第二章 癌癥中DNA甲基化及其他表觀標(biāo)志物
——感謝畢老師的無私翻譯奉獻(xiàn)
2.1 引言
與致病或治療干預(yù)的藥理學(xué)反應(yīng)相比蹄衷，生物標(biāo)志物需要更客觀地測量和評估盅称。具體地說蜗顽，生物標(biāo)志物就是指示相關(guān)的分子（可以是DNA萍膛，RNA或蛋白靶標(biāo)）的表達(dá)或狀態(tài)的變化，與疾病的風(fēng)險（檢測）或進(jìn)展擅羞，或疾病治療預(yù)后的效果尸变。
生物標(biāo)志物可以根據(jù)其性質(zhì)以定性或定量方式進(jìn)行分析，但測量必須客觀减俏，以排除觀察個體差異的錯誤召烂。生物標(biāo)志物可以是生理測量值（例如，血壓）娃承，但是現(xiàn)在通常是組織或體液的分子測量奏夫。盡管蛋白質(zhì)標(biāo)記物是最常研究的，但為了突破某些應(yīng)用領(lǐng)域的限制历筝，許多基于RNA或DNA的生物標(biāo)記物（或DNA修飾酗昼，例如表觀遺傳改變）已在過去十年中被發(fā)現(xiàn)，目前正在人群樣本中進(jìn)行測試[1]梳猪。
本章討論癌癥的遺傳與表觀遺傳起源麻削，包括癌癥易感性，以及表觀遺傳生物標(biāo)志物如何用于臨床實踐春弥。
2.1.1 診斷標(biāo)志物
對于診斷或篩查呛哟，生物標(biāo)志物是識別具有疾病或惡化前病癥（例如，胃腸癌或前體病變）個體的有效工具匿沛。在胃腸道腫瘤中扫责，診斷主要基于內(nèi)鏡手術(shù);然而，依賴于分子標(biāo)記的基于血液或糞便的方法的生物標(biāo)記物可以有助于優(yōu)化該診斷手段或替代用于食道癌逃呼，胃癌或結(jié)腸癌的第一種基于群體的篩選方法的內(nèi)窺鏡程序鳖孤。雖然這些測試可包括DNA（如用于結(jié)腸直腸癌檢測的糞便測試）或基于蛋白質(zhì)的標(biāo)記物（如用于鑒定血液中的平均血漿葡萄糖濃度的糖基化血紅蛋白），但迄今為止抡笼，大多數(shù)生物標(biāo)記物在臨床治療上的效果并不明顯淌铐。目前還沒有開發(fā)出基于血檢的胃癌或食管癌診斷方法，盡管存在基于血檢結(jié)腸癌檢測蔫缸，但它們在臨床研究中還不規(guī)范或不標(biāo)準(zhǔn)[1]腿准。
2.1.2 疾病進(jìn)程標(biāo)志物
除了內(nèi)窺鏡監(jiān)測和活組織檢查之外，還可以使用進(jìn)展或監(jiān)測標(biāo)記物來預(yù)測癌癥的風(fēng)險拾碌。DNA甲基化和異常生物標(biāo)志物在癌癥中具有顯著癌前病變吐葱，例如化生或腺瘤，被認(rèn)為是更具侵略性的癌前病變（如食道中的高度異型增生校翔，或結(jié)腸中的絨毛息肉）弟跑。這些標(biāo)志物可能包括突變和表觀突變，以及組織活檢和血液或糞便的測試中的蛋白質(zhì)表達(dá)[1]防症。
2.1.3 預(yù)測標(biāo)志物
通過響應(yīng)預(yù)測標(biāo)記分析某些治療手段對特定患者的潛在影響孟辑，包括影響化療藥物代謝的基因中的突變或特異性DNA甲基化哎甲，例如替莫唑胺的MGMT甲基化，或使用西妥昔單抗或HER2的KRAS突變過度簡化曲妥珠單抗的適應(yīng)癥饲嗽。生物標(biāo)志物的預(yù)測也可以應(yīng)用在治療后的復(fù)發(fā)或復(fù)發(fā)中炭玫，因此將影響嚴(yán)苛的監(jiān)測策略（will influence?stricter surveillance strategies）。值得注意的是貌虾，雖然大多數(shù)應(yīng)用提到與疾病相關(guān)的診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物吞加，但預(yù)測標(biāo)志物是藥物相關(guān)的生物標(biāo)志物，其目的是表明藥物是否對特定患者有效尽狠。到目前為止衔憨，這些標(biāo)記可能是在臨床常規(guī)中可實施的唯一標(biāo)志物[1]。
