Nature | 首張人類免疫系統(tǒng)物理連接圖

原創(chuàng)?存在一棵樹?圖靈基因?2022-08-18 09:40?發(fā)表于江蘇

收錄于合集#前沿生物大數(shù)據(jù)分析

撰文：存在一棵樹

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開發(fā)了可擴展的陣列多價細(xì)胞外相互作用篩選?(SAVEXIS)方法，并建立一個交互式多組織單細(xì)胞圖譜桑孩，可以推斷全身免疫相互作用橄浓，揭示多細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)中新的相互作用和樞紐的潛在功能。

2022年8月3日依啰，Sanger研究所的Gavin J Wright教授與蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的Roser Vento-Tormo教授聯(lián)合在《Nature》上發(fā)表了一篇名為“A physical wiring diagram for the human immune system”的文章。該團隊使用高通量表面受體篩選方法，系統(tǒng)地繪制了跨重組文庫的直接蛋白質(zhì)相互作用灸促，該文庫包含大多數(shù)在人類白細(xì)胞上可檢測到的表面蛋白質(zhì)滞磺。

人體免疫系統(tǒng)由分布在全身循環(huán)的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)組成壶笼，這些細(xì)胞必須動態(tài)地形成物理關(guān)聯(lián)，并利用其細(xì)胞表面蛋白質(zhì)組之間的相互作用進行通信雁刷。盡管它們具有極大地治療潛力覆劈，但目前人類對這些表面相互作用仍缺乏了解。

為了能夠在接近全細(xì)胞表面蛋白質(zhì)組尺度上沛励，系統(tǒng)地了解免疫細(xì)胞之間的表面蛋白相互作用责语。如圖1所示，這里本文團隊開發(fā)了高通量微量蛋白質(zhì)相互作用篩選研究技術(shù)目派，可擴展的陣列多價細(xì)胞外相互作用篩選?(SAVEXIS)?方法坤候，來測試重組表面蛋白中所有可能配對的二元相互作用，從而構(gòu)建表面蛋白相互作用組企蹭。其作用原理是通過開發(fā)鏈霉抗生物素蛋白的多聚化白筹，用于篩選的固定化“誘餌”和報告基因連接的“獵物”都可以從一個構(gòu)建體中產(chǎn)生智末，這種方法僅需要微量的蛋白質(zhì)分子，而且可以檢測出較弱的相互作用徒河。

隨后系馆，如圖2所示，該團隊在細(xì)胞水平測試了其表面特定?cDNA?編碼的受體蛋白與互補受體的結(jié)合顽照，并將等離子體共振（SPR）測量的結(jié)合親和力與文獻中的測量值結(jié)合由蘑，組裝出系統(tǒng)的物理相互作用定量網(wǎng)絡(luò)；聯(lián)合定量受體相互作用網(wǎng)絡(luò)與白細(xì)胞中的蛋白質(zhì)組學(xué)表達代兵，即可深入了解整個免疫系統(tǒng)的結(jié)合動力學(xué)模式尼酿。他們發(fā)現(xiàn)較高親和力的相互作用在發(fā)炎狀態(tài)下占主導(dǎo)地位，而在靜止?fàn)顟B(tài)下其會被更短暫的相互作用所取代植影。在此基礎(chǔ)上裳擎，該團隊建立了一個粗略但有原則的數(shù)學(xué)模型，整合了定量蛋白質(zhì)組學(xué)表達思币、結(jié)合動力學(xué)和公布的細(xì)胞參數(shù)句惯，總結(jié)了單個蛋白質(zhì)相互作用對既定細(xì)胞相互作用的貢獻。

免疫系統(tǒng)橫跨廣泛的器官庫支救，其中任何一個都可能是理解生物學(xué)相互作用的關(guān)鍵抢野。如圖3所示，該團隊嘗試通過創(chuàng)建一個交互式圖譜來描述免疫蛋白網(wǎng)絡(luò)的相互作用各墨，該圖譜顯示了在人類組織的單細(xì)胞表達數(shù)據(jù)集中檢測到這些受體和配體對的位置指孤，通過這個系統(tǒng)的多器官圖譜，可以確定免疫受體相互作用是通過共享結(jié)構(gòu)進行還是在不同組織之間進行贬堵。他們發(fā)現(xiàn)髓系細(xì)胞在多個細(xì)胞相互作用網(wǎng)絡(luò)中充當(dāng)樞紐恃轩，始終具有較高的網(wǎng)絡(luò)中心性評分，表明常駐骨髓細(xì)胞可能會調(diào)整其受體庫黎做，以充當(dāng)其組織生態(tài)位中局部相互作用的中心整合者叉跛。

最后，該團隊驗證了所表征的蛋白和受體相互作用是否在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)方面具有潛在的臨床用途蒸殿。如圖4所示筷厘，該團隊利用高分辨顯微鏡監(jiān)測白細(xì)胞池中細(xì)胞-細(xì)胞相互作用和每種蛋白質(zhì)引發(fā)的活化細(xì)胞比例的變化，通過多重白細(xì)胞檢測鑒定受體蛋白的功能通路宏所。如檢測出PVR?可作為之前孤兒受體?KIR2DL5A?的配體酥艳，以及CD146可作為?CNTN1的粘附配體。

綜上所述爬骤，本文繪制出了首張描述人類免疫系統(tǒng)連接網(wǎng)絡(luò)的綜合性圖譜充石，展現(xiàn)了全身免疫細(xì)胞溝通交流的全貌，有助于發(fā)現(xiàn)新的蛋白質(zhì)相互作用與通路霞玄，進而開發(fā)新藥物骤铃；還能檢測某種藥物是否會對其他通路產(chǎn)生影響進而導(dǎo)致副作用拉岁。

教授介紹

Gavin J Wright，惠康桑格研究所高級組長惰爬。Gavin于1996年畢業(yè)于牛津大學(xué)喊暖，獲得生物化學(xué)學(xué)位，之后在威廉·鄧恩爵士病理學(xué)學(xué)院的醫(yī)學(xué)研究委員會（MRC）細(xì)胞免疫學(xué)部門與Neil Barclay教授一起攻讀博士學(xué)位补鼻。目前他在惠康桑格研究所的研究重點是采取大規(guī)模的系統(tǒng)方法來鑒定啟動細(xì)胞間信號傳導(dǎo)的新型受體-配體對哄啄；其研究目標(biāo)是獲得對體內(nèi)細(xì)胞與病原體相互作用的物理了解雅任，并最終將這些知識用于合理設(shè)計治療和預(yù)防遺傳和傳染病的干預(yù)策略风范。

參考文獻

1、Shilts, Jarrod et al. “A physical wiring diagram for the human immune system.” Nature vol. 608,7922 (2022): 397-404.