953年除嘹，沃森和克里克發(fā)表了他們的DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)写半，以此為基礎(chǔ)的分子生物學(xué)技術(shù)開始進(jìn)入快速發(fā)展時期，分子克隆和基因工程等技術(shù)的建立使得科學(xué)家在分子水平上操縱基因成為可能尉咕。搭著分子生物學(xué)技術(shù)的春風(fēng)污朽，病毒學(xué)家們也開始躍躍欲試，嘗試用各種方法改造病毒龙考。如果把病毒看做生物，那它將是世界上最簡單的生物類型矾睦，典型的病毒只有幾個到十幾個基因晦款，而相比之下，細(xì)胞生物的基因數(shù)量一般都在成千上萬個枚冗。簡單的基因構(gòu)成缓溅，也使得病毒成為最容易進(jìn)行基因操作的對象之一。
現(xiàn)在正在研究的抗腫瘤病毒主要有兩大類赁温，一類是天然對于腫瘤細(xì)胞具有特異性感染或殺傷能力的病毒坛怪，比如呼腸孤病毒，細(xì)小病毒和新城疫病毒股囊；另一類是經(jīng)過人為改造過袜匿，對于腫瘤細(xì)胞具有特異殺傷能力的病毒，比如甲型流感病毒稚疹，腺病毒居灯，麻疹病毒和單純皰疹病毒。這兩類病毒現(xiàn)在已經(jīng)成為科學(xué)家手中抗擊腫瘤的利器内狗，并且被賦予了一個振奮人心的名字——溶瘤病毒怪嫌。
科學(xué)家們使用的天然溶瘤病毒，往往不以人類為自然宿主柳沙，對人類細(xì)胞感染能力較弱岩灭，這在一定程度上保證了安全性。然而赂鲤，天然溶瘤病毒的可控性差噪径，對于腫瘤細(xì)胞的殺傷能力有限，而且容易激活宿主免疫系統(tǒng)而被清除掉蛤袒，所以在應(yīng)用上具有一定的局限性熄云。而經(jīng)過人為改造的溶瘤病毒在近年來越來越受到科學(xué)家的青睞，并且已經(jīng)在臨床試驗中取得不錯的效果妙真。
對于溶瘤病毒的改造過程非常復(fù)雜缴允，需要進(jìn)行大量的實驗驗證，不過總體上的思路都是一致的，那就是屃钒悖化矗漾，強化和弱化。
科學(xué)家選擇利用病毒來治療惡性腫瘤薄料，首先看中的是病毒感染細(xì)胞的特異性敞贡。病毒感染細(xì)胞的特異性是由病毒表面蛋白質(zhì)和宿主細(xì)胞表面受體相互作用而決定的，不同病毒對于宿主細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)需求不同摄职，所以特定的病毒往往只能感染特定種類的細(xì)胞誊役。科學(xué)家們通過改造溶瘤病毒表面的蛋白質(zhì)谷市，使得它只能夠認(rèn)識腫瘤細(xì)胞表面特異的受體蛔垢，這樣就可以最大程度的降低誤傷正常細(xì)胞的概率。為了做到雙重保險迫悠，科學(xué)家們給溶瘤病毒加上了腫瘤細(xì)胞特異的啟動子鹏漆，也就是即便它們“失誤”而感染了正常細(xì)胞，也不能夠起始自己基因組的復(fù)制擴增创泄，這樣就不會對正常細(xì)胞造成傷害艺玲。正是由于進(jìn)行了嚴(yán)格的“專化”改造鞠抑，使得溶瘤病毒具有了傳統(tǒng)放化療所不可比擬的靶向性優(yōu)勢饭聚。
溶瘤病毒的關(guān)鍵在于“溶瘤”，然而搁拙，并不是所有的病毒在感染后都會導(dǎo)致宿主細(xì)胞死亡若治。為了達(dá)到目的，科學(xué)家們往往選擇能夠特異的在腫瘤細(xì)胞中大量復(fù)制并導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的病毒進(jìn)行研究感混。與此同時端幼，科學(xué)家還會通過各種方法進(jìn)一步強化溶瘤病毒對于腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。比如弧满，通過對病毒基因組進(jìn)行重組婆跑，科學(xué)家們可以將多種抗腫瘤策略整合到同一個溶瘤病毒中，這就將溶瘤病毒變成了“散彈槍”庭呜，使得一種病毒就能達(dá)到多角度全方位殲滅腫瘤細(xì)胞的效果滑进。
為了防止被宿主強大的免疫系統(tǒng)清除掉，科學(xué)家們還會通過采取一定的方法改變?nèi)芰霾《镜摹叭菝病眮韼椭鼈兲舆^免疫系統(tǒng)的識別募谎，這樣做的目的是讓溶瘤病毒能夠發(fā)揮更加持久的抗腫瘤作用扶关。另外，在使用溶瘤病毒的時候数冬，還可以通過免疫抑制藥物對宿主進(jìn)行暫時的免疫抑制或者通過其他方法來弱化病毒激發(fā)的宿主免疫反應(yīng)节槐。
通過以上策略的改造和優(yōu)化搀庶，科學(xué)家們已經(jīng)制造出了許多高效而安全的溶瘤病毒。2005年11月铜异，一個由腺病毒改造而來的溶瘤病毒H101已經(jīng)經(jīng)過衛(wèi)生部門的審批哥倔，開始投入臨床用于治療難治性晚期鼻咽癌。還有相當(dāng)數(shù)量非常具有潛力的溶瘤病毒正在進(jìn)行臨床前或者臨床試驗揍庄，并會在不久的將來走上臨床咆蒿，幫助人類抗擊腫瘤。
作為一種新興抗腫瘤治療藥物蚂子，溶瘤病毒仍然存在很多顯而易見的問題沃测，還無法在短時間內(nèi)完全取代傳統(tǒng)的放化療法。然而食茎，對腫瘤細(xì)胞殺傷效率高芽突，靶向性好，安全性高董瞻，副作用小和成本低廉將會使得溶瘤病毒成為未來最具有潛力和應(yīng)用前景的惡性腫瘤治療手段之一。
(本文首發(fā)于2014年第三期《飛碟探索》)