2.1.4 新型生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)
我們通常使用兩種方法來發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志物：
假設(shè)驅(qū)動鑒定（hypothesis-driven identification）袄膏，主要是通過使用在癌發(fā)生過程中重要分子的生物學(xué)關(guān)鍵參與者[2]践图；
系統(tǒng)學(xué)方法（systematic approach），通常采用全基因組篩選技術(shù)進(jìn)行靶標(biāo)識別沉馆。
?舉例說明码党，如是卵巢癌中的IFFO1 [3]，結(jié)腸直腸癌中的SEPT9 [4]和Barrett食管中的TFF3 標(biāo)志物[5]悍及。 這種方法偏差較小，但可能導(dǎo)致較高的假陽性率和較低的重復(fù)率接癌，并可能導(dǎo)致產(chǎn)生標(biāo)記物組（或基因特征）（marker panels (or gene signatures)）心赶。驗證階段對于獨立研究中可重復(fù)的結(jié)果至關(guān)重要;這似乎是一個重要問題，因為目前很少有生物標(biāo)志物可以研究到臨床階段[1]缺猛。
2.2 癌癥的發(fā)生
一般來說缨叫，癌癥被視為由一系列突變導(dǎo)致異常的細(xì)胞增殖引起的疾病。突變通常影響癌基因或腫瘤抑制基因荔燎，從而引起腫瘤發(fā)生耻姥。基因組的不穩(wěn)定性可以促進(jìn)突變積累[6]有咨。癌癥發(fā)病機(jī)制的早期假設(shè)認(rèn)為琐簇，腫瘤抑制基因的失活總是需要兩次命中（突變），第一次發(fā)生在體細(xì)胞或種系中（即遺傳）座享，而第二個發(fā)生在生長階段的體細(xì)胞中[7]婉商。
絕大多數(shù)常見癌癥發(fā)生概率較低。在患有此類疾病的患者中渣叛，多種常見等位基因可能會增加癌癥風(fēng)險丈秩，每種等位基因只有極小的的影響[8]。 在10%-30％的家族性癌癥中淳衙，人群中風(fēng)險等位基因的頻率從低到高不等蘑秽，對癌癥風(fēng)險的影響從弱到中等饺著。 不到5％的癌癥代表單基因中具有高致病性突變的單基因疾病肠牲；在正常人群中幾乎沒有相同的變化幼衰。提出了更多關(guān)于導(dǎo)致癌發(fā)生的特定機(jī)制，詳見第7章埂材。
2.3 癌癥的表觀突變研究
表觀遺傳學(xué)近年來已成為一個新研究的領(lǐng)域塑顺。生活方式，壓力俏险，藥物严拒，病理生理情況和藥理學(xué)干預(yù)通過改變甲基化組，microRNA表達(dá)和共價組蛋白修飾對細(xì)胞的表觀遺傳密碼有很大影響[9]竖独。 人類基因組計劃[10]極大地促進(jìn)了對人類疾部氵搿（包括癌癥）背后的遺傳因素的理解。 目前莹痢，大約100個基因（相當(dāng)于人類基因組中所有基因的0.5％）顯示出高度或中度的突變种蘸，這些突變是遺傳性癌癥的基礎(chǔ)[11]。 包括主要的DNA錯配修復(fù)（MMR）基因MLH1和MSH2基礎(chǔ)Lynch綜合征竞膳，APC（腺瘤性息肉埠讲t。┗驖撛诩易逍韵倭鲂韵⑷獠。约癇RCA1和BRCA2基因潛在的遺傳性乳腺癌和卵巢癌綜合征坦辟。 此外，利用新技術(shù)（如NGS測序）可以對整個癌癥基因組進(jìn)行系統(tǒng)篩查锉走，目前已發(fā)現(xiàn)約400種在癌癥中發(fā)生突變的滨彻，可能引起癌癥的基因[12]。
癌基因的激活和腫瘤抑制基因的失活以及基因組不穩(wěn)定性也可以通過表觀遺傳機(jī)制實現(xiàn)挪蹭。與基因突變不同亭饵，表觀突變不會改變DNA的一級序列，并且是可逆的梁厉。與遺傳突變相似辜羊，表觀突變與基因表達(dá)的特定模式相關(guān)，這些模式可通過細(xì)胞分裂遺傳[6]词顾。
