第1章 DNA甲基化介紹
1.1 EPIGENETICS
表觀遺傳學(xué)
第一章主要介紹表觀遺傳學(xué)的概念，尤其是DNA甲基化這一成員。表觀遺傳學(xué)是不因DNA序列改變所引起的生理特性的研究丧鸯。表觀遺傳學(xué)針對(duì)穩(wěn)定性研究杨凑、細(xì)胞轉(zhuǎn)錄潛能的長(zhǎng)期變化和瞬時(shí)改變览徒。其中的一些變化是可遺傳的突诬。例如，胚胎發(fā)育過程中睦袖，胚胎干細(xì)胞可形成胚胎的多種多能細(xì)胞系珊肃，轉(zhuǎn)而變成完全分化的細(xì)胞，這個(gè)過程是受表觀遺傳調(diào)控的馅笙。
1.2 HISTONE MODIFICATIONS
組蛋白修飾
組蛋白是染色質(zhì)復(fù)合物的核心蛋白組分伦乔，構(gòu)成了DNA周期螺旋纏繞的結(jié)構(gòu)骨架，從而形成染色質(zhì)延蟹。核小體代表了染色質(zhì)組織的第一層級(jí)评矩，由各兩個(gè)H2A、H2B阱飘、H3和H4組成斥杜，組裝成一個(gè)由DNA緊密包裹的核心八聚體。第一個(gè)表觀遺傳機(jī)制是構(gòu)成組蛋白的氨基酸的轉(zhuǎn)錄修飾沥匈。如果氨基酸發(fā)生改變蔗喂，那么組蛋白的形狀可能發(fā)生了修飾。DNA在復(fù)制的過程中并不完全解旋高帖，因此被修飾后的組蛋白可能會(huì)被運(yùn)送到到各個(gè)新的拷貝DNA中差导。一旦發(fā)生上述情況若河，這些組蛋白可以作為模板，開始以新的方式影響周圍的新組蛋白。通過改變周圍的組蛋白的形狀唬格，這些修飾后的組蛋白保證了細(xì)胞分裂后的一個(gè)線性特異的轉(zhuǎn)錄程序的維持沽一。雖然組蛋白修飾出現(xiàn)在整個(gè)序列中滔驶，但是組蛋白尾巴是被高度修飾的生真。這些修飾包括乙酰化吏祸、甲基化对蒲、泛素化、磷酸化贡翘、蘇素化蹈矮、核糖基化、瓜氨酸化鸣驱，其中關(guān)于乙醴耗瘢化和甲基化的研究最為廣泛。
1.2.1 Histone Acetylation and Deacetylation
組蛋白乙跤欢化和去乙醣崩模化
組蛋白修飾和每個(gè)需要DNA進(jìn)入的細(xì)胞進(jìn)程間的關(guān)系都非常重要勺美，例如轉(zhuǎn)錄、復(fù)制和修復(fù)碑韵。組蛋白乙酰化在組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HATs）的作用下缎脾，把乙踝Ｎ牛基團(tuán)添加到組蛋白尾巴的賴氨酸上，而脫乙跻挪ぃ基酶（HDACs）能將乙趿化的賴氨酸上的乙酰基團(tuán)去掉辙纬。例如：在HAT作用下產(chǎn)生的組蛋白H3尾巴上的K14和K9賴氨酸乙趸碓猓化通常和轉(zhuǎn)錄能力有關(guān)。組蛋白乙鹾丶穑化的出現(xiàn)會(huì)導(dǎo)致一個(gè)松散的染色質(zhì)狀態(tài)蓖谢，相應(yīng)基因的啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄活躍；相反譬涡，賴氨酸殘基去乙跎劣模化可導(dǎo)致染色質(zhì)折疊和轉(zhuǎn)錄失活。
1.2.2 Histone Methylation
組蛋白甲基化
組蛋白甲基化是一個(gè)在組蛋白氨基酸上添加甲基基團(tuán)的過程涡匀《㈦纾基于作用的位點(diǎn)，甲基化能夠修飾組蛋白陨瘩，以至于染色質(zhì)的不同部分會(huì)被激活或抑制腕够。大多數(shù)情況下，組蛋白甲基化和去甲基化分別調(diào)控基因的“關(guān)”和“開”舌劳，或者通過松散或壓縮它們的尾巴來進(jìn)行調(diào)控帚湘，從而可以允許轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入或阻礙轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入開放的DNA。H3K4me3是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子活躍標(biāo)記蒿囤。而客们，H3K9me2是一個(gè)轉(zhuǎn)錄沉默信號(hào)。組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶材诽，如：UTX/KDM6A, JMJD3/KDM6B, JMJD2D/KDM4D能通過一種細(xì)胞特異的和序列依賴的方式主動(dòng)添加或移除多種甲基化標(biāo)記底挫。SET結(jié)構(gòu)域賴氨酸甲基化轉(zhuǎn)移酶（SUVAs/KMTs）催化組蛋白或非組蛋白底物的賴氨酸殘基發(fā)生位點(diǎn)或狀態(tài)特異的甲基化。這些修飾在轉(zhuǎn)錄調(diào)控脸侥、異染色質(zhì)形成建邓、X染色體失活和DNA損傷響應(yīng)中起到重要作用，同時(shí)在細(xì)胞決定和命運(yùn)的表觀調(diào)控中關(guān)聯(lián)親密睁枕。
