在兒童腫瘤中温兼，白血病是最常見的惡性腫瘤收恢，其中15%~20%的兒童白血病屬于急性髓系白血病（AML）绳泉，且患者預(yù)后較差逊抡。目前，基于NGS技術(shù)的基因組圖譜已經(jīng)闡明了兒童AML的基因組特征，并檢測了關(guān)鍵的分子變化冒嫡，確定了關(guān)鍵驅(qū)動突變和患者預(yù)后之間的關(guān)系拇勃，極大地提高了人們對兒童AML基因和分子復(fù)雜性的理解，同時促進(jìn)了精準(zhǔn)診斷和患者管理的臨床方案的實(shí)施孝凌。
近期研究表明方咆，包括AML在內(nèi)的兒童和成人腫瘤的基因組圖譜存在顯著差異。例如蟀架，與成人相比瓣赂，兒童AML中MYC、ITD和WT1的突變頻率較高片拍；DNMT3A和TP53的突變頻率較低煌集。同時，成人實(shí)體瘤研究也表明捌省，不同種族遺傳背景可能對疾病發(fā)生和進(jìn)展的分子驅(qū)動因素產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響苫纤。
值得注意的是，雖然全面的基因組研究揭示了兒童AML中的關(guān)鍵基因突變所禀，但這些研究主要基于西方人群患者的基因組圖譜方面。當(dāng)前中國兒童AML患者基因組圖譜仍然缺失，嚴(yán)重阻礙了中國兒童AML的精準(zhǔn)用藥和臨床護(hù)理色徘。
近日，上海交通大學(xué)&衛(wèi)生部兒童血液腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的研究團(tuán)隊(duì)在Nature Communications發(fā)表了題為“Distinct genomic landscape of Chinese pediatric acute myeloid leukemia impacts clinical risk classification”的文章操禀。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了中國兒童AML全基因組和轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究褂策，分析了驅(qū)動因子改變及其預(yù)后相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)中國和西方兒童AML患者的基因突變譜存在顯著差異颓屑。同時斤寂，研究人員提出了一種改進(jìn)的預(yù)后風(fēng)險分類模型，能夠更好地反映中國兒童AML患者的不良事件風(fēng)險揪惦。該研究強(qiáng)調(diào)了群體遺傳背景在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中的重要性遍搞。
文章發(fā)表在Nat?Commun
主要研究內(nèi)容?
中國兒童AML臨床和基因組特征
該研究納入了2001年至2018年，292名在上海兒童醫(yī)院診斷和治療的中國AML患兒器腋，中位年齡為5.3歲溪猿。轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)分析顯示，292名患者中的200人（68.5%）有97個基因發(fā)生224頻次的重排纫塌。與此前的報(bào)道一致诊县，在中國兒童AML患者中檢測到的最常見融合包括RUNX1-RUNX1T1（28.1%），KMT2A重排（15.4%）和NUP98重排（5.8%）措左。此外依痊，在3例患者中發(fā)現(xiàn)了涉及XPO1基因的幀內(nèi)融合，其中包括2例XPO1-TNRC18融合和1例XPO1-MLLT10融合怎披。有趣的是胸嘁，所有攜帶XPO1-TNRC18的病例都屬于M7亞型瓶摆，并且沒有任何已知的AML驅(qū)動基因融合，這提示這種融合可能是這些病例中AML的潛在驅(qū)動因素性宏，并可能定義了一個前所未知的分子亞型赏壹。另外，研究人員還發(fā)現(xiàn)了此前未檢測到的基因重排衔沼，包括PTPRA-FUS, ZEB2-ATIC和MSI2-UBE3C蝌借。
圖1. 中國兒童AML隊(duì)列中融合基因的鑒定，來源：Nat Commun
中國兒童AML基因突變特點(diǎn)