2.3.1 食管腺癌
食管腺癌起源于稱為Barrett食管（BE）的癌前病變只冻，被認(rèn)為是對胃食管反流病的適應(yīng)癥。像許多侵略性癌癥一樣计技，存活率非常低喜德。因此，目前迫切需要生物標(biāo)志物作為預(yù)后標(biāo)志物垮媒，來鑒定由內(nèi)鏡診斷和組織學(xué)證實的Barrett食管患者舍悯，發(fā)生食管腺癌的風(fēng)險是否增加[1]航棱。 有人提出AKAP12的高甲基化[13]可能是有用的篩選標(biāo)記，因為甲基化發(fā)生在metaplasia-dysplaia-carcinoma的早期萌衬，其早期檢測增加了患者的生存率饮醇。早期檢測食管癌的其他標(biāo)志物有Reprimo（RPRM）[14]和TAC1 [15]的高甲基化。 關(guān)于Barrett食管向食道癌的進(jìn)展秕豫，目前學(xué)者已經(jīng)鑒定了幾種DNA甲基化標(biāo)記物朴艰。 例如，一項研究表明混移，非發(fā)育異常的Barrett食管或低度不典型增生患者的CDKN2A祠墅，RUNX3和HPP1的高甲基化與惡性轉(zhuǎn)化為高度異型增生和食管癌的風(fēng)險增加相關(guān)[16]。另一項研究表明歌径，APC毁嗦，TIMP3和TERT在患者中甲基化程度明顯高。APC和CDKN2A的高甲基化也與發(fā)展為高度異型增生或食管癌的風(fēng)險的增加有關(guān)[18]回铛，甲基化生物標(biāo)志物組包含8個基因（p16狗准，RUNX3，HPP1茵肃，NELL1腔长，TAC1，SST验残，AKAP12捞附，和CDH13），可以預(yù)測50％的重癥患者[19]胚膊。
除了疾病發(fā)展標(biāo)志物之外故俐，預(yù)后生物標(biāo)志物可用于確定哪些患者可以從侵襲性治療中受益想鹰，因為存活率的測量通常是臨床治療最后一步紊婉。超過50％的EAC患者的腫瘤基因譜易發(fā)生APC，E-鈣粘蛋白辑舷，MGMT喻犁，ER，CDKN2A何缓，DAPK肢础，TIMP3的甲基化，其存活率較低碌廓，也易發(fā)生腫瘤早期復(fù)發(fā)[20]传轰。與存活率降低相關(guān)的其他甲基化基因包括APC [21]，NELL1 [22]谷婆，以及無細(xì)胞血清中DAPK和APC啟動子的甲基化[23]慨蛙。 預(yù)測治療非常重要辽聊，以便為每位患者提供最佳治療方案并避免無效治療。 因此期贫，當(dāng)涉及化學(xué)療法時，響應(yīng)預(yù)測標(biāo)記在臨床實踐中非常重要玛臂。9個基因的甲基化組（CDKN2A叁巨，RPRM狡蝶，p57，p73，RUNX3，CHFR镣典，MGMT赶舆，TIMP3和HPP1）在無治療應(yīng)答者中顯示出比在治療應(yīng)答者中更高數(shù)量的甲基化基因[24]。DAPK啟動子甲基化也與新型輔助放化療有關(guān)[25]征炼。
2.3.2 胃癌
胃癌在全球癌癥病例中約占總數(shù)的8％眼坏，占所有癌癥死亡病例的10％以上。 幽門螺桿菌感染被認(rèn)為是大多數(shù)胃癌的誘因酸些。一些表觀遺傳修飾變化常出現(xiàn)在胃癌患者中宰译，如啟動子區(qū)域中CpG島的異常甲基化，可被認(rèn)為是診斷胃癌的合理標(biāo)志物魄懂。目前已經(jīng)有學(xué)者在胃癌患者的血漿和糞便樣品中檢測到RPRM甲基化沿侈，該基因可能是一種潛在的診斷標(biāo)志物[26]。CDKN2A [27]和RASSF1A [28]也被認(rèn)為是胃癌的診斷標(biāo)志物市栗，其中一些標(biāo)志物甚至可以作為血清或血漿標(biāo)志物缀拭，但缺乏大樣本量的驗證研究。異常甲基化組填帽，例如CDH1蛛淋，CDKN2A，RARB [29,30]篡腌，或CDH1褐荷，GSTP 1，hMLH1哀蘑，MGMT诚卸，CDKN2A葵第，CDKN2B绘迁，SOCS1，TIMP3卒密，TGFBR2 [31]缀台，或RUNX3，CDKN2A哮奇，CDH1和RASSF1A [32]膛腐，也經(jīng)過驗證睛约，被認(rèn)為在癌癥患者中檢出率高達(dá)55％。 