1.3 DNA METHYLATION
DNA甲基化
第二個(gè)表觀機(jī)制是添加甲基基團(tuán)到DNA上官边，大多數(shù)是CpG位點(diǎn)沸手，從而形成5甲基胞嘧啶（5mC）。5mC和一個(gè)普通的胞嘧啶的非常相似注簿，和鳥嘌呤一起成對(duì)互補(bǔ)組成于DNA雙鏈契吉。哺乳動(dòng)物中大多數(shù)編碼蛋白基因的轉(zhuǎn)錄起始與富含CG序列的啟動(dòng)子區(qū)域，這些胞嘧啶和鄰近的鳥嘌呤間通過磷酸相連诡渴，稱為CpG位點(diǎn)捐晶。這種短的CpG富集的延伸被稱為CpG島。哺乳動(dòng)物中妄辩，28 CpG二核苷酸中的60-80%的是發(fā)生甲基化的惑灵。緊鄰CpG島啟動(dòng)子的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)能促進(jìn)轉(zhuǎn)錄，而甲基化的CpG島可導(dǎo)致染色質(zhì)緊縮而阻止轉(zhuǎn)錄和基因表達(dá)眼耀。一些基因組區(qū)域的甲基化水平比其他區(qū)域高的多英支，而高度甲基化的區(qū)域傾向于轉(zhuǎn)錄活性的降低。胞嘧啶甲基化也能夠通過親本傳遞給受精卵哮伟，其中只繼承親本一方標(biāo)記的現(xiàn)象叫做基因印記干花。DNA甲基化通常出現(xiàn)在重復(fù)序列，以幫助抑制轉(zhuǎn)座子元件（如LINE-1）的表達(dá)和移動(dòng)楞黄。DNA甲基化和組蛋白有相關(guān)性把敢，尤其是和H3K4甲基化（H3K4me0）的缺失和H3K9me2的出現(xiàn)有關(guān)。
1.3.1 DNA Methyltransferases
DNA甲基轉(zhuǎn)移酶
DNA甲基化在響應(yīng)因素的建立和修飾至少需要三種獨(dú)立的甲基化轉(zhuǎn)移酶（DNMTs）的作用谅辣，即： DNMT1修赞、DNMT3A和DNMT3B。這些酶催化甲基基團(tuán)轉(zhuǎn)移到DNA的胞嘧啶上桑阶。
為了優(yōu)先修飾半甲基化的DNA柏副，DNA復(fù)制后DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1（DNMT1）對(duì)新和成的DNA鏈進(jìn)行甲基化修飾，通常稱為“維持”性甲基化轉(zhuǎn)移酶蚣录。DNMT1對(duì)于胚胎正常發(fā)育割择、基因基因和X染色體失活具有重要作用。
DNMT3是DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的一個(gè)家族萎河，能夠同時(shí)甲基化半甲基化和未甲基化的CpG荔泳。DNMT3的結(jié)構(gòu)與DNMT1類似，具有連接催化區(qū)域的調(diào)控區(qū)域虐杯。DNMT3家族包含DNMT3A,玛歌、3B和3L。DNMT3A和3B能介導(dǎo)甲基化獨(dú)立的基因表達(dá)擎椰，而DNMT3A能共定位異染色質(zhì)蛋白（HP1）和甲基CpG結(jié)構(gòu)域結(jié)合蛋白（MBDs）支子。它們也能與DNMT1互作，其中DNMT1可能在DNA甲基化的過程中起協(xié)同的作用达舒。DNMT3L包含DNA甲基轉(zhuǎn)移酶基序值朋，負(fù)責(zé)母系的基因組印記叹侄。DNMT3L在配子發(fā)育過程中表達(dá)，同時(shí)在干細(xì)胞生物學(xué)中起作用昨登。
1.4 METHYL-BINDING DOMAIN PROTEINS
甲基結(jié)合結(jié)構(gòu)域蛋白
DNA甲基化可以在兩方面影響基因的轉(zhuǎn)錄趾代。一，DNA自身的甲基化可在物理上阻礙轉(zhuǎn)錄蛋白與基因的結(jié)合丰辣；二稽坤、更為重要的，甲基化的DNA可能與所知的MBD蛋白結(jié)合糯俗。隨后，MBDs招募額外的蛋白睦擂，如組蛋白去乙醯孟妫化酶和其他染色質(zhì)重塑蛋白，從而形成緊縮的失活的染色質(zhì)顿仇，即異染色質(zhì)淘正。這種DNA甲基化與染色質(zhì)結(jié)構(gòu)間的關(guān)系非常重要。尤其臼闻，缺失甲基CpG結(jié)合蛋白2（MeCP2）和Rett綜合癥有關(guān)鸿吆，甲基CpG結(jié)合結(jié)構(gòu)域蛋白2（MBD2）介導(dǎo)癌癥中超甲基化基因的轉(zhuǎn)錄沉默。