研究團(tuán)隊(duì)采用組合策略（PeCanPIE突變致病性分析結(jié)合MutClan突變聚類分析）分析了研究隊(duì)列患者的潛在驅(qū)動突變指蚁∑杏樱總體而言，81.8%的病例均可檢測到驅(qū)動序列突變凝化，平均每個病例檢測到3個驅(qū)動序列突變稍坯。在所有驅(qū)動因子中，有10個基因在超過5%的患者中重復(fù)出現(xiàn)搓劫，包括FLT3（19.2%）瞧哟、KIT（18.5%）、NRAS?（17.8%）枪向、KRAS（9.2%）勤揩、CEBPA（8.2%）、ASXL2（7.2%）秘蛔、PTPN11?（6.2%）陨亡、CSF3R（5.1%）、GATA2（5.1%） 和JAK2（5.1%）深员。
圖2. 中國兒童AML隊(duì)列中驅(qū)動突變的排序负蠕，來源：Nat Commun
雖然上述基因組突變在兒童AML中大多數(shù)已被報(bào)道，但研究發(fā)現(xiàn)中國隊(duì)列與西方兒童AML存在顯著不同的基因突變特征倦畅。在21個驅(qū)動基因中遮糖，有10個基因的突變頻率存在顯著差異。其中叠赐，4個在中國兒童患者中突變頻率較高欲账，包括ASXL2、JAK2燎悍、CSF3R-CY和KIT-E17敬惦；另一方面，中國兒童患者FLT3谈山、FLT3 -ITD俄删、NRAS、TET2等突變頻率較低。
圖3. 中國和西方兒童AML驅(qū)動突變的比較畴椰，來源：Nat Commun
驅(qū)動基因突變對臨床結(jié)果的影響
生存分析顯示驅(qū)動基因突變與患者預(yù)后相關(guān)臊诊。與之前的報(bào)道一致，研究人員發(fā)現(xiàn)CBFB-MYH11融合與預(yù)后良好相關(guān)斜脂，而NUP98-KDM5A/NSD1抓艳、FUS-ERG、CBFA2T2-GLIS2融合與預(yù)后不良相關(guān)帚戳。此外玷或，RUNX1-RUNX1T1融合和KMT2A重排的患者表現(xiàn)出類似的5年無進(jìn)展生存率。同時片任，研究發(fā)現(xiàn)CEBPA偏友、NPM1和GATA2突變與良好的預(yù)后相關(guān)；而RUNX1和FLT3-ITD的突變與較差的預(yù)后相關(guān)对供，這與之前在西方隊(duì)列中的發(fā)現(xiàn)一致位他。
圖4. 中國兒童AML的預(yù)后分析，來源：Nat Commun
適合中國兒童的AML患者風(fēng)險分類
根據(jù)該研究建立的臨床相關(guān)性产场，研究團(tuán)隊(duì)改進(jìn)了歐洲白血病網(wǎng)絡(luò) （European LeukemiaNet, ELN） 遺傳風(fēng)險分類模型鹅髓，并提出了SCMC-pAML模型。該模型調(diào)整了幾種基因突變的風(fēng)險分類京景，例如FUS-ERG窿冯、CBFA2T3-GLIS2、NUP98-KDM5A和NUP98-NSD1被歸為高危組（HR）醋粟，KMT2A重排被歸為中危組（IR）靡菇。重要的是，RUNX1-RUNX1T1融合的患者米愿，在之前的模型中與良好的預(yù)后相關(guān)，根據(jù)隨后獲得的突變鼻吮，包括CSF3R和KIT-E17突變育苟，則可以進(jìn)一步細(xì)分∽的荆總的來說违柏，與ELN模型相比，SCMC-pAML模型可識別出更多的HR患者和更少的低風(fēng)險（LR）患者香椎，以及數(shù)量相似的IR患者漱竖。雖然兩種模型分類的危險組別顯示患者預(yù)后存在顯著差異，但SCMC-pAML模型中LR和IR組表現(xiàn)出更有利的臨床結(jié)果畜伐。
圖5. 改進(jìn)后的中國兒童AML風(fēng)險分層馍惹，來源：Nat Commun
結(jié) 語?
綜上所述，該研究分析了中國兒童AML隊(duì)列中驅(qū)動突變的全面基因組圖譜。通過與西方隊(duì)列中的驅(qū)動突變進(jìn)行比較万矾，研究團(tuán)隊(duì)描繪了中國兒童AML獨(dú)特的突變譜悼吱，并揭示了兩組人群之間的顯著差異，包括驅(qū)動突變頻率等良狈，這些均與患者的預(yù)后顯著相關(guān)后添。研究團(tuán)隊(duì)推測，與這些基因組特征相關(guān)的遺傳多態(tài)性可能是導(dǎo)致群體間突變頻率不同的原因之一薪丁。該研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步闡明了中國兒童AML的復(fù)雜性遇西，并強(qiáng)調(diào)了在精準(zhǔn)醫(yī)療時代建立臨床管理風(fēng)險分層時考慮種族背景的重要性和必要性。
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