通常檢測到的表觀遺傳變化哲身，如啟動子區(qū)域CpG島的異常甲基化辩涝，可能被認(rèn)為是胃癌的另一種分子表型[33]。 甲基化hMLH1啟動子區(qū)域的CpG島是胃癌中一個常見事件勘天，與MLH1表達(dá)缺失有關(guān)怔揩。因此，大多數(shù)胃癌表現(xiàn)出微衛(wèi)星不穩(wěn)定性脯丝，因此我們可以將胃癌患者基因組的不穩(wěn)定性與表觀遺傳改變進(jìn)行關(guān)聯(lián)研究[34]商膊。 腫瘤中，多個基因座中的并發(fā)高甲基化現(xiàn)象被定義為CpG島甲基化表型（CIMP）宠进，可能與胃癌中微衛(wèi)星不穩(wěn)定性[35]和DNMT1高表達(dá)[36]有關(guān)晕拆。有文獻(xiàn)已經(jīng)提到RUNX3的甲基化可作為胃癌的潛在診斷標(biāo)志物[3739]，同時也是預(yù)后不良的標(biāo)志物[40]材蹬，其與基因組不穩(wěn)定[41]以及幽門螺桿菌感染[42]有關(guān)实幕，在血清中也有檢測到[43]。 目前堤器，還沒有針對胃癌的診斷標(biāo)志物的測試茬缩。一些基因，如CDKN2A吼旧，RARB和CDH1不僅可以提供診斷信息凰锡，還可以提供胃癌預(yù)后信息[44]。 ?DAPK圈暗，PYACRD和BNIP3的高甲基化也被指出不僅是預(yù)后而且是預(yù)測性的化療標(biāo)記[45]掂为，DAPK與白細(xì)胞介素6在血清中的水平有關(guān)，而白介素6正是癌癥發(fā)生员串，進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的重要細(xì)胞因子[46]勇哗。 目前針對胃癌患者預(yù)后和生存的生物標(biāo)志物已經(jīng)進(jìn)行了大量研究。甲基化DKK3 [47]寸齐，TFPI2 [48]和PAX6 [49]是最有希望作為預(yù)后生物標(biāo)志物的候選物欲诺。
2.3.3 結(jié)直腸癌
結(jié)直腸癌為癌癥的遺傳和表觀遺傳研究提供了一個有用的模型，因為它是通過良性前驅(qū)病變和息肉從正常粘膜發(fā)展而來渺鹦。Knudson的雙擊理論[7]假設(shè)了顯性遺傳的癌癥與其散發(fā)的癌癥之間存在機(jī)制聯(lián)系扰法。在遺傳形式中，腫瘤抑制基因中的一個突變（第一次命中）是遺傳的毅厚，第二次命中發(fā)生在（并且限于）靶組織中的體細(xì)胞癌祖細(xì)胞中塞颁。在散發(fā)形式中，在腫瘤發(fā)生之前，兩個非活性的突變（two inactivating hits）中祠锣，每個等位基因中有一個在體內(nèi)發(fā)生酷窥。積累證據(jù)表明，無論是命中還是兩者伴网，都可能是遺傳或表觀遺傳的作用蓬推。此外，盡管腫瘤抑制基因通常在細(xì)胞水平上是隱性的澡腾，但存在例外拳氢，包括顯性負(fù)效應(yīng)（其中突變體）基因產(chǎn)物拮抗野生型產(chǎn)物），單倍體不足（其中單個等位基因的失活足以引發(fā)腫瘤發(fā)生）蛋铆，或突變等位基因的殘余功能（其中可能需要兩次以上的命中以啟動腫瘤發(fā)生）馋评。在這種情況下，基因劑量的細(xì)微變化可能會引發(fā)細(xì)胞向癌癥的發(fā)展刺啦，表觀遺傳機(jī)制可能起到特殊的作用[6]留特。
SEPT9是一種參與胞質(zhì)分裂和細(xì)胞周期調(diào)控的基因，被認(rèn)為是結(jié)直腸癌的潛在生物標(biāo)志物[4]：與健康對照組相比玛瘸，結(jié)直腸癌患者呈現(xiàn)出SEPT9啟動子的異常甲基化[50]蜕青。 盡管這些標(biāo)志物已在市場上出現(xiàn)，但它們的特異性也受到了質(zhì)疑[51]糊渊。
2.3.4 林奇綜合癥