1.5 DNA DEMETHYLATIONDNA去甲基化是將胞嘧啶的甲基基團(tuán)移除的過程述呐。DNA去甲基化可以是被動(dòng)或主動(dòng)的惩淳。其中被動(dòng)的過程發(fā)生在DNMT1合成缺乏甲基化的DNA鏈的若干循環(huán)中，例如乓搬，使用5-氮雜胞嘧啶核苷處理的時(shí)候思犁。這些去甲基化的試劑通過抑制DNMT1行使功能，并通過蛋白酶促使其降解进肯。目前這個(gè)途徑被用于癌癥中的來去除癌癥抑制基因的甲基化激蹲。主動(dòng)的DNA去甲基化即直接去除甲基基團(tuán)。
1.6 DNA HYDROXYMETHYLATION
DNA羥甲基化
甲基基團(tuán)氧化后形成5-羥甲基化（5hmC）江掩。目前已經(jīng)提出了一些介導(dǎo)5hmC去甲基化的機(jī)制学辱。該堿基可以在AID/Apobe酶（胞嘧啶脫氨酶）的作用下脫氨基形成5羥甲基尿嘧啶；或者环形，ten-eleven易位家族酶（TETs）能進(jìn)一步氧化5hmC為5fC和5caC策泣。DNA羥甲基化被認(rèn)為是與DNA甲基化對(duì)立的特異的表觀標(biāo)記，而不是去甲基化過程中的一種被動(dòng)的中間產(chǎn)物抬吟。機(jī)體內(nèi)着降，DNA羥甲基化有時(shí)與不穩(wěn)定的核小體有關(guān)系，其中核小體更容易分解和被轉(zhuǎn)錄因子競(jìng)爭(zhēng)拗军。
1.7 DIFFERENTIALLY METHYLATED REGIONS
差異甲基化區(qū)域
差異甲基化區(qū)域（DMR）是過個(gè)樣本間（組織任洞、細(xì)胞蓄喇、個(gè)體等）具有甲基化狀態(tài)差異的基因組區(qū)域，被認(rèn)為是參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的功能區(qū)域交掏。鑒定多個(gè)樣本間的DMRs為人類疾病中的表觀遺傳差異提供了一個(gè)全面的研究妆偏。癌癥和正常樣本間的DMRs證明了癌癥樣本中甲基化出現(xiàn)了異常。眾所周知盅弛，DNA甲基化和細(xì)胞分化和增值相關(guān)钱骂。許多DMRs被發(fā)現(xiàn)與生長(zhǎng)發(fā)育階段和重編程進(jìn)程。此外挪鹏，個(gè)體中隨著年齡的增長(zhǎng)除了發(fā)生整體DNA甲基化改變见秽，內(nèi)部也會(huì)產(chǎn)生DMRs。接下來的章節(jié)將會(huì)集中于眾多疾病中的DMRs讨盒。其中一些把DMRs作為生物標(biāo)記解取，其他的作為表觀治療的靶標(biāo)。
1.8 NUTRIEPIGENOMICS
營(yíng)養(yǎng)表觀組學(xué)
目前返顺，一些生活方式因素禀苦，比如飲食、肥胖遂鹊、體力活動(dòng)振乏、吸煙、飲酒秉扑、環(huán)境污染和精神壓力可影響表觀模式慧邮。在過去的幾年里，營(yíng)養(yǎng)表觀遺傳學(xué)作為新興舟陆、具有前景的領(lǐng)域開始興起赋咽。在viable yellow agouti (Avy)小鼠中，母本的飲食影響子代的毛色分布吨娜，其與Avy表觀等位基因的甲基化狀態(tài)有關(guān)脓匿。因此，Avy小鼠能夠被用于一個(gè)敏感的表觀生物傳感器來評(píng)估補(bǔ)充蛋氨酸對(duì)特定DNA甲基化的影響宦赠。母本補(bǔ)充左旋蛋氨酸的正在研究中陪毡。此外，在多種復(fù)雜疾病中甲基供體是有益的勾扭。后續(xù)的一些章節(jié)中會(huì)詳細(xì)介紹毡琉。
作者：Michel Neidhart （University Hospital Zurich, Switzerland）
翻譯：浩渺予懷
年代：2015
語(yǔ)言：英語(yǔ)
版權(quán)：Copyright ? 2015 Elsevier Inc. All rights reserved.
來源：https://doi.org/10.1016/C2013-0-13028-0
聲明：本翻譯純屬學(xué)習(xí)，不存在任何商業(yè)利益妙色，復(fù)制桅滋、轉(zhuǎn)載請(qǐng)注明原著和來源。