Lynch綜合征是一種多器官癌癥綜合征右核，是程序性表觀突變（constitutional epimutation）的例子。這個概念指的是給定（非印跡）一個等位基因啟動子的高甲基化渺绒，導(dǎo)致所有主要體細(xì)胞中等位基因的表達(dá)沉默贺喝。If a separate inductor (e.g., an adjacent genetic alteration) for the?epigenetic change exists, epimutation can be classified as secondary or?primary [52]。Lynch綜合征與種系中的種系突變有關(guān)[53]宗兼，即MLH1或MSH2 [55,56]的表觀突變[54]躏鱼，在次級表觀突變中，轉(zhuǎn)錄的缺乏終止密碼子的基因（例如殷绍，PTPRJ中列出的基因）表2.1）讀入相鄰的染苛，結(jié)構(gòu)正常的基因（MSH2和PTPRJ）誘導(dǎo)后者的基因發(fā)生啟動子高甲基化[56,57]。 在另一個例子中主到，熱沖擊因子（heat shock factor）與MLH1的5’UTR中SNV結(jié)合可能與MLH1的表觀遺傳變化有關(guān)[58]茶行。該理論可以解釋約10％的林奇綜合征病因，且MLH1或MSH2蛋白的家族在腫瘤組織中不存在并且各自沒有遺傳突變基因在種系中是可檢測得到[59,60]登钥。 初步觀察其他一些基因（如KLLN [61,62]）被認(rèn)為是癌癥易感性的主要機(jī)制畔师。癌癥易感性的表觀突變的實例在表2.1中。
2.3.5 子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌
子宮內(nèi)膜癌是最常見的婦科惡性腫瘤怔鳖。APC啟動子的高甲基化區(qū)域是子宮內(nèi)膜腫瘤發(fā)生的早期事件[65]茉唉。子宮內(nèi)膜癌中CDKNA2啟動子區(qū)域的高甲基化可能是高增殖和高侵略性腫瘤的誘因[74]。與MLH1和MGMT的滅活一致结执，它是原發(fā)性子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌發(fā)生的早期事件[75]度陆。 檢測MGMT高甲基化可能有助于診斷對烷化化療具有特異敏感性的婦科惡性腫瘤。MLH1突變或表觀突變也與SESN3和TITF1的異常甲基化密切相關(guān) [81]献幔。CDH13懂傀，GSTP1和RASSF1 的甲基化變化檢測可早于基于傳統(tǒng)基因組學(xué)的檢測[67]。此外蜡感，通過結(jié)締組織生長因子（CTGF）啟動子的高甲基化導(dǎo)致的表觀遺傳沉默導(dǎo)致CTGF的喪失功能蹬蚁，可能是卵巢癌發(fā)展的一個因素[76]。卵巢癌也與高甲基化細(xì)胞有關(guān)分化基因有關(guān)郑兴，特別是HOXA10和HOXA1 [79]犀斋。
2.3.6 肺癌
肺癌是世界上最致命的癌癥之一，發(fā)病率和死亡率最高情连。雖然肺癌的預(yù)后效果差叽粹，5年生存率僅為15％，但有證據(jù)表明却舀，早期診斷可以降低肺癌死亡率虫几。許多技術(shù)幫助發(fā)現(xiàn)了多種肺癌的生物標(biāo)志物，特別是近年來隨著NGS測序技術(shù)的出現(xiàn)挽拔，以及支氣管鏡和成像技術(shù)的進(jìn)步[84]辆脸，包括APC，TMS1螃诅，RASSF1啡氢，CDKN2A，DAPK的異常甲基化[85,86]术裸。最近空执，在全基因組甲基化分析中，將肺腫瘤組織與正常肺組織進(jìn)行比較時穗椅，發(fā)現(xiàn)同源框2（SHOX2）在肺癌中高度甲基化[83,87]辨绊。
2.3.7 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤
DNA修復(fù)蛋白O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）從DNA中去除O6-烷基-鳥嘌呤，由烷化誘變劑誘導(dǎo)的DNA損傷匹表。2000年门坷，據(jù)報道，MGMT甲基化可預(yù)測用烷化劑卡莫司汀治療的膠質(zhì)瘤患者的結(jié)果袍镀。 ?MGMT啟動子的甲基化與腫瘤治愈默蚌，無病生存期延長，均可歸因于甲基化的MGMT沉默苇羡，引起的癌細(xì)胞對卡莫司汀的敏感性的增加[80]绸吸。
2.3.8 造血系統(tǒng)癌癥
研究DNA甲基化的高通量測序技術(shù)促進(jìn)了多項研究成果，重點是淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的分子分型。一項早期研究明確基于甲基化模式可分離小B細(xì)胞淋巴瘤亞型[88]锦茁。 此外攘轩，還鑒定了候選基因，并進(jìn)一步研究了解濾泡性淋巴瘤码俩，套細(xì)胞淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血捕劝铩（LRP1B，ARF4稿存，POUF3笨篷，HOXC10，LHX2瓣履，MLLT2）的發(fā)病機(jī)制[64]率翅。學(xué)者還確定淋巴瘤的不同亞型具有不同程度的DNA甲基化變化。例如袖迎，觀察到套細(xì)胞淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血舶财浮（均為非生發(fā)中心腫瘤）比濾泡性淋巴瘤（生發(fā)中心淋巴瘤）具有更少的甲基化基因。另一項研究旨在確定惰性與快速進(jìn)展的慢性淋巴細(xì)胞白血病是否可根據(jù)DNA甲基化模式進(jìn)行分離[64]瓢棒。
DNA甲基化和復(fù)雜的人類疾病使用新一代測序技術(shù)浴韭，目前對25個可能在淋巴惡性腫瘤的發(fā)展中起作用的候選基因的甲基化情況進(jìn)行了研究[89]，尤其是DLC-1和LRP1B啟動子的甲基化[77,89]脯宿。 這些研究表明念颈，除了能夠基于DNA甲基化的差異模式分離淋巴惡性腫瘤之外，在淋巴瘤的亞型中特定CpG基因座的甲基化也存在定量差異连霉。 大彌漫性B細(xì)胞淋巴瘤的分子亞型之間存在不同的甲基化模式[90]榴芳。
這些結(jié)果提出了關(guān)于生發(fā)中心反應(yīng)及其在DNA甲基化中的作用的問題。 異常甲基化的基因可以作為早期的生物標(biāo)志物診斷淋巴瘤跺撼，評估淋巴瘤的進(jìn)展窟感，并作為淋巴瘤患者的預(yù)后指標(biāo)。Irving及其同事使用了一組三個基因（CD38歉井，HOXA4和BTG4）并創(chuàng)建了一個聯(lián)合甲基化評分柿祈，該評分結(jié)合了每個基因的甲基化狀態(tài)，以預(yù)測淋巴細(xì)胞白血病的結(jié)果[70]哩至。 每個基因都顯示出與患者結(jié)果的相關(guān)性躏嚎，而且當(dāng)所有三個基因一起使用時，相關(guān)性變得更強(qiáng)菩貌。該研究還利用甲基化CpG島擴(kuò)增和微陣列雜交技術(shù)鑒定了慢性淋巴細(xì)胞白血病異常甲基化的280個靶點[69]卢佣。 在這280個異常甲基化基因中，發(fā)現(xiàn)兩個基因（LINE1箭阶，APP）的甲基化狀態(tài)與總體較短的存活率相關(guān)虚茶。該篩選鑒定了252個潛在的甲基化基因戈鲁。 然后，研究人員通過檢查38個原發(fā)性套細(xì)胞淋巴瘤樣本中的25個候選基因嘹叫，確定了一組五個基因婆殿，其甲基化程度與套細(xì)胞淋巴瘤（SOX9，HOXA9待笑，AHR鸣皂，NR2F2和ROBO1）的侵襲性臨床特征相關(guān)抓谴。
甲基化生物標(biāo)志物與侵襲性疾病之間的關(guān)聯(lián)也已在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤中顯示暮蹂。 ?CDKN2A，VHL癌压，DAPK和SHP1的高甲基化與彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤中的侵襲性表型相關(guān)[68]仰泻。 另一項研究發(fā)現(xiàn)，MGMT和P57KIP2啟動子中的甲基化可用于預(yù)測用環(huán)磷酰胺滩届，羥基柔紅霉素集侯，長春新堿和潑尼松為基礎(chǔ)的化療治療的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者的生存率[73]。 重要的是帜消，甲基化生物標(biāo)志物的效用獨立于觀察到的甲基化的功能相關(guān)性棠枉。因此，即使所涉及的基因/基因座當(dāng)前沒有已知的功能相關(guān)性泡挺，也可以開發(fā)有助于預(yù)測患者病程的panel辈讶。
DNA甲基化和復(fù)雜的人類疾病已經(jīng)在淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤中報道與誘導(dǎo)性Wnt信號傳導(dǎo)項管，并且多項研究表明該途徑中的基因異常甲基化[64,82]娄猫。 正常的Wnt / B-連環(huán)蛋白通路是很好理解的贱除，主要是控制增殖和分化脂崔。為了使這條途徑具有活性裳瘪，Wnt基因必須與受體結(jié)合，導(dǎo)致B-連環(huán)蛋白破壞復(fù)合物失活西轩，并使B-連環(huán)蛋白轉(zhuǎn)移到核悬蔽，它調(diào)節(jié)Wnt靶基因的轉(zhuǎn)錄扯躺。 許多基因包含Wnt途徑，并且它們通承В可以分為Wnt信號傳導(dǎo)的正調(diào)節(jié)劑或負(fù)調(diào)節(jié)劑缅帘。 負(fù)調(diào)節(jié)因子通常在淋巴惡性腫瘤中下調(diào)，而正調(diào)節(jié)因子通常上調(diào)难衰。迄今為止钦无，已經(jīng)鑒定出許多在淋巴瘤中異常甲基化的Wnt拮抗劑（如WIF1，DKK3盖袭，APC失暂，SFRP彼宠，SOX9，SOX11）[64,78,82]弟塞。 鑒定這些基因很重要凭峡，因為它可以更好地理解導(dǎo)致淋巴瘤中異常Wnt信號傳導(dǎo)的機(jī)制。 例如决记，在通路中摧冀，這些“制動器”的失活，可能有助于允許激活其他通路系宫。由于該途徑中的許多基因可能具有激活該途徑的相同作用索昂，因此我們考慮下游Wnt靶標(biāo)基因激活的功能性后果是很重要的。例如扩借，已經(jīng)顯示超過50％的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者在七種Wnt拮抗劑基因中的至少一種中具有異常甲基化[78]椒惨。
2.4 結(jié)論
為了進(jìn)行預(yù)后評估，我們需要能夠指示結(jié)果好壞的標(biāo)志物（如特定時段內(nèi)存活的可能性）潮罪。除了腫瘤大小康谆，預(yù)后評估包括分子和組織學(xué)標(biāo)志物，因為具有較差預(yù)后的更具侵襲性的癌癥類型具有不同的遺傳和表觀遺傳變異嫉到。生物標(biāo)志物可以幫助決定治療方案沃暗，并評估療效[1]。在開始任何治療之前何恶，我們需要更多的前瞻性研究孽锥，以便對療效進(jìn)行正確的評估。目前看來导而，分子標(biāo)志物將在未來幫助我們實現(xiàn)個性化的忱叭，靶向個體治療。
作者：Michel Neidhart （University Hospital Zurich, Switzerland）
翻譯：畢老師
編輯：浩渺予懷
年代：2015
語言：英語
版權(quán)：Copyright ? 2015 Elsevier Inc. All rights reserved.
來源：https://doi.org/10.1016/C2013-0-13028-0
聲明：本翻譯純屬學(xué)習(xí)今艺，不存在任何商業(yè)利益韵丑，復(fù)制、轉(zhuǎn)載請注明原著和來源虚缎